GRAVIDANZE MULTIPLE - Cosa temere e come intervenire - Bologna, 12 Aprile 2008 COMPLICAZIONI IPERTENSIVE della MADRE nella GRAVIDANZA MULTIPLA C. Benedetto Dipartimento di Discipline Ginecologiche ed Ostetriche Università di Torino

COMPLICAZIONI IPERTENSIVE Gravidanza gemellare Epidemiologia Fisiopatologia Fattori di rischio / predizione Prevenzione

di COMPLICAZIONI IPERTENSIVE Studi retrospettivi di coorte in gravidanza Range % Gemellare Singola Ipertensione gestazionale 6-24 4-17 Preeclampsia 9-26 3-9 Eclampsia 0.1 3.6 0.04 0.7 Dati da Krotz S, Twin Res. 5: 8, 2002

di IPERTENSIONE GESTAZIONALE Gravidanza gemellare vs singola Mc Farlane e coll, 1976 RR 1.3 IC 95% 1.23-1.47 Spellacy e coll, 1990 Ros e coll, 1998 Campbell e coll, 1999 Sibai e coll, 2000 2.3 2.3 2.26 2.34 1.4 1.4 1.01 1.89 1.3 1.3 1.27 1.37 2.7 2.7 1.98 3.62 Chittacharoen e coll, 2005 3.6 2.11 6.30 Dati da Krotz S, Twin Res. 5: 8, 2002, Chittacharoen A, J Med Assoc Thai, 88: S69, 2005

di PREECLAMPSIA Gravidanza gemellare vs singola Mc Farlane e coll, 1976 RR 3.2 IC 95% 3.08 3.44 Coonrod e coll, 1985 Ros e coll, 1998 Campbell e coll, 1999 Sibai e coll, 2000 2.9 2.9 2.82 2.98 3.5 3.5 3.28 3.78 4.3 4.3 4.30 4.44 4.0 4.0 3.01 5.39 Walker e coll, 2004 2.7 2.67 2.88 Dati da Krotz S, Twin Res. 5: 8, 2002 e Walker MC, BJOG 111:1294, 2004

di ECLAMPSIA Gravidanza gemellare vs singola RR RR IC 95% Coonrod e coll, 1985 Campbell e coll, 1999 Sibai e coll, 2000 4.0 4.0 3.27 4.73 12.3 12.0 12.6 3.4 3.4 1.12 10.38 Dati da Krotz S, Twin Res. 5: 8, 2002

Gemellare Singola p (n. 305) (n. 298) Insorgenza (media settimane) 35.2 37.4 p < 0.05 Chittacharoen A, J. Med. Assoc. Thai. 88: S69, 2005 Insorgenza < 37 sett. PE (n. 166) PE grave 45 % (n. 2434) 69 % 24 % 45 % 21 % 24 % p < 0.01 21 % p < 0.01 Long AP, Aust. NZ J. Obstet. Gynaecol. 27: 1, 1987

Ipertensione gestazionale Gemellare Singola n. 88 n. 186 % % RR (IC 95%) Parto < 37 sett. 51 51 6 8.6 (4.7-15.9) Parto < 35 sett. 18 2 11.3 (3.4-37.7) 37.7) SGA 15 7 2.1 (1.0-4.4) Taglio cesareo 48 31 1.5 (1.1-2.0) Ricovero in TIN 23 16 1.4 (0.8-2.3) Sibai BH, Am. J. Obstet. Gynecol. 182: 938, 2000

Preeclampsia Gemellare Singola n. 88 n. 186 % % RR (IC 95%) Parto < 37 sett. 57 19 3.4 (2.4-4.9) 4.9) Parto < 35 sett. 34 6 5.5 (2.7-10.9) SGA 11 10 1.2 (0.5-2.5) Taglio cesareo 58 33 1.8 (1.3-2.4) Ricovero in TIN 42 19 2.2 (1.5-3.4) Sibai BM, Am. J. Obstet. Gynecol. 182: 938, 2000

