APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL PAZIENTE NEFROPATICO

UNIVERSITA APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL PAZIENTE NEFROPATICO DEGLI STUDI DI MILANO BICOCCA Corso Integrato NEFROLOGIA Università degli Studi Milano-Bicocca.

SS3 Nefrologia aa 2015/2016 Docenti: Prof. Andrea Stella Dott. Federico Pieruzzi Dott.ssa Simonetta Genovesi Dott. Paolo Fabbrini Clinica Nefrologica ASST MONZA - Ospedale San Gerardo 2 piano settore D 2

SS3 - Nefrologia 23.03.16 Me 14.00-16.00 Genovesi 13.04.16 Me 14.00-16.00 Genovesi 26.04.16 Ma 16.00-18.00 Pieruzzi 03.05.16 Ma 16.00-18.00 Pieruzzi 04.05.16 Me 16.00-18.00 Pieruzzi 11.05.16 Me 16.00-18.00 Pieruzzi 24.05.16 Ma 16.00-18.00 Fabbrini 26.05.16 Gio 16.00-18.00 Pieruzzi/Stella 3

SS3 Nefrologia testi consigliati 4

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Funzioni del rene 1. Funzione di filtro 2. Funzione di regolazione del volume e della composizione del liquido extracellulare 3. Funzione endocrina

Funzione di filtro Eliminazione ( a livello glomerulare e tubulare) di: -scorie metaboliche -sostanze tossiche -farmaci

Funzione di regolazione del volume del liquido extracellulare 1. ADH ( ormone antidiuretico: regolazione della permeabilità all acqua del dotto collettore) 2. Sistema renina angiotensinaaldosterone (apparato iuxtaglomerulare)

Funzione di regolazione della composizione del liquido extracellulare 1. Aldosterone ( azione sul riassorbimento di Na e l escrezione di K a livello del tubulo distale) 2. Equilibrio Acido-Base ( escrezione di acidi )

Funzione endocrina 1. Produzione di renina 2. Produzione di eritropoietina 3. Attivazione della vitamina D 4. Organo target per l aldosterone 5. Organo target per il paratormone

Nefrone = unità funzionale Corpuscolo renale: arteriola afferente + glomerulo + arteriola efferente Sistema tubulare: tubulo contorto prossimale + Ansa di Henle + tubulo contorto distale + dotto collettore

Glomerulo Funzione di ultrafiltrazione con formazione dell ultrafiltrato ( pre-urina) all interno della capsula di Bowman. Velocità di filtrazione glomerulare: 125/ml al minuto = 180 l al giorno. Ogni rene ha 1000000 di nefroni.

Barriera di filtrazione glomerulare 1. endotelio capillare 2. membrana basale 3. epitelio capsulare ( podociti) Cellule e macromolecole non passano la membrana di filtrazione

La filtrazione dipende da: 1. Pressione idrostatica glomerulare 2. Pressione oncotica glomerulare 3. Pressione capsulare 4. Carica elettrica delle molecole filtrate 5. Dimensione dei pori della membrana glomerulare

Sistema tubulare 1) Riassorbimento -acqua -elettroliti (Na, Cl,Ca) -sostanze filtrate( glucosio, aminoacidi) 2) Secrezione -ioni H+ e K+ -creatinina

Il riassorbimento dipende da: 1. Gradiente osmotico e di concentrazione 2. Processi di trasporto attivo richiedenti energia

Eritropoietina Ormone prodotto dal rene che agisce da stimolatore della serie rossa a livello midollare Vitamina D Vitamina che viene resa attiva dal rene e stimola il riassorbimento intestinale e facilita quello osseo di calcio Paratormone A livello renale stimola l eliminazione di fosfato e l assorbimento di calcio

Apparato juxtaglomerulare

Stimolatori della secrezione di renina 1) Barocettori arteriola afferente 2) Sodio a livello della macula densa 3) Nervi renali Inibitori della secrezione di renina 1) Angiotensina II

Regolazione dell equilibrio acido-base 1) Anidride carbonica ( CO 2 ) CO 2 + H 2 O H + + HCO - 3 La CO 2 viene eliminata dai polmoni. 2) Acidi non volatili : cataboliti di - Aminoacidi = a. solforico - A. Nucleici = a. urico - Composti organici con P = acido fosforico - Carboidrati e grassi = A. lattico e corpi chetonici

Metodi di eliminazione degli acidi non volatili 1. Sistemi tampone( tampone bicarbonato e tampone fosfato e proteine), azione istantanea. 2. Via respiratoria ( regolazione del centro del respiro da parte del ph del sangue), azione in pochi minuti. 3. Escrezione renale ( combinazione di ioni H + con HCO3 - e HPO4 -- e produzione di NH4 + ), azione in ore e giorni.

