Mycobacterium tuberculosis: la preclinica

Mycobacterium tuberculosis: la preclinica

Genere Mycobacterium Immobili Bacilli aerobi stretti Diametro di 0,2-0,6 micron bacilli acido-alcol resistenti

La replicazione intracellulare nei macrofagi alveolari inattivi genera nuovi bacilli, detriti cellulari e batterici che inducono fattori chemiotattici dell ospite (C5a) e richiamano i macrofagi e i linfociti circolanti. Infiltrazione di macrofagi T linfociti I primi a migrare entro quattro ore sono i neutrofili che vengono sostituiti entro 12 ore dai monociti-macrofagi e linfociti T (linfociti( CD4+ e CD8+)

L attivazione della risposta cellulo-mediata Un ruolo centrale è rivestito dai linfociti T helper e in particolare la sottoclasse Th1 che produce IFN gamma e IL2 e la sottoclasse Th2 che produce IL4, IL5, IL6, IL10 e IL12. Tali citochine sono in grado di attivare i macrofagi ora in grado di contrastare i micobatteri e limitare l infezione l primaria.

La risposta immunitaria adattativa A differenza di quella innata, si acquisisce in seguito all esposizione ad uno specifico Ag e include: Cellule presentanti l antigene (APC) quali macrofagi e cellule dendritiche proliferazione di linfociti B Ag-specifici Proliferazione di linfociti T Ag-specifici Produzione di anticorpi, linfociti T citotossici (CTLs) e citochine

TorVergata Universita MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA CLINICA The mucosa-associated lymphoid tissue or MALT refers to the diffuse system of small concentrations of lymphoid tissue found in various sites of the body such as the gastrointestinal tract, thyroid, breast, lung, salivary glands, eye, and skin. MALT is populated by loose clusters of T-lymphocytes, B- lymphocytes, plasma cells, activated Th cells, and macrophages. MALT can be subdivided into: GALT (gut-associated lymphoid tissue, such as the Peyer's patches in the lining of the small intestines) BALT (bronchial-associated lymphoid tissue in the bronchi) SALT (skin-associated lymphoid tissue beneath the epidermis) NALT (nose-associated lymphoid tissue) LALT (larynx-associated lymphoid tissue) CALT (conjunctiva-associated lymphoid tissue in the eye)ssue in the eye)d WEB PAGE FOR DR. KAISER'S MICROBIOLOGY COURSE (BIOL 230) THE COMMUNITY COLLEGE OF BALTIMORE COUNTY, CATONSVILLE CAMPUS. Copyright 1995-2005 Gary E. Kaiser All Rights Reserved Updated: Feb. 27, 2006

Attivazione dei linfociti

MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA CLINICA TorVergata Universita

TorVergata Universita II legame del recettore per I'antigene MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA CLINICA presente sui linfociti T (TCR) con il complesso Ag-MHC genera il segnale 1

TorVergata Universita MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA CLINICA Le molecole co-stimolatorie vengono riconosciute da recettori complementari sui linfociti T (CD 40L e CD28) che impartiscono il segnale 2.

TorVergata Universita MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA CLINICA Poichè le citochine hanno un ruolo importante nel favorire la proliferazione dei linfociti T e nel polarizzarli in sens o Th1 è stat o proposto che le citochine vengano considerate come il segnale 3.

TorVergata Universita MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA CLINICA I linfociti CD4-Th1 producono interferone gamma, un fattore fondamentale nel potenziare la fagocitosi e il killing da parte dei macrofagi. Pertanto, i linfociti Th1 hanno un ruolo cruciale nelle difese antibatteriche e antifungine, nei confronti di quei patogeni che permangono all'interno dei macrofagi

TorVergata Universita MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA CLINICA I linfociti CD4-Th2 producono IL-4, IL-5 e IL-13 e svolgono un ruolo protettivo nei confronti di parassiti pluricellulari (ad esempio elminti) attraverso l attivazione delle mast cellule e degli eosinofili.

TorVergata Universita MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA CLINICA Sia i li nfociti Th1 sia quelli Th2 sono in grado di favorire la produzione di anticorpi cooperando con i linfociti B. I Th2, ma non i Th 1, hanno un ruolo essenziale nella produzione di IgE. Questo isotipo è pa rticolarmente importante nella difesa contro grossi parassiti come gli elminti e ne lla patogenesi di fenomeni allergici.

TorVergata Universita MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA CLINICA I linfociti T citotossici hanno la funzione di uccidere inducendo apoptosi nelle cellule infettate da p atogeni di qualsiasi natura. In questo caso lo stimolo che scatena I'uccisione della cellula bersaglio è d ata dal legame del TCR con I'antigene microbico espresso sulla superficie della cellula bersaglio nel contesto di MHC di classe I.