Preeclampsia 1 gravidanza con preeclampsia Rischio di ricorrenza nella 2 gravidanza (singola) Singola Gemellare 14.1 % (IC 95%, 13.6 6.8 % (IC 95%, (IC 95%, 13.6-14.6) (IC 95%, 4.3-10.1) Tragstad L, AJMG 126A: 41, 2004

COMPLICAZIONI IPERTENSIVE Gravidanza gemellare Epidemiologia Ipotesi patogenetiche Fattori di rischio / predizione Prevenzione

RESEARCH AJOG in press, 2008 the increased risk of preeclampsia in twin pregnancies may be due to increased placental mass that leads to increased circulating levels of sflt1

RESEARCH AJOG in press, 2008 the increased risk of preeclampsia in twin pregnancies may be due to increased placental mass that leads to increased circulating levels of sflt1

sflt1 Soluble fms-like tyrosine kinase 1 Sintetizzato a livello placentare dal trofoblasto e dall endotelio Fattore anti-angiogenetico angiogenetico anti VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) anti PlGF (Placental Growth Factor) Disfunzione endoteliale Vasocostrizione La sua sintesi può essere stimolata dall ipossia tissutale

sflt1 Gravidanze singole CONCENTRAZIONI SIERICHE sflit1 (pg/ml) 5000 4000 3000 PE clinicamente evidente P <.04 P <.001 P <.001 P <.001 P <.008 2000 1000 Pazienti che hanno successivamente sviluppato PE Normotese > 5 sett. precedenti insorgenza PE 0 8-12 13-16 17-20 21-24 25-28 29-32 33-36 37-41 Età gestazionale (settimane) Levine RJ,N Engl J Med 350: 672, 2004

sflt1 CONCENTRAZIONI SIERICHE 101 gravidanze: 81 81 singole, 20 multiple 3500 3000 2500 2000 1500 sflt1 (pg/ml) P <.0001 P <.0001 P <.0001 6 5 4 3 sflt1/plgf (pg/ml) P <.3 P <.02 P <.003 1000 2 500 1 0 22-26 27-30 31-35 Età gestazionale (settimane) 0 22-26 27-30 31-35 Età gestazionale (settimane) Le differenze rimangono statisticamente significative anche quando corrette per fattori di rischio Maynard SE, AJOG 198: 200, 2008

sflt1 ANALISI su SIERO MATERNO e PLACENTA Bdolah Y, AJOG in press, 2008 19 gravidanze a termine: 9 Bigemine vs 10 singole livelli sierici di sflt1 (p= 0.02) nelle nelle gravidanze bigemine Concentrazioni placentari di HIF - 1α (Hypoxia Hypoxia-Inducible Factor, marker di ipossia tissutale) simili nei due gruppi I livelli sierici di sflt1 si correlano in modo statisticamente significativo con il peso della placenta

COMPLICAZIONI IPERTENSIVE Gravidanza gemellare Epidemiologia Ipotesi patogenetiche Fattori di rischio / predizione Prevenzione

(IC 95%) Preeclampsia OR (IC 95%) Coonrod, 1995 Nera vs bianca 1.5 ( 0.9 1.5 ) Savvidou, 2001 Caucasica vs afro-caraibica 0.79 ( 0.39 1.59 ) 35 vs < 35 1.62 Erez, 2006 ( 1.36 ( 1.36 1.92 ) OR corretto per parità

(IC 95%) Preeclampsia OR (IC 95%) Nullipare vs multipare 4.0 Coonrod, 1995 ( 3.1 1.56 ( 3.1 5.1 ) Savvidou, 2001 ( 0.88 Erez, 2006 2.84 ( 2.44 ( 0.88 2.77 ) ( 2.44 3.31 ) Suzuki, 2000 BMI 1.5 DS 1.3 ( 0.7 1.9 )