Disturbi dell equilibrio acidobase Acidosi respiratoria: eccesso di acidi per cause polmonari Acidosi metabolica: eccesso di acidi per eccessiva produzione o scarsa eliminazione di acidi Alcalosi respiratoria: eccesso di basi per cause polmonari Alcalosi metabolica: eccessiva introduzione di basi o perdita di acidi

Interpretazione dell equilibrio acido-base ph 7.35-7.45 Inferiore Acidosi CO 2 + H 2 O Superiore H + + HCO Alcalosi 3 metabolica respiratoria metabolica respiratoria HCO 3 pco 2 HCO 3 pco 2 pco 2 HCO 3 pco 2 HCO 3 Compenso

APPROCCIO DIAGNOSTICO AL PAZIENTE NEFROPATICO Segni e Sintomi Laboratorio Esami Strumentali DIAGNOSI

APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL PAZIENTE NEFROPATICO Segni e Sintomi

MOTIVO DI CONSULTO NEFROLOGICO Segni o sintomi direttamente riferibili al rene Segni o sintomi extrarenali Malattia sistemica concomitante Segni o sintomi di insufficienza renale avanzata (late referral ) Riscontro occasionale

SEGNI E SINTOMI NELLE MALATTIE RENALI Oliguria e anuria Poliuria e nicturia Disuria e frequenza minzionale Ematuria e pigmenturia Colica renale e dolore lombare Edema Ipertensione arteriosa

SEGNI E SINTOMI NELLE MALATTIE RENALI Oliguria: Contrazione del volume urinario (<300 ml/24 h) Anuria: Volume urinario < 50-100 ml/24 h Cause Renali Prerenali Postrenali Shock, deplezione di volume Ins. Cardiaca congestizia Cirrosi, S. epatorenale Ostruz. Arterie o delle Vene renali Vasodilatazione periferica GN. Acuta, vasculite Necrosi corticale, papilare, tubulare acuta Nefroangiosclerosi accelerata Malattia renale atero-embolica Nefropatia iperuricemica, mieloma Ostruzione ureterale Neoplasie vescicale Patologie prostatiche croniche

PATOLOGIE EXTRARENALI Cause non renali Cause ostruttive ipovolemie Scompenso cardiaco Cirrosi epatica ipotensione Stenosi arteria renale Malattie prostatiche Tumori Calcoli Anomalie congenite Cause vascolari acute croniche vasculite Ipertensione maligna sclerodermia Mal. tromboemboliche nefroangiosclerosi

PATOLOGIE RENALI Cause glomerulari Cause tubulari Cause interstiziali glomerulopatie acute croniche acute croniche Necrosi tubulare acuta Rene da mieloma ipercalcemia Nefropatia da acido urico ADPKD Rene a spugna Pielonefrite Nefrite interstiziale Pielonefrite Abuso di FANS

SEGNI E SINTOMI NELLE MALATTIE RENALI Poliuria Nicturia Volume urinario > 3 l/24 h Diuresi aumentata nelle ore notturne Cause Diuresi Acquosa Diuresi Osmotica Assunzione esagerata di liquidi ipotonici Polidipsia, ipo-k, iper-ca, Diminuzione del riassorbimento tub. di acqua Diabete insipido (centrale, nefrogeno). Soluti endogeni Soluti esogeni Glucosa, urea, NaCl Sol. Saline, mannitolo, glucosata

SEGNI E SINTOMI NELLE MALATTIE RENALI Disuria, Stranguria : Minzione difficoltosa, dolorosa. Pollachiuria : Minzioni frequenti. Malattie del tratto urinario Infezioni Anomalie vescicali Cistite interstiziale cronica, npl, vescica neurogena, irritazioni con ag. chimici, cistocele, etc. Cause Anomalie della prostata Prostatite, iperplasia, carcinoma Anomalie uretrali Uretrite, anomalie anatomiche, calcoli e GN Malattie dei genitali Vaginite, vulvite Gravidanza Problemi psicogeni

SEGNI E SINTOMI NELLE MALATTIE RENALI Ematuria: Escrezione urinaria di una anormale quantità di globuli rossi Glomerulopatie Primitive Multisistemiche Infezioni Malattie Ereditarie Cause ematuria Malattie del parenchima renale Traumi Pielonefrite acuta batterica Mal. Vascolari e tubulointerstiiali Ipersensibilità Neoplasie Mal. Ereditarie Vascolari Necrosi papilare Patologie delle vie urinarie ( calcolosi, infezioni, neoplasie) Associata ad anomalie sistemiche della coagulazione