La tubercolosi: Meccanismo dell azione patogena Assenza di esotossine ma Capacità del batterio di resistere al killing intracellulare Produzione di enzimi con azione tossica (impedendo la completa uccisione dei micobatteri all interno dei macrofagi)

MYCOBACTERIUM TUBERSOLOSIS La maggior parte dei bacilli inalati vengono intrappolati nelle alte vie respiratorie ed espulsi dalle cellule mucose provviste di ciglia Una piccola frazione (< 10%) raggiungono gli alveoli). Qui i macrofagi, attivati in modo aspecifico, inglobano i bacilli. Il processo si ferma

Una parte dei batteri vengono uccisi, con la conseguente presentazione di diversi materiali antigenici ai linfociti TH e l innesco della risposta immunitaria Una parte dei batteri riescono a sopravvivere e a moltiplicarsi, uccidono i macrofagi liberazione dei batteri nell ambiente esterno, e danno ai tessuti circostanti

Immunità cellulo-mediata: comparsa di macrofagi attivati e di linfociti CD8 citotossici Contenimento dell infezione e attivazione di un processo infiammatorio granulomatoso: TUBERCOLO Il tubercolo è ricco di linfociti e macrofagi attivati, cosi come di cellule epiteliodi e di cellule giganti. Nel soggetto resistente il processo infiammatorio rimane localizzato: Complesso primario Sterilizzazione del complesso primario Infezione cronica paucibacillare, asintomatica, con persistenza dei micobatteri

Infezione cronica paucibacillare, asintomatica, con persistenza dei micobatteri Sorveglianza immunologica ottimale Mancanza di sorveglianza immunologica ottimale Riattivazione del complesso primario, ripresa della moltiplicazione dei batteri, formazione di lesioni granulomatose multiple, liquefazione della porzione centrale, diffusione dell infezione

L equilibrio tra l attività battericida dei macrofagi e virulenza del batterio determinano gli eventi successivi Virulenza del batterio capacità di resistere al killing intracellulare Gene katg: codifica la catalasi, (protezione nei confronti degli stress ossidativi) Gene erpg: codifica una proteina necessaria per la replicazione Predisposizione genetica? (gene NRAMP1-cromosoma 2q presenta un ruolo importante nel determinare la suscettibilità all infezione): soggetti eterozigoti per 2 polimorfismi del gene hanno maggiore rischio di infettarsi.

L attivazione delle T helper porta anche alla produzione di anticorpi, risposta inefficace nel controllo della malattia poiché i micobatteri sono protetti dalla loro localizzazione intracellulare. Le cellule Th1 attivate rilasciano IFN-gamma e IL-2 che attivano i macrofagi. I macrofagi attivati possono fagocitare e uccidere i micobatteri. I linfociti T citotossici possono anche lisare cellule fagocitiche contenenti micobatteri in replicazione, permettendo cosi la fagocitosi e l uccisione dei micobatteri da parte delle cellule fagocitiche attive.

Cell-mediated immunity in tuberculosis infiltration macrophages lymphocytes granulomas tubercules

Lo sviluppo della risposta cellulo-mediata riesce a contenere l infezione attraverso l attivazione di un caratteristico processo infiammatorio di tipo granulomatoso che si manifesta istologicamente mediante la delimitazione dei batteri da parte di cellule epiteliodi e cellule giganti multinucleate derivanti dalla fusione di più macrofagi.

Cell-mediated immunity in infiltration tuberculosis macrophages lymphocytes granulomas tubercules

IL tubercolo è un denso infiltrato di: Cellule giganti polinucleate (cellule di Langhans) Cellule epitelioidi (macrofagi stipati a raggiera) Strato di fibroblasti che producono grosse quantita di collagene I tubercoli vanno poi incontro a fibrosi o calcificazione. Nella zona centrale, il granuloma tubercolare, si instaura una necrosi di tipo caseosa. Tale lesione polmonare, associata al medesimo danno a livello dei linfonodi mediastinici, prende il nome di complesso primario.