(IC 95%) Preeclampsia OR (IC 95%) PMA vs controlli 2.1 Lynch, 2002 PE lieve 2.7 ( 1.4 PE grave 4.8 ( 1.9 ( 1.1-4.1 ) ( 1.4-4.7 ) ( 1.9 11.6 ) Pinborg, 2004 1.0 ( 0.5 1.7) Erez, 2006 1.46 ( 1.22 1.76) OR corretto per età e parità

Singola Bigemina Gravidanza Trigemina Quadrigemina n 24.781 n 6.859 n 2.545 n 189 Complicazioni ipertensive Complicazioni ipertensive gravi HELLP 6.5 % 12.7 % 20.0 % 19.6 % 0.5 % 1.6 % 3.1 % 1.1 % 0.2 % 0.9 % 2.1 % 1.1 % Eclampsia 0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % 0 % Mortalità fetale 0.4 % 0.7 % 0.8 % 1.2 % Day MC, Obstet Gynecol 106: 927, 2005

Singola Bigemina Gravidanza Trigemina Quadrigemina n 24.781 n 6.859 n 2.545 n 189 Complicazioni ipertensive Complicazioni ipertensive gravi HELLP 6.5 % 12.7 % 20.0 % 19.6 % 0.5 % 1.6 % 3.1 % 1.1 % 0.2 % 0.9 % 2.1 % 1.1 % Eclampsia 0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % 0 % Mortalità fetale 0.4 % 0.7 % 0.8 % 1.2 % Day MC, Obstet Gynecol 106: 927, 2005 p < 0.05 vs gravidanza singola

Ipertensione cronica Gravidanza Bigemina Trigemina Quadrigemina n 152.238 n 5.491 n 423 % % % 0.95 0.92 1.2 Trigemina Quadrigemina vs Bigemina vs Bigemina OR (IC 95%) 0.9 1.3 (0.7 1.2) (0.5 3.1) GH/PE 7.7 10.3 11.6 1.2 (1.1 1.3) 1.3 (1.0 1.8) Eclampsia 1.0 1.9 1.7 1.7 (1.4 2.1) 1.5 (0.7 3.1) Wen SW, Am. J. Obstet. Gynecol. 191, 254, 2004

Nullipare Multipare Monozigotica Dizigotica Monozigotica Dizigotica n 75 n 170 n 79 n 140 Ipertensione gestazionale 16 % 17 % 8 % 8 % Preeclampsia 20 % 15 % 5 % 8 % Maxwell CV e coll, AJOG 185: 819, 2001

(IC 95%) Preeclampsia OR (IC 95%) Savvidou, 2001 Monocoriale vs bicoriale 1.19 (0.61 2.31) Erez, 2006 Gonzales - Quintero, 2003 1.87 1.63 ( 1.37 2.54 ) ( 1.28 2.06 )

Gravidanza gemellare Il rischio di preeclampsia è aumentato in caso di: Nulliparità Età > 35 anni Fecondazione assistita Gravidanza trigemina Discordanza tra i gemelli

DOPPLER VELOCIMETRIA ARTERIE UTERINE Gravidanza gemellare PI > 95 cent Sensibilità Specificità (%) (%) 33 97 VPP VPN (%) (%) Notch bilaterale 19 98 33 95 ( 2.6 RI > 95 cent Notch bilaterale 39 Yu et al, Ultras Obstet Gynecol, 20:535, 2002 36 18 88 96 22 29 Geipel et al, Ultras Obstet Gynecol, 20:541, 2002 96 94 93 Positive likelihood ratio 10 ( 4.2-21.9 21.9 ) 7.8 ( 2.6-21.8 21.8 ) 3.0 ( 1.6-5.8 ) 4.3 ( 1.5-12.5 12.5 ) RI > 95 cent Notch bilaterale 26 11 90 96 50 50 77 75 Geipel et al, Ultras Obstet Gynecol, 20:541, 2002 2.8 ( 1.5-5.0 5.0 ) 3.1 ( 1.0-7.6 )