SEGNI E SINTOMI NELLE MALATTIE RENALI Pigmenturia : Presenza di pigmenti nelle urine di origine extrarenale Rossoarancione Fenozopiridina, fenitoina, rifampicina, etc Cause pigmenturia Pigmenti Esogeni Marrone oscuro Azzurroverde Rossoarancione Nitrofurantoina, metildopa, levodopa, salicilati Blu di metilene, Blu di Evans, Triamtirene, riboflavina Mioglobina, emoglobina, porfiria, piombo, urati, etc Pigmenti Endogeni Marrone - verde Marrone oscuro Bilirrubina, IVU da pseudomonas Melanina, alcaptonuria

SEGNI E SINTOMI NELLE MALATTIE RENALI Colica : Dolore intenso e protratto a caattere spastico causato da dilatazione ureterale Lombalgia: Dolore in sede della regione lombare Colica renale: diagnosi differenziale Colica biliare Appendicite acuta Diverticolite S. Colon irritabile Infezione del tratto urinario Infiammazioni dei genitali Lombalgia Origine renale Dilatazione renale Infiammazione perinefrica Origine extrarenale muscolari ossee tumori pancreatite aneurisma

SEGNI E SINTOMI NELLE MALATTIE RENALI Edema : Abnorme accumulo di liquido nel tessuto interstiziale Cardiache Insufficienza cardiaca congestizia Edema polmonare acuto Cause di edema Renali Epatiche S. Nefrosica S. Nefritica Insufficienza renale cronica Cirrosi epatica Ipertensione portale Tumori epatici

Legge di Starling (1) Pressione interstiziale Pressione idrostatica Pressione oncotica Capillare arterioso

Legge di Starling (2) Pressione interstiziale Pressione idrostatica Pressione oncotica Capillare venoso

Cause di edema 1. Aumento della pressione idrostatica 2. Riduzione della pressione oncotica 3. Alterato drenaggio linfatico 4. Aumentata permeabilità della parete capillare

Aumento di pressione idrostatica Pressione interstiziale Pressione idrostatica Pressione oncotica Distretto capillare

Riduzione di pressione oncotica Pressione interstiziale Pressione idrostatica Pressione oncotica Distretto capillare

Ipertensione Valori di pressione arteriosa superiori a 140/90 con la misurazione ambulatoriale ( tre misurazioni a distanza di qualche minuto una dall altra). E frequentemente associata a nefropatia in quanto: 1) l ipertensione può causare nefropatia 2) la nefropatia può determinare ipertensione

Cause renali di ipertensione 1. Ipertensione parenchimale (in corso di insufficienza renale acuta o cronica) 2. Ipertensione nefrovascolare ( da stenosi mono o bilaterale dell arteria renale )

Target pressori nei pazienti con insufficienza renale

Target pressori dell ABPM in pazienti con insufficienza renale

APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL PAZIENTE NEFROPATICO Segni e Sintomi Laboratorio

Esami di laboratorio Creatininemia Azotemia ( azoto non proteico) Uricemia Elettroliti ( Na, K, Cl, P, Ca) Esame delle urine

GFR (ml/min/1.73m 2 ) DECLINO FISIOLOGICO DEL FILTRATO GLOMERULARE CON L ETA 140 120 100 80 60 40 20 0 20a 30a 40a 50a 60a 70a 80a 90a Età (anni)

Definizione di insufficienza renale

Concetto di Clearance Clearance: è la quantità virtuale di plasma che il rene, nell unità di tempo, è in grado di depurare da una sostanza. Clearance = CU x VU CP

Creatininemia E un prodotto del catabolismo muscolare Ha in genere una concentrazione plasmatica costante Viene liberamente filtrata dal glomerulo Non viene rimaneggiata a livello tubulare (minima escrezione)

La clearance della creatinina è quindi una misura del filtrato glomerulare (GFR) I livelli di creatininemia sono inversamente proporzionali ai livelli di GFR Valori normali: - donna 0.6-1.0 mg /dl - uomo 0.8-1.3 mg / dl

Misurazione del filtrato glomerulare Gold standard: clearance dell inulina o di altra sostanza con le medesime caratteristiche ( sostanze esogene da iniettare in infusione continua : ioexolo, 51Cr-EDTA, Dietilene-Triamina-Penta- Acetato, 125I- iotalamato).queste tecniche risultano però essere impegnative dal punto di vista del tempo, del personale e del laboratorio e vengono pertanto offerte solo in centri specializzati.