Nel complesso primario (tubercolosi primaria) possono persistere dei micobatteri che rimangono vitali per lunghi periodi, anche decenni, in una sorta di letargo metabolico. Il persistente contenimento dell infezione richiede una continua sorveglianza immunologica ad opera di macrofagi attivati e specifici linfociti CD4 e CD8 della memoria

LA TUBERCOLOSI Cattedra di Microbiologia e Microbiologia Clinica LA CLINICA di Alessandra Ricciardi

Epidemiologia Incidenza e prevalenza della TBC nel mondo Nel 2007 nel mondo vi sono stati 9.270.000 nuovi casi di TBC (attiva): tra questi il 14,8 % (1.370.000) è a carico di individui HIV positivi (80% dei quali in Africa) Africa 21% Asia 59% India, Cina, Indonesia, Nigeria e Sud-Africa sono le 5 nazioni con il numero di casi più elevato WHO World Health Organization global tuberculosis control 2009

Epidemiologia Incidenza e prevalenza della TBC nel mondo La prevalenza dell infezione è di 13.700.000 individui. La mortalità è stata di 1.32 milioni di persone nell anno 2007 tra gli HIV negativi e 456.000 tra gli HIV+ Africa 21% Asia 59% India, Cina, Indonesia, Nigeria e Sud-Africa sono le 5 nazioni con il numero di casi più elevato WHO World Health Organization global tuberculosis control 2009

Epidemiologia Situazione In Italia dati Epicentro/ISS Dal 1995 al 2007: decremento del 19% nell incidenza della TBC Attuale incidenza è del 7,7 su 100.000: paese a bassa prevalenza (<10) Classe di età prevalente: Ultra 65enni Tra i giovani leggero aumento tra gli stranieri (35% totale)

microbiologia Complesso Micobacterium tuberculosis I micobatteri appartengono alla famiglia delle Mycobacteriaceae e all ordine degli Actinomycetales. La tubercolosi è causata da batteri appartenenti al complesso Mycobacterium tubercolosis di cui fanno parte: M. tuberculosis M.bovis;M. africanum; M. microti Batteri bastoncellari, non sporigeni, aerobi Nella parete batterica vi è un elevato contenuto di acidi micolici (acidi grassi a lunga catena con legami trasversali) legati all arabinogalactano e al peptidoglicano Lipoarabinomannano (molecola della parete): facilita la sopravvivenza del mycobacterium nei macrofagi CARATTERISTICHE Acido resistenza Lenta crescita microrganismo a lenta divisione 12-24h, colonie in 7-8settimane Resistenza ai detergenti Resistenza ai comuni disinfettanti. Antigenicità

Trasmissione Come avviene? PER VIA AEROGENA Attraverso le Goccioline di Pflugge (ossia di saliva) particelle di 1-5 μg di diametro che contengono il bacillo di Koch e sono in grado di arrivare agli alveoli. La carica infettante è bassa: alcune decine di microorganismi possono provocare l infezione. Le particelle vengono emesse con lo starnuto, la tosse, il catarro o semplicemente respirando e parlando Altri casi. Durante aerosol o bronco lavaggi

Trasmissione Per via aerogena: Dalle persone con tubercolosi polmonare, laringea o pleurica Non da coloro che hanno infezione latente MMWR CDC Caratteristiche dei pazienti con TBC attiva associate ad una maggior probabilità di trasmettere l infezione. Cavitazioni all Rx del torace Escreato positivo per AFB ( ma possibile anche nei non bacilliferi) Adulti o adolescenti Pazienti non in trattamento o in trattamento non efficace

Trasmissione Altre modalità Meno frequenti : Ingestione di latte non pastorizzato contaminato dal M.bovis Incidenti di laboratorio MMWR CDC

Trasmissione Fattori che determinano la possibilità di contrarre la TBC Il numero di organismi espulsi La concentrazione degli organismi nell aria determinata dal volume dello spazio e dalla ventilazione Il tempo di esposizione all aria contaminata L immunità individuale (HIV + >> probabilità di contrarre TBC) American Thoracic Society

Trasmissione Quantifichiamo la probabilità Contatti stretti: 21-23 % (familiari, compagni di camera, amici, colleghi di lavoro). C.D.C. Elemento importante: condivisione stabile di uno spazio confinato per molte ore al giorno Contatti regolari: condivisione regolare dello stesso spazio chiuso Contatti saltuari: 12 % (amici, colleghi o familiari che abbiano contatti non ravvicinati) Enarson D., 2000 Ogni paziente contagioso infetta 10-15 contatti l anno

Patogenesi

Patogenesi Dall esposizione alla malattia Esposizione a caso contagioso Infezione: MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie Non infezione: i macrofagi alveolari (m ) uccidono MTB 95% Infezione tubercolare latente: MTB controllato dal sistema immunitario. Riattivazione * 5% di possibilità durante tutta la vita 5% IMMUNITA CELLULO MEDIATA DEBOLE Tubercolosi primaria Tubercolosi post-primaria TB attiva e clinicamente manifesta: I soggetti possono trasmettere la malattia ad altri

