FATTORI PROGNOSTICI MELANOMA Dr.ssa Rossana Tiberio Dr.ssa Benedetta Miglino UNIVERSITA' DEGLI STUDI DEL PIEMONTE ORIENTALE "A. AVOGADRO" FACOLTA' DI MEDICINA E CHIRURGIA - NOVARA CLINICA DERMATOLOGICA Direttore Prof. E. COLOMBO
INTRODUZIONE Nonostantel aumento di incidenza del melanoma la prognosi è nettamente miglioratanegli ultimi 20 anni e ciò è dovuto ad una diagnosi precoce ( maggiore frequenza di asportazione di melanomi superficiali) Tra i fattoriprognostici piu importanti deve essere considerato lo stadiodellaneoplasia. Comunque anche altri elementi aiutano a formulare una prognosi nei pazienti affetti di melanoma.
Fattori prognostici Marcatori prognostici clinici Marcatori prognostici istopatologici Marcatori prognostici sierici Marcatori prognostici bio-molecolari
SESSO Negli ultimi anni numerosi lavori riportano come ci sia un incremento delle diagnosi di melanoma nel sesso femminile maggiore sopravvivenza, intesa come tempo senza recidive di malattia, nelle donne rispetto agli uomini. ( maggiore incidenza di melanomi sottili non ulcerati e soprattutto localizzati agli arti)
blu = uomini rosso= donne Analisi sopravvivenza globale
ETA Gli anziani hanno prognosi peggiore per una maggior incidenza di melanomi spessi e ulcerati È stimata una riduzione della sopravvivenza a È stimata una riduzione della sopravvivenza a 5 e 10 anni ogni 10 anni di incremento di età
Distribuzione di Sesso ed Età alla diagnosi 900 800 700 600 500 400 TOTALE DONNE UOMINI 300 200 100 0 < 40 anni 40-60 anni > 60 anni
SEDE Prognosi migliore dei melanomi agli arti rispetto a quelli di tronco, capo e collo Melanomi subungueali hanno prognosi peggiore rispetto a quelli degli arti Le sedi con prognosi peggiore sono collo e orecchio
Distribuzione tra Sesso e Sede anatomica di Insorgenza del Melanoma Cutaneo Primitivo 350 300 250 N CASI 200 150 100 50 0 testacoll o tronco arto-sup arto-inf acrale sconosci uto UOMINI 43 224 51 38 11 3 DONNE 37 104 64 163 18 1 TOTALE 80 328 115 201 29 4
Attualmente.. La sopravvivenza dei pazienti affetti da melanoma cutaneo dipende principalmente dallo stadioal momento della diagnosi. In questa neoplasia numerosi sono i marcatori In questa neoplasia numerosi sono i marcatori molecolari in fase di studio, ma i fattori morfo-patologicirappresentano al momento i principali indicatori di prognosi, validati e consolidati.
MARCATORI ISTOPATOLOGICI
TIPO ISTOLOGICO A diffusione superficiale: prognosi migliore nei casi a crescita orizzontale, dove l invasione dermica può essere minima con scarsa capacità infiltrativa delle cellule e spesso assenza di mitosi. A crescita verticale, le lesioni tendono a formare aree nodulari nel derma papillare e reticolare; con spessore delle lesioni generalmente elevato, associato ad un notevole incremento dell attività mitotica con conseguente aumento del rischio di metastatizzazione e peggioramento della prognosi.