Misurazione del filtrato glomerulare Clearance della creatinina: problemi sulla raccolta della diuresi e sulla variabilità della quota secreta dal tubulo renale. Negli studi di popolazione la clearance della creatinina non è più affidabile delle formule che stimano il filtrato glomerulare basandosi sulla concentrazione plasmatica della creatinina, anzi, lo è di meno. Il discorso può essere diverso sul singolo paziente se è affidabile nella raccolta della diuresi.

Formula di Cockcroft-Gault Considera età, peso e creatininemia. Per le donne va E stata utilizzata nella maggioranza dei trials cardiologici. Considera età, peso e creatininemia. Per le donne va applicato un fattore di correzione (*0.85). Viene utilizzata nella maggioranza degli studi di farmacocinetica. E stata messa in discussione dai nefrologi perché è stata realizzata prima che venisse standardizzato il metodo di calibrazione della creatinina. Le Società Nefrologiche hanno proposto una serie di formule alternative più complesse basate su popolazioni in cui il dosaggio della creatinina era standardizzato.

Formula di Cockcroft-Gault La formula di Cockcroft-Gault è stata creata su un ridotto numero di pazienti, ma è stata ampiamente validata. Il metodo di dosaggio della creatinina utilizzato era quello colorimetrico ( adesso si utilizza un metodo enzimatico) e sovrastima la creatininemia di circa il 20%. Poiché la formula di Cockcroft-Gault introduce il peso come variabile da considerare è preferibile se si tratta di decidere il dosaggio di un farmaco, rispetto a formule che indicizzano di default per una BSA di 1.73m2 (MDRD e CKD-EPI).

Formula di Cockcroft-Gault.

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Considera sesso,età, razza e creatininemia. La formula è derivata da uno studio del filtrato glomerulare di circa 1700 pazienti. La popolazione è stata implementata e la costante di correzione contenuta nella formula è stata modificata quando è stata proposta una standardizzazione del metodo di dosaggio della creatininemia. Il problema è la scarsa rappresentatività degli anziani nella popolazione da cui è stata derivata la formula e il fatto che, non tenendo conto del peso, può sovrastimare il filtrato in un anziano defedato.

Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) Considera sesso,età, razza e creatininemia. La formula deriva dalla popolazione MDRD implementata da diversi altri studi clinici per arrivare a un totale di circa 6000 soggetti. Gli anziani sono rappresentati in modo significativo in questa popolazione. MDRD e CKD-EPI sono in genere indicizzate per 1.73m2. Se si vuole correggere i dati derivati adattandoli alle misure antropometriche del singolo paziente bisogna usare la formula: GFRml/min/1.73m2 x BSA/1.73

BIS1and BIS2 equations (Studio Berlino) Propone due nuove formule derivate da una popolazione esclusivamente di anziani n=610, >70 anni, media 78.5 ) utilizzando la clearance dello Iohexolo come gold standard. BIS1 è basate sul dosaggio della creatinina e BIS2 su quello della cistatina C ( esame non disponibile di routine in Italia). Non validata per il momento da altri studi.

Equations to Estimate Kidney Function in Persons Aged 70 Years or Older Schaeffner Ann Intern Med. 2012;157:471-481.

Equations to Estimate Kidney Function in Persons Aged 70 Years or Older Schaeffner Ann Intern Med. 2012;157:471-481

Cistatina C La cistatina C è una sostanza prodotta in quantità pressoché costante da tutte le cellule nucleate. Si trova quindi nel plasma e grazie al basso peso molecolare viene liberamente filtrata dai glomeruli renali, quindi riassorbita e catabolizzata per il 99% circa nel tubulo prossimale (non viene secreta). Di conseguenza, in condizioni fisiologiche la sua concentrazione nelle urine è pressoché nulla. Il dosaggio della cistatina C nel plasma rappresenta quindi un ottimo marker endogeno di funzionalità renale, superiore anche alla tradizionale creatininemia ed alle formule basate su di essa.

Cistatina C La cistatina C viene infatti prodotta in quantità costante da tutte le cellule e non dipende in maniera significativa dal peso e dalla massa magra (tranne che per le fasce più estreme di composizione corporea), dall'età, dal sesso o dalla razza. Dopo il primo anno di vita i valori di Cistatina C rimangono pressoché costanti fino all'età di 70 anni, quando si ha un graduale declino del filtrato glomerulare correlato all'invecchiamento, quindi un corrispettivo aumento dei livelli di Cistatina C. L'uso della Cistatina C prevede anche degli svantaggi rispetto alla creatinina: è una metodologia molto più costosa e non è disponibile nella maggior parte dei laboratori ( in particolare in Italia).