patogenesi La 1a infezione: la risposta aspecifica I bacilli raggiungono gli alveoli (lobi inferiori e medi) e vengono fagocitati da macrofagi alveolari non specificatamente attivati I bacilli iniziano a moltiplicarsi e la loro crescita uccide i macrofagi ciò dipende da: A)La virulenza del batterio. Legata alle caratteristiche di parete cellulare e alla capsula Glicopeptidica B) Il numero di bacilli AZIONE BATTERICIDA DEL FAGOCITA Non i macrofagi limitano la moltiplicazione infezione producendo enzimi proteolitici e citochine I monociti non attivati Richiamati dal sangue da vari fattori chemiotattici rilasciati dai macrofagi lisati ingeriscono i bacilli

patogenesi La 1a infezione: la risposta specifica Da 2 a 4 settimane dopo l infezione si sviluppano 2 ulteriori risposte: 1. La risposta che distrugge i tessuti (ipersensibilità di tipo-ritardato) 2.La risposta attivante i macrofagi (immunità cellulo-mediata) Ed è l equilibrio tra queste 2 risposte che determina la forma di tubercolosi che si svilupperà successivamente

Patogenesi La 1a infezione: la risposta specifica 1.La risposta che danneggia i tessuti Ipersensibilità Questa risposta di può tipo prevalere ritardato nei nei bambini confronti e negli degli antigeni immunodepressi bacillari che in cui distrugge l immunità i macrofagi cellulo mediata non attivati che contengono i bacilli. può essere debole o compromessa. E la prima risposta in grado di uccidere i macrofagi e di contenere la crescita batterica producendo una necrosi compatta in Si cui va la incontro crescita dei a bacilli quadri è inibita di Tubercolosi dalla bassa tensione polmonare di ossigeno e dal basso PH primaria.

patogenesi 2. La 1 infezione: La risposta attivante i macrofagi Poiché il microorganismo è intracellulare, la risposta al MTB È un fenomeno cellulo-mediato che conferisce PARZIALE protezione nei confronti dell infezione D I linfociti T (T helper CD4+) attraverso la produzione di citochine di tipo TH1 IL-2 IFN Attivano i macrofagi rendendoli capaci di fagocitare i bacilli tubercolari La risposta di tipo TH2, anch essa presente, promuove attraverso la secrezione di IL-4 e IL-5 e IL-6 l immunita umorale che non risulta essere protettiva.

patogenesi La 1 a infezione: la risposta specifica I macrofagi attivati e Queste lesioni possono linfociti andare T incontro CD4 e CD8 a si aggregano calcificazione attorno o fibrosi alla lesione e tenere incarcerati e il materiale i necrotico bacilli tubercolari assume l aspetto attivi di anche necrosi per caseosa. tutta la vita. INFEZIONE LATENTE Si formano I GRANULOMI Nel TUBERCOLARI: corso della vita i bacilli in queste lesioni lesioni possono costituite andare incontro linfociti e macrofagi a riattivazione: attivati ossia cellule epiteliodi e cellule giganti TUBERCOLOSI che neutralizzano i bacilli POST tubercolari PRIMARIA nella sede dell infezione. All RX del torace l esito della prima infezione può apparire visibile come complesso primario di GHON: lesione + stria linfangitica+ adenopatia ilare calcificate

Manifestazioni cliniche

Manifestazioni cliniche Classificazione della malattia tubercolare Infezione Latente: Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta. M.Polmonare: Malattia polmonare clinicamente manifesta. -TBC primaria -TBC post-primaria M. Extra-polmonare: Diffusione dei bacilli tubercolari per via ematogena o linfonodale in altri organi da focolai tubercolari primari e post primari. Le manifestazioni possono: interessare un solo organo senza malattia attiva a livello polmonare essere associate a quelle polmonari. coinvolgere più organi : TBC disseminata o miliare

Manifestazioni cliniche TBC extra-polmonare

Manifestazioni cliniche Classificazione della malattia tubercolare HIV - Polmonare Extra HIV + Polmonare Extra Polm.+Extra

Sintomatologia Fasi precoci Sintomi Sistemici Tubercolosi polmonare Febbre (spesso di basso grado e intermittente) Sudorazione notturna Perdita di peso e anoressia Malessere generale e astenia Esame obiettivo Manifestazioni cliniche Fasi successive Tosse (inizialmente non produttiva, poi con essudato purulento) Emottisi (bronchiectasie, rottura di aneurismi) Dolore toracico (se ci sono lesioni subpleuriche) Dispnea (in caso di malattia estesa) di limitata utilità (spesso negativo, a volte rantoli o ronchi) Esami di laboratorio Lieve anemia e leucocitosi linfocitica Lieve monocitosi e eosinofilia A volte iponatriemia (per siadh)

Manifestazioni cliniche Tubercolosi polmonare primaria Risultato dell iniziale infezione che progredisce come malattia clinicamente manifesta. Comune nei bambini negli immunodepressi Frequente la disseminazione ematogena extra polmonare dove si producono lesioni granulomatose Tubercolosi primaria