LIVELLO DI INVASIONE (CLARK) Originariamente descritto da W.H. Clark nel 1966 si basa sulla profondità dell'infiltrazione del melanoma e quindi si riferisce al livello di invasione nel derma della neoplasia. Livello I: confinato all'epidermide (melanoma in situ) Livello II: invasione della parte superficiale del derma papillare Livello III: invasione di tutto il derma papillare Livello IV: invasione del derma reticolare Livello V: invasione del sottocutaneo
Distribuzione della frequenza dell indice di Clark 250 200 N Casi 150 100 50 0 II III IV V Uomini 104 105 92 21 Donne 122 130 88 8 T otale 243 235 180 29 Livello di Clark Uomini Donne Totale
SPESSORE SECONDO BRESLOW Definito nel 1970 da Breslow, si riferisce allo spessore del melanoma escisso. E la misurazione dello spessore in profondità, misurato al microscopio, con oculare micrometrico, partendo dallo strato granuloso in mm. Piu' elevato è lo spessore, peggiore è la prognosi. Melanoma in Situ : lesione confinata entro la giunzione dermo-epidermica, che dopo trattamento chirurgico, ha una sopravvivenza a 10 anni del 100%. Melanoma Sottile: 0-0.75 mm < 1 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 95 e 100%) tra 1 e 2 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 80% e 96%) tra 2.1 e 4 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 60% e 75%) maggiore di 4 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 37% e 50%).
Distribuzione dello spessore sec. Breslow del melanoma cutaneo tra i sessi e totale 300 250 200 150 100 50 0 <0.75 0.75-1.00 1.01-2.00 2.01-4.00 >4.01 Sconosciu to UOMINI 140 43 66 65 60 11 DONNE 153 43 71 67 36 7 TOTALE 293 86 137 132 96 18
1=0 0.75 mm 2= < 1 mm 3= 1.1-2 mm 4= 2.1-4 mm 5= > 4 mm
ULCERAZIONE L incidenza di questo fattore prognostico è più bassa nei pazienti con melanoma cutaneo sottile. Alcuni studi confermano che l ulcerazione è strettamente correlata con l aumento della divisione mitoticaall interno del tumore, inoltre la capacità metastatica di un melanoma ulcerato è simile a quella di tumori scarsamente differenziati o tumori primitivi localmente invasivi. L ulcerazione rientra insieme all indice di Breslow nella classificazione TNM. Gli indici di sopravvivenza dei pazienti con melanoma ulcerato sono proporzionalmente più bassi che in quei pazienti in cui l ulcerazione é assente considerando la stessa categoria T.
Distribuzione della presenza o assenza di Ulcerazione sulla lesione alla diagnosi di melanoma cutaneo ULC_sì ULC_no Sconosciuto
blu =ulc assente rosso= ulc presente
INDICE MITOTICO Definisce la proliferazione del melanoma primitivo ed è fattore prognostico che incide sulla sopravvivenza in modo indipendente,. Secondo fattore prognostico più potente nel definire la sopravvivenza, dopo la valutazione dell indice di Breslow, per gli stadi T1 Il valore significativo è stato posto a 1/mm2, per valori proliferativi > 1/mm2 la sopravvivenza decresce proporzionalmente. In particolare, la presenza di mitosi 1/mm2 rappresenta un criterio primario, che sostituisce il livello di Clark, per la classificazione T1b del melanoma. Tali pazienti diventano quindi eleggibili per la metodica del linfonodo sentinella.
LINFONODO SENTINELLA E identificato mediante linfoscintigrafia, viene definito come il primo linfonodo drenante dell area tumorale e come tale presenta un rischio più elevato di metastatizzazione.
LE INDICAZIONI: pazienti con spessore di Breslow 1.00 mm, presenza di ulcerazione oppure con livello di Clark IV o V, senza segni clinici di metastasi linfonodali o a distanza, che abbiano pertanto completato uno staging clinico strumentale. (classificazione AJCC 2009), mitosi > 1mm2.
Distribuzione di frequenza di SLNB + e spessore del melanoma cutaneo primitivo 18 16 14 12 10 8 SLNB + 6 4 2 0 0.75-1.00 mm 1.01-2.00 mm 2.01-4.00 mm >4.01 mm
La positività del LS nel melanoma è significativamente correlata con lo spessore di Breslow e l ulcerazione e, di conseguenza, è più frequente negli stadi più avanzati. Tuttavia, la presenza di cellule tumorali nel LS è di particolare rilevanza prognostica, soprattutto in pazienti agli stadi I/II. Uno studio pubblicato recentemente ha evidenziato che la prognosi dei pazienti con LS positivo correla con la grandezza ed il sito della metastasi stessa.