Azotemia E il dosaggio dell azoto non proteico, maggiormente rappresentato dall urea, prodotto terminale del catabolismo azotato E influenzato da : -stato di idratazione -azoto della dieta -catabolismo proteico Valori normali: - 10-40 mg/ dl

Uricemia L acido urico è il catabolita degli acidi nucleici. L acido urico aumenta in caso di aumentato intake di fruttosio ( usato come dolcificante) con la dieta. La sua concentrazione tende a elevarsi nell IRC. Valori normali:< 6,0-6,5 mg/dl.

Valutazione degli elettroliti plasmatici Valori normali Elettroliti plasmatici Sodio Na + Potassio K + Cloro Cl - Calcio Ca ++ Fosforo P ++ Magnesio Mg ++ 136-142 3.8-4.5 98-110 9-11 3-4.5 1.7-2.1 meq/l meq/l meq/l mg/dl mg/dl mg/dl

ANOMALIE DELL ESAME DELLE URINE

Esame fisico-chimico delle urine Quantità 1000 1800 dl/24 ore Aspetto Limpido Colore Giallo oro Peso specifico 1015-1025 Osmolarità 50 1400 mosm/l Reazione ph: 5-6 Glucosio 100 mg/24 ore Proteinuria 100 150 mg/24 ore Emoglobina Corpi chetonici Urobilinogeno assente assente assente

Esame fisico-chimico delle urine

Proteinuria Fisiologica : 50-250 mg/ 24 ore. Non rilevata allo stick. Patologica : da 300 mg / die a diversi grammi ( al di sopra di 3.5 gr /die = proteinuria nefrosica). Dovuta a patologia renale. Rilevata dallo stick. Selettiva:proteine a basso peso molecolare ( albumina, beta globuline e trasferrina) Non selettiva:tutte le proteine plasmatiche, comprese le gamma-globuline Microalbuminuria : 30-300 mg/24 ore. Non rilevata allo stick, necessita un dosaggio particolare.

Tubulare : minore di 1000 mg/24 h ( massima capacità di riassorbimento tubulare). Proteine a basso peso molecolare ( filtrate dal glomerulo). Intermittente: temporanea ( sforzi, febbre, scompenso cardiaco) ortostatica ( anomalia funzionale) Permanente : necessita di approfondimento diagnostico, in quanto probanile indice della presenza di nefropatia( glomerulare o tubulare) o eccessiva produzione endogena di proteine ( mieloma)

Ematuria Presenza di globuli rossi (> 5 per campo al sedimento) nelle urine Stick positivo per presenza di emoglobinuria Globuli rossi frammentati e dismorfici + presenza di cilindri eritrocitari = ematuria renale Globuli rossi ben conservati + assenza di cilindri = ematuria extra-renale

Esame microscopico urine

APPROCCIO DIAGNOSTICO DEL PAZIENTE NEFROPATICO Segni e Sintomi Laboratorio Esami Strumentali

Esami Strumentali Radiografia dell Addome Ecografia renale e vie urinarie Eco-color doppler A. renali TAC addome Urografia Scintigrafia renale Arteriografia renale

Ecografia Renale

Eco Color Doppler Arterie Renali Indice di Resistenza (Ampiezza sistolica max Ampiezza diastolica min) Ampiezza sistolica max IR= S - D S S D S D

Urografia

TAC Addome

Arteriografia Renale

Angiorisonanza

Scintigrafia Renale

Sindromi in Nefrologia Nefrite acuta (NA) Anomalie urinarie isolate (AUI) Sindrome Nefrosica (SN) Insufficienza renale cronica (IRC) Insufficienza renale acuta (IRA) Infezioni delle vie urinarie (IVU) Difetti tubulari renali (DTR) Ostruzione del tratto urinario (OTU) Ipertensione arteriosa (IA) Nefrolitiasi (N)

Suggerimenti Clinici NA SN AUI IRA IRC IVU OTU DTR IA NL Ematuria Oliguria Anuria Poliuria Nicturia Ritenzione urinaria Disuria Stranguria Ipertensione Edema Residuo vescicale Adenoma prostatico Rene grosso Rene piccolo

Suggerimenti di Laboratorio Esami Urine Proteinuria Ematuria Cil. Ialini Cil. Granulosi Piuria Batteriuria Glucosuria NA SN AUA IRA IRC IVU OTU DTR IA NL Esami Sangue Anemia Urea / creat. Na K ph HCO 3 Ca / P Acido urico