Manifestazioni cliniche Tubercolosi polmonare primaria Quadri morbosi polmonari Opacità polmonare nei lobi medi e inferiori ingrandimento ilare omolaterale e strie linfangitiche Adenopatia ilare isolata con atelectasie: frequente nei bambini Escavazione acuta con formazione di caverne Miliare acuta del periodo primario

Complicanze comuni: Manifestazioni cliniche Tubercolosi polmonare primaria Versamento pleurico Eritema nodoso Cheratocongiuntivite flittenulare

Manifestazioni cliniche Tubercolosi post primaria Riattivazione endogena di un infezione latente o più raramente reinfezione esogena Comune nei pazienti HIV + che hanno un rischio del 10% ogni anno di sviluppare la malattia In pazienti con altre condizioni morbose associate ad immunosoppressione. Per diffusione ematogena si può andare incontro a localizzazioni extra polmonari della malattia tubercolare

Manifestazioni cliniche Tubercolosi post primaria QUADRI MORBOSI POLMONARI Il più comune: Focolaio infiammatorio localizzato nei lobi superiori (Infiltrato precoce di Assmann) può andare incontro a remissione o escavazione. Lobite Broncopolmonite tbc a focolai disseminati Pleurite e versamento pleurico Tubercolosi miliare (diffusa o circoscritta, acuta o cronica) per disseminazione ematogena di un focolaio riattivato

Tubercolosi Miliare (disseminata) Forma progressiva e disseminata di tubercolosi dovuta a diffusione ematogena dei bacilli qualora il sistema immune non sia in grado di contenere la tubercolosi (Più comune nei bambini e nei pazienti HIV/AIDS) Può seguire una forma primaria o una forma post primaria Le lesioni tipiche che si formano negli organi sono granulomi giallognoli di 1-2 mm di diametro simili ai semi di miglio

Tubercolosi Miliare (disseminata) Caratteristiche cliniche: dipendono dagli organi coinvolti!! 1. L RX torace può essere normale nelle fasi precoci e nei pazienti HIV ma tipicamente si hanno quadri di infiltrato micronodulare TUBERCOLOSI POLMONARE MILIARE 2. Sintomi sistemici presenti : Febbre di origine sconosciuta (FUO), sudorazioni notturne, anoressia, perdita di peso 3. Tubercoli coroidei all oftalmoscopia sono un segno patognomonico presente fino al 30% dei casi 4. Epatomegalia, splenomegalia e linfoadenopatia IN PIU L esame diretto dell escreato è negativo nell 80% dei casi ( è poco contagiosa) PPD negativo fino al 50% dei casi

Tubercolosi linfonodale: scrofula Tumefazione non dolente dei linfonodi + spesso laterocervicali e sovraclaveari 25% Casi extra polmonari EO: all inizio i linfonodi sono ben delimitati e di consistenza parenchimatosa, successivamente vanno incontro a rammollimento e si formano tramiti fistolosi In genere assenti i sintomi sistemici (presenti, al contrario, negli HIV +) RX del torace: normale o lesioni calcificate o malattia polmonare Diagnosi: BAAR e esame colturale + agoaspirato biopsia e granulomi all istologico

Tubercolosi genitourinaria Apparato urinario Per disseminazione ematogena dei bacilli tubercolari Reni + spesso colpiti. Altre localizzazioni: ureteri e vescica Nel 75% dei casi monolaterale Vi è spiccata tendenza all escavazione con eliminazione urinaria dei micobatteri e successivo interessamento vescica e genitali (uomo) IMAGING : comuni calcificazioni renali, calcoli, stenosi ureterali e vescicali CLINICA: disuria, dolore al fianco e ematuria ma anche asintomatici SOSPETTO: piuria acida persistentemente sterile, lesioni renali calcificate 15% Coinvolgimento polmonare dal 40-75% dei casi Genitale. UOMO: nella maggior parte dei casi accompagna o segue coinvolgimento renale SEDI: epididimo prostata e testicolo CLINICA: Massa scrotale DONNA: ematogena (non coinv.renale) SEDI: salpingite (94%) dei casi + spesso bilaterale CLINICA: dolore pelvico irregolarità mestruali, infertilità

Tubercolosi scheletrica La colonna vertebrale è la localizzazione scheletrica più frequente TUBERCOLOSI SPINALE o MORBO DI POTT: 10% Colpisce uno o più corpi vertebrali in genere nella parte anteriore con interessamento anche dei dischi adiacenti (spondilodiscite), comune la formazioni di ascessi paravertebrali e epidurali. (tardive le erosioni dell osso) Localizzazione: Toracica è la più frequente (50%) soprattutto nei bambini e negli giovani per trasmissione dai linfonodi polmonari ed ematogena. Lombare e ultime toraciche negli adulti (25%) Cervicale (25%)