COMPLICAZIONI IPERTENSIVE Gravidanza gemellare Epidemiologia Ipotesi patogenetiche Fattori di rischio / predizione Prevenzione

PROTOCOLLO di ASSISTENZA alla GRAVIDANZA Gravidanze gemellari Anni 1996-2002 n. 339: assistenza tradizionale n. 190: protocollo sperimentale di assistenza - Visite bisettimanali in equipe + visite regolari presso il Curante - Vengono fornite alle madri: Formazione specifica Indicazioni in merito all attività fisica Dieta personalizzata basata su BMI pregravidico e mirata in base all incremento ponderale 3000-4000 kcal/die: 20% proteine, 40% glicidi, 40% lipidi Supplementazione con - Minerali (calcio, magnesio, zinco) - Multivitaminici (RDA raddoppiata dopo le 20 sett.) - Monitoraggio stato nutrizionale e aggiustamenti dietetici a ogni visita - Monitoraggio U/S crescita fetale a 18-20w, 24w, 28w, 32w Sperimentale Tradizionale OR corretto (IC 95%) 0.41 8 % (0.23-0.75) 0.004 17 % Luke B e coll, AJOG 189: 934, 2003 p

Preeclampsia Antiaggreganti Calcio Antiossidanti Eparina basso peso molecolare Precursori prostaglandine (olio di pesce) Aglio Progesterone Diuretici Restrizione salina Donatori ossido nitrico

per prevenire la preeclampsia e le sue complicanze 17% riduzione del rischio di preeclampsia 8% riduzione del rischio di parto pretermine 14% riduzione della mortalità fetale o neonatale 10% riduzione dei feti piccoli per l età gestazionale Nessuna differenza per gli altri outcomes (eclampsia, abruptio, mortalità materna) Importanti differenze tra gli studi relative a: Dose di aspirina quotidiana Età gestazionale all inizio del trattamento Criteri di inclusione (soggetti a basso/alto rischio) Duley et al, The Cochrane Library, 2007

75 mg/die DOSE ASA Preeclampsia PREECLAMPSIA 21 studi, n. 26984 0.88 (0.81 0.95) PARTO PRETERMINE 17 studi, n. 26511 0.93 (0.88 0.98) MORTE FETALE/NEONATALE 23 studi, n. 28138 0.87 (0.76 0.99) SGA 19 studi, n. 18355 0.91 RR (95% IC) 0.91 (0.82 1.00) > 75 mg/die PREECLAMPSIA PARTO PRETERMINE 16 studi, n. 5061 11 studi, n. 4582 MORTE FETALE/NEONATALE SGA 14 studi, n. 2986 15 studi, n. 2696 A favore ASA 0.64 (0.51 0.80) 0.93 (0.78 1.10) 0.85 (0.54 1.36) 0.92 (0.81 1.06) placebo/no trattamento 0.5 0.8 0.9 1 1.1 1.4 Duley et al, The Cochrane Library, 2007

> 20 sett età gestazionale PREECLAMPSIA PARTO PRETERMINE SGA 19 RCT, n. 12414 INIZIO TRATTAMENTO 23 RCT, n. 17701 16 RCT, n. 16844 MORTE FETALE/NEONATALE 19 RCT, n. 17666 Preeclampsia RR (95% IC) 0.86 (0.76 0.98) 0.89 (0.82 0.95) 0.91 (0.73 1.13) 0.96 (0.84 1.10) < 20 sett età gestazionale PREECLAMPSIA PARTO PRETERMINE SGA 17 RCT, n. 7028 19 RCT, n. 10516 15 RCT, n. 10162 MORTE FETALE/NEONATALE 19 RCT, n. 11057 A favore antiaggreganti 0.82 (0.74 0.91) 0.94 (0.88 1.00) 0.82 (0.69 0.98) 0.87 (0.78 0.98) placebo/no trattamento 0.7 0.8 0.9 1 1.1 Duley et al, The Cochrane Library, 2007