L esito della SLNB è particolarmente rilevante, infatti ha un elevata valenza prognostica. Sopravvivenza a 5 anni con LS negativo : 90% LS negativo: 56%
C BLU= esito negativo ROSSO=esito positivo curva di sopravvivenza libera di malattia=tempo alla prima mts
LINFOCITI INFILTRANTI IL TUMORE(Til s) La presenza di un intensa infiltrazione linfocitaria intra-tumorale (Til s) o disposta a banda continua alla base del melanoma nella sua fase di crescita verticale (Brisk TIL) è considerato un fattore prognostico indipendente dallo spessore, dall indice mitotico, dall ulcerazione, dal sesso, dall età e dal sito in cui il melanoma si è sviluppato.
MARCATORI SIERICI
LDH Un elevata concentrazione sierica dell enzima lattato deidrogenasi (LDH) rappresenta un fattore prognostico indipendente ed altamente significativo di sopravvivenza globale in pazienti affetti da melanoma allo stadio IV. Pazienti con melanoma metastatico nella cute, nella sottocute, nei linfonodi e/o nel polmone con LDH sierico normale sono rispettivamente classificati come M1a e M1b e hanno una prognosi intermedia. La peggior prognosi è stata osservata per i pazienti metastatici con elevato LDH serico (M1c).
LDH è un marcatore di particolare utilità negli stadi avanzati della neoplasia, soprattutto in combinazione con S100B e MIA (Melanoma-Inhibiting Activity). L S100B è un biomarcatore di particolare rilevanza clinica nel melanoma. Nel 1995 è stato pubblicato il primo studio sul suo significato come biomarcatore sierico, in cui si evidenziava un associazione statisticamente significativa tra aumento sierico del biomarcatore e progressione della malattia. Alcune linee Guida Svizzere e Tedesche raccomandano la determinazione di S100B nel siero di pazienti con Breslow > 1 mm, ogni 3-6 mesi.
MARCATORI PROGNOSTICI BIO MOLECOLARI
In questi ultimi anni, innumerevoli sono stati gli studi che hanno cercato di identificare, applicando metodiche immunoistochimiche, il biomarcatore "ideale" nel melanoma, analizzato singolarmente od in combinazione a parametri prognostici convenzionali. Tuttavia, tra i molteplici biomarcatori studiati solo una minoranza appare rilevante dal punto di vista clinico ed indipendente sia dallo spessore di Breslow sia da altri parametri istopatologici.
Biomarcatori immunoistochimici associati a prognosi sfavorevole Rothberg et al, 2009
In particolare, l aumentata espressione immunoistochimica di tre molecole di adesione, quali MCAM/MUC18, L1-CAM e CEACAM-1è correlata ad un intervallo libero da malattia significativamente più breve. L espressione di MCAM/MUC18 è associata anche alla sopravvivenza globale. Un altro importante gruppo di molecole, coinvolte nella progressione del melanoma, è rappresentato dalle proteine della matrice cellulare: l osteopontina e la tenascina-c, proteine che regolano l espressione e l attività delle metallo proteinasi. Nell ambito delle proteine legate alla proliferazione cellulare, le più interessanti dal punto di vista prognostico sono il Ki-67, la metallotioneina, il Ku70, il Ku80 e la proteina-2 associata ai microtubuli
CONCLUSIONE Identificare il sottogruppo di pazienti a rischio di progressione al momento della diagnosi iniziale consentirebbe una pianificazione terapeutica corretta ab initio, con conseguente miglioramento della prognosi
GRAZIE PER L ATTENZIONE