Tubercolosi scheletrica SINTOMI E SEGNI: All esordio: Dolore e febbricola (coinvolgimento polmonare e sintomi sistemici in una minoranza dei pazienti) Nelle fasi avanzate: TRIADE di POTT gibbo, dolore e paraplegia DIAGNOSI: Rx colonna: tardivamente positiva con perdita altezza delle vertebre, erosioni, cifosi, masse paravertebrali TC colonna e soprattutto RM: definiscono l interessamento midollare, la compressione dei nervi e radici e l interessamento dei tessuti molli Biopsia percutanea TC-guidata: prelievi microbiologici RX torace; PPD SOSPETTO:esordio insidioso dei sintomi, VES normale, possibili sintomi respiratori associati ( nella minor parte) con distruzione dei dischi ritardata, masse paravertebrali, e assenza di sclerosi+ esami microbiologici negativi

Tubercolosi scheletrica: SINTOMI: dolore lentamente progressivo, tumefazione, impotenza funzionale e spasmi muscolari,night cries Si possono successivamente formare fistole In genere assenti i sintomi sistemici ARTRITE TUBERCOLARE Colonna vertebrale e ginocchio ( art. sotto carico) Mono o oligo artrite ad andamento cronico DIAGNOSI: RX articolazione e RM: perdita della definizione della superficie articolare, poi erosioni con perdita cartilagine, distruzione dello spazio articolare e perdita dell osso. Aspirato liquido articolare, biopsia. SOSPETTO: esordio insidioso, relativa assenza di di sclerosi, reazione periostale e proliferazione dell osso e preservazione dello spazio articolare nelle fasi iniziale. + esami microbiologici negativi

Tubercolosi gastrointestinale Per diffusione ematogena, deglutizione bacilli, ingestione di latte (M bovis) o diffusione locale da linfonodi interessati dall infezione Qualsiasi parte dell app. GI può essere colpita ma: 90% ileo terminale e cieco con ispessimento concentrico della parete intestinale e fibrosi con formazione di stenosi + adenopatia mesenterica Altre: colon, retto e ano : ulcerazioni, polipi fegato e milza nella miliare esofago e stomaco Peritoneo: spesso come complicanza SINTOMI: Dolore addominale (addome acuto), diarrea ostruzione, ematochezia, massa palpabile e ascite Sintomi generali e sintomi legati all infezione polmonare presente nel 20% dei casi SOSPETTO: entra in diagnosi differenziale con il morbo di Crohn rasheed

Tubercolosi del SNC 5% Diffusione ematogena dei bacilli tubercolari a livello dello spazio subepindimale dove si formano dei piccoli tubercoli (Rich s foci): dalla localizzazione di questi foci e la capacità dell organismo di contenere l infezione dipende la forma di TBC che si svilupperà La + comune MENINGITE TUBERCOLARE Altre forme: Tubercoloma/Ascesso cerebrale/encefalite CLINICA: Più spesso nei Bambini piccoli e HIV+ associato a disseminazione miliare sintomi sistemici + sintomi respiratori tosse (malattia attiva nel 30-50%) SNC: esordio dei sintomi insidioso con stato confusionale cefalea, meningismo, paralisi nervi cranici SOSPETTO: Liquor: pleiocitosi linfocitaria, protidorrachia, ipoglicorrachia,formazione del reticolo di Mya RM: Localizzazione dell infiammazione prevalentemente alla base cranica

Altre forme: Linfoadenopatia addominale (linfonodi mesenterici e peripancreatici con coinvolgimento multiplo) Tubercolosi delle vie aeree superiori: laringe, faringe, epiglottide Tubercolosi surrenalica Otite media tubercolare

Diagnosi

Diagnosi La tubercolosi attiva 1. L anamnesi e l esame obiettivo 2. Intradermoreazione secondo mantoux e il quantiferon gold 3. Radiografia del torace 4. Esami batteriologici e istologici.