Soggetti a BASSO rischio ENTITA del RISCHIO (95% IC) PREECLAMPSIA 25 studi, n. 28469 0.86 (0.79 0.95) PARTO PRETERMINE 19 studi, n. 27899 NNT 119 (73 (73-333) 333) Preeclampsia MORTE FETALE/NEONATALE 23 studi, n. 28655 0.92 SGA 23 studi, n. 19399 0.91 Soggetti ad ALTO rischio RR 0.93 (0.88 0.99) 0.92 (0.80 1.07) 0.91 (0.83-0.99) PREECLAMPSIA 18 studi, n. 4121 0.75 (0.66 0.85) PARTO PRETERMINE 10 studi, n. 3252 0.89 (0.81 0.97) MORTE FETALE/NEONATALE 17 studi, n. 4443 0.69 (0.76-0.98) SGA NNT 19 (13 (13-34) 34) 13 studi, n. 2239 0.89 (0.74 1.08) A favore antiaggreganti placebo/no trattamento 0.7 0.8 0.9 1 1.1 Duley et al, The Cochrane Library, 2007

Soggetti a BASSO rischio ENTITA del RISCHIO (95% IC) PREECLAMPSIA 25 studi, n. 28469 0.86 (0.79 0.95) PARTO PRETERMINE 19 studi, n. 27899 NNT 119 (73 (73-333) 333) Preeclampsia MORTE FETALE/NEONATALE 23 studi, n. 28655 0.92 SGA 23 studi, n. 19399 0.91 Soggetti ad ALTO rischio RR 0.93 (0.88 0.99) 0.92 (0.80 1.07) 0.91 (0.83-0.99) PREECLAMPSIA 18 studi, n. 4121 0.75 (0.66 0.85) PARTO PRETERMINE 10 studi, n. 3252 0.89 (0.81 0.97) MORTE FETALE/NEONATALE 17 studi, n. 4443 0.69 (0.76-0.98) SGA NNT 19 (13 (13-34) 34) 13 studi, n. 2239 0.89 (0.74 1.08) A favore antiaggreganti placebo/no trattamento 0.7 0.8 0.9 1 1.1 Duley et al, The Cochrane Library, 2007

SUPPLEMENTAZIONE con in GRAVIDANZA per prevenire la patologia ipertensiva e le sue complicanze 35 Studi 1978-2006 Inclusi 12 studi randomizzati (15206 soggetti) 1987-2005 Calcio 1 grammo/die vs placebo 30% riduzione del rischio di ipertensione 52% riduzione del rischio di preeclampsia 20% riduzione del rischio di mortalità materna e morbilità grave Nessuna differenza per gli altri outcomes (parto pretermine, morte fetale o neonatale) Importanti differenze in base all apporto apporto di calcio con la dieta Hofmeyr et al, The Cochrane Library, 2006

Apporto di calcio con la dieta Adeguato Ipertensione 4 studi, n. 5022 Preeclampsia 4 studi, n. 9732 Morte materna/morbilità grave Preeclampsia RR (95% IC) 0.90 (0.81 0.99) 0.62 (0.32 1.20) No Studi Basso Ipertensione Preeclampsia 6 studi, n. 9894 7 studi, n. 10154 Morte materna/morbilità grave 4 studi, n. 9732 0.47 (0.29 0.76) 0.36 (0.18 0.70) 0.80 (0.65 0.97) A favore Calcio 0.1 0.5 1 1.5 Placebo Hofmeyr et al, The Cochrane Library, 2006

PREVENZIONE Gravidanza gemellare Preeclampsia Applicazione di protocolli di assistenza per gravidanza a rischio In assenza di dati specifici sulla gravidanza gemellare può essere giustificata l eventuale somministrazione di ASA Calcio