Fisiopatologia renale

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1 Fisiopatologia renale ML Jaffrain Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia 3 anno Università degli Studi di L Aquila

2 Introduzione Midollare Corteccia Bacinetto Uretere Ruolo fisiologico essenziale Equilibrio idro-elettrolitico (H 2 O, Na +, K +, Ca ++,.) Equilibrio acido-basi Eliminazione dei prodotti del catabolismo azotato e altre sostanze Regolazione della pressione arteriosa 2 categorie di nefropatie Nefropatie primitive: malattie renali Nefropatie secondarie: interessamento renale in corso di malattie: Generali: malattie vascolari, ipertensione arteriosa, diabete.. Delle vie urinarie: ostacoli, malformazioni..

3 IL NEFRONE: unità funzionale renale glomerulo TCP TCD Segmento Glomerulo Funzione Filtrazione del plasma cortecce TCP=tubulo convoluto prossimale Riassorbimento: H 2 0, glucosio, aminoacidi, HCO 3- K.. midollare Ansa di Henlé Creazione di un gradiente di ipertonicità Ansa di Henlé papilla Tubulo collettore TCD=tubulo convoluto distale (scambi H 2 0, NaCl..) Secrezione (e escrezione) H+, K+, Tubulo collettore Riassorbimento H 2 0 Secrezione Na+

4 Sezione trasversale Il GLOMERULO Cellule della capsula di Bowman Spazio urinario Arteriola efferente Ultrafiltrato = urina primitiva Arteriola afferente Apparato Juxta-glomerulare Epitelio della capsula di Bowman Cellule endoteliali (capillari glomerulari) Settore vascolare Cellule mesangiali Epitelio tubulare (TCP) M.E. Superficie endotelio capillare ~ 1.5 m 2

5 La funzione del glomerulo Produzione di un ULTRAFILTRATO(urina primitiva, preurina) raccolta nella capsula di Bowman, che lascia passare tutte le piccole molecole (< 10kd) e fa quindi ostacolo alla maggior parte delle proteine* e alle cellule del sangue La quantità di ultrafiltrato dipende essenzialmente dalla pressione di filtrazione (arteriola afferente) e dall eventuale presenza di una contropressione (nella capsula di Bowman) La quantità filtrata è eccessiva (120 ml/mn) e la qualità inadeguata Il filtrato glomerulare deve essere modificato dal sistema tubulare

6 Funzioni del sistema tubulare Il sistema tubulare deve modificare l ultrafiltrato glomerulare (urina primitiva) e trasformarlo in urina definitiva, eliminata dalle vie escretrici. 3 funzioni essenziali Il RIASSORBIMENTO (dal tubulo verso il settore plasmatico) di sostanze filtrate per eccesso La SECREZIONE (e/o la sintesi) e quindi l escrezione (verso lo spazio urinario) di molecole filtrate in quantità insufficienti dal glomerulo La regolazione della CONCENTRAZIONE/DILUIZIONE dell ultrafiltrato (in particolare la concentrazione, che riduce la diuresi finale a circa cc/24 ore)

7 Organizzazione del tubulo Corteccia K glucosio HCO 3 - NaCl amino-acidi urea H 2 O ANP NH 4 + H + K + NaCl ALDOSTERONE ADH Midollare NaCl H 2 O NaCl H 2 O urea Concentrazione urinaria H 2 O alta papilla

8 Il sistema tubulare: SINTESI La regolazione della diuresi finale e dell equilibrio idro-salino è sotto controllo endocrino Il riassorbimento di NaCl a livello del TCD aumenta sotto l effetto dell aldosterone (secrezione surrenalica) Il riassorbimento di H 2 O a livello del tubulo collettore aumenta sotto l effetto dell ADH = ormone anti-diuretico (origine post-ipofisaria) L equilibrio acido-basi: una doppia protezione dall acidosi Riassorbimento di HCO 3 - a livello del TCP Secrezione di H+, NH 4 + a livello del TCD L omeostasi del potassio: una doppia protezione dall iperkaliemia Protezione dall acidosi Secrezione di K+ a livello del TC L éliminazione urinaria di detriti vari Prodotti del catabolismo azotato (azoto, creatinina..) Sostanze esogene (farmaci, tossici..) e endogene (vari metaboliti..)

9 Il rene, organo endocrino Il rene svolge anche il ruolo di organo endocrino 1. Secrezione di RENINA (apparato juxta-glomerulare) controllo della pressione arteriosa e dell equilibrio idrosalino 2. Secrezione di ERITROPOIETINA controllo della produzione di globuli rossi 3. Attivazione della vitamina D controllo del metabolismo calcio/fosforo e dell osso

10 Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (R.A.A.) RENINA NaCl Volemia Diminuzione flusso afferente Ipovolemia Diminuzione PA Perdità urinaria di sale PA Vasocostrizione Aldosterone (surrene) Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II Enzima di conversione (polmone)

11 Attivazione renale della vitamina D vitamina D = un insieme di steroidi che, dopo attivazione endogena, diventano ormoni calciotropi I precursori della vitamina D Vit D2 = ergocalciferolo, origine vegetale, introdotta con la dieta Vit D3=colecalciferolo, prodotta dalla cute dal 7-deidrocolesterolo sotto l effetto degli UV Attivazione della vitamina D Idrossilazione in 25 a livello epatico 25(OH)D = calcediolo Idrossilazione in 1 a livello renale 1,25(OH) 2 D = calcitriolo Principali effetti sul metabolismo del calcio Principale bersaglio della vitamina D attiva = l intestino: assorbimento intestinale di calcio e fosforo Altri Rene riassorbimento calcio e fosforo Osso: modulazione degli osteoblasti/osteoclasti mineralizzazione dell osso in presenza di un adeguato apporto di calcio

12 Malattie del glomerulo: le GLOMERULOPATIE L alterazione del filtro renale può portare in modo variabile a: Proteinuria Costante, ± abbondante se non-selettiva danno tubulare secondario a sovraccarico proteico (flogosi + transdifferenziazione cellule tubulari in fibroblasti fibrosi ) Ematuria Frequente Microscopica, più raramente macroscopica Alterazione della funzionalità renale Incostante Diminuzione della clearance della creatinina