Diagnosi di malattia attiva 1. L anamnesi L e l esame l obiettivo Per fare diagnosi di Tubercolosi bisogna avere un elevato indice di sospetto!!! 1. Individuare i pazienti a rischio: Immigrati provenienti da paesi ad elevata endemia Individui con situazioni di disagio sociale: Alcolizzati, senza tetto, più in generale individui con disagio abitativo: nr di stanze Individui che vivono all interno di istituti e personale che li assiste All interno delle carceri!! Personale sanitario 2. Sintomi e segni della malattia sistemici e organo specifici che possono indirizzare verso la tubercolosi

Diagnosi di malattia attiva 1. L anamnesi L e l esame l obiettivo 3) Storia di malattia, infezione o esposizione alla tubercolosi ed eventuali trattamenti 4) Condizioni che aumentano il rischio di sviluppo della malattia tubercolare: HIV/AIDS Diabete mellito Silicosi Terapie prolungate con corticosteroidi Terapie immunosoppressive Leucemia, LH, LNH Insufficienza renale Malnutrizione Alcune malattie intestinali Cancro della testa e del collo

Diagnosi di malattia attiva Radiografia del torace Possibili quadri inusuali o disseminazione miliare specialmente nei pazienti HIV Quelli più comuni: 1. Lesioni calcifiche o fibrotiche nei lobi medi o inferiori 2. Anormalità spesso nei segmenti apicali o superiori TBC primaria TBC post-primaria

Diagnosi di malattia attiva Intradermoreazione di Mantoux e Quantiferon Gold nella diagnosi di infezione attiva Entrambi i test misurano la risposta di sensibilità ritardata (misura dell IFN gamma!) agli antigeni tubercolari e il TST è di scelta nella valutazione della presenza dell infezione tubercolare Il TST è di relativo ausilio nella diagnosi di infezione attiva per la bassa sensibilità e specificità. Alcuni studi suggeriscono che il Quantiferon Gold possa dare risultati migliori. La positività aumenta il sospetto, la negatività non esclude la malattia attiva Rappresentano il metodo più usato nella diagnosi di infezione latente!!

Diagnosi di malattia attiva Esami microbiologici: Campioni diagnostici,. : Polmone: Se impossibilità a tossire o nei bambini Disseminazione: SNC: Gastrointestinale: Renale: Genitale. Nell uomo Genitale nella donna Ossea: Articolazione Peritonite: Versamento pleurico 3 campioni di espettorato Espettorato indotto, liquido lavaggio bronchio-alveolare, aspirato gastrico Sangue(HIV+) urine, aspirato gastrico, Liquor Biopsia Urine e eventuale biopsia Urine e eventuale biopsia Biopsia Biopsia Liquido articolare, biopsia Liquido ascitico o biopsia Liquido pleurico o biopsia

Esami batteriologici e istologici Microscopia diretta Diagnosi di malattia attiva diagnosi presuntiva bacilli acido-resistenti (AAR) all esame tradizionale Ziehl Neelsen - Auramina-Rodamina la presenza di micobatteri all esame diretto dell espettorato, del lavaggio gastrico o del BAL è il segno della massima infettività Esame colturale diagnosi definitiva necessarie 4/8 settimane prima di poter rilevare la crescita l uso di terreni liquidi (BACTEC) con rilevatore radiometrico di crescita può ridurre a 1/2 settimane il tempo necessario

Diagnosi di malattia attiva Esami batteriologici e istologici Amplificazione degli acidi nucleici (PCR) può permettere la diagnosi in poche ore bassa sensibilità (maggiore dell esame diretto, minore del colturale) alti costi oggi possono trovare utilità in: soggetti con AAR all esame diretto, per la conferma di malattia soggetti negativi all esame diretto, in casi selezionati Test di sensibilità ai farmaci inizialmente isoniazide, rifampicina ed etambutolo se vengono rilevate resistenze o se il paziente non risponde alla terapia è necessario testare anche altri antibiotici tempi richiesti: 3/8 settimane iniziano ad essere disponibili test molecolari per l identifica-zione rapida delle resistenze (es. PCR per mutazioni su rpob)

Vaccinazione Si effettua con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) che deriva da un ceppo attenuato di M. bovis La vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB Bassa efficacia: 0-80% Protezione dei bambini da forme severe (meningiti e miliari) Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e linfoadenite Determina positività al TST, che diminuisce col passare degli anni

Diagnosi Diagnosi della tubercolosi latente La principale sfida nel controllo dell infezione Tubercolare è rappresentato dalla diagnosi e il trattamento dell infezione tubercolare latente nelle persone ad elevato rischio di sviluppare la malattia tubercolare 13 milioni TBC attiva LTBI 2 miliardi di persone: L epidemia nascosta

Diagnosi di infezione latente Intradermoreazione secondo Mantoux è il test più antico ancora in uso. Consiste nell inoculazione intradermica del derivato proteico purificato (PPD) ossia una combinazione di antigeni del M. tubercolosis, del M. bovis, (BCG utilizzato nella vaccinazione) e da Micobatteri non tubercolari.

Diagnosi di infezione latente Determinazione dell Interferon QUANTIFERON GOLD Valuta Misura l immunità l immunità cellulo cellulo mediata mediata attraverso attraverso la la misura risposta dell interferon di sensibilità gamma ritardata rilasciato ( mediata dalla dal IFNcellule ) a tali T antigeni in risposta che agli si evidenzia antigeni tubercolari come area di indurimento della cute. 2. E un test in vitro su sangue intero. Il sangue viene incubato per 16-24 ore con antigeni specifici del solo Micobacterium tubercolosis

Diagnosi di infezione latente 1 fase Si iniettano 5 UI di PPD ( O,1 ml), nella faccia volare dell avambraccio, utilizzando siringhe da 1 ml. L iniezione è intradermica ed è fondamentale che si formi un elevazione della pelle dai 6 ai 10 mm di diametro. 2 fase La lettura avviene a 48-72 ore La reazione deve essere misurata in millimetri di indurimento (area palpabile, rilevata o gonfia) non deve essere misurato l eritema.

Diagnosi di infezione latente Lettura dell intradermoreazione di Mantoux Indurimento >o = 5 mm Indurimento >o = 10 mm Indurimento > o= 15 mm HIV positivi Contatti recenti con persone con TBC attiva Persone con RX del torace compatibile con precedente TBC Trapiantati Immunosoppressi per altre ragioni. Immigrati recenti ( <5 anni) da aree endemiche Tossicodipendenti Bambini con meno di 4 anni Neonati, bambini e adolescenti esposti ad adulti alto rischio di TBC In tutte le persone in assenza di fattori di rischio noti.

Diagnosi di infezione latente Intradermoreazione secondo Mantoux FALSI NEGATIVI Immunodepressione: anergia cutanea Infezioni virali o vaccinazioni virali recenti Infezione TBC recente (entro 8-10 sett) Infezione tubercolare di vecchia data FALSI POSITIVI Vaccinazione con BGC Infezioni con micobatteri non TBC Età < 6 mesi Tbc molto intensa Per queste ragioni il TST é di relativo ausilio nella diagnosi di malattia attiva!!

Diagnosi di infezione latente Determinazione dell IFN- : Quantiferon Gold Può essere utilizzato in tutte le circostanze in cui è usato il TST TBC LATENTE Specificità nella 84-100% Sensibilità 90% TBC ATTIVA Specificità 97-100% Sensibilità 72-89% Vantaggi Non si hanno false positività nei vaccinati e in corso di altre micobatteriosi Non si ha effetto booster Risultato in 24 ore Limitazioni Pochi dati nei bambini e negli immunodepressi Accordo con TST 79-94%

Diagnosi di infezione latente Interpretazione: positività cosa può indicare? INTRADERMOREAZIONE SECONDO MANTOUX: Che l individuo è stato in contatto con un batterio appartenente alla famiglia delle Mycobacteriacea Infezione da Micobacterium tuberculosis latente-attiva-risolta Infezione da Micobatteri non tubercolari Vaccinazione con Micobacterium bovis QUANTIFERON GOLD: L individuo è stato in contatto con il Micobacterium tuberculosis Infezione tubercolare latente-attiva-risolta

Se tests positivi: Esame medico RX del torace Asintomatici RX con Complesso primario calcificato Se presenti i sintomi RX anormale ( lesioni non calcificate): <35 anni o > 35 ma con FR >35 anni Valutazione microbiologica dell escreato ( o altri siti) per TBC attiva Trattamento della TBC latente Trattamento della TBC attiva

Terapia della tubercolosi

Terapia della tubercolosi: 5 farmaci di prima scelta: ISONIAZIDE RIFAMPICINA ETAMBUTOLO PIRAZINAMIDE STREPTOMICINA

Terapia della tubercolosi: Schema terapeutico di scelta 4 FARMACI Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo (o Streptomicina) La terapia iniziale è la stessa per tutti i tipi di tubercolosi (eccetto resistente) 2 FARMACI Isoniazide Rifampicina 2 FARMACI Isoniazide Rifampicina 2 mesi + 4 mesi + 6 mesi + 3 mesi 3 mesi 9 mesi 12mesi Tubercolosi polmonare Linfoadenite solitaria Tubercolosi renale Pleurite, pericardite, peritonite Se cavitazioni o escreato + a 2 mesi Tubercolosi scheletrica(6-9) Tubercolosi meningea(9-12) Tubercolosi miliare (9-12)

Terapia della tubercolosi latente: profilassi 1. Isoniazide per 9 mesi (terapia ottimale) Previene l insorgenza della tubercolosi per 20 anni nel 54-88% dei casi Dosaggi: 300 mg/ die 900 mg/2 vv-settimana + PIRIDOSSINA 2.Rifampicina per 4 mesi (adulti) o 6 mesi (bambini) Tubercolosi resistente all INH intolleranza all INH, per chi non è rintracciabile per + di 4-6 mesi Dosaggio: 600 mg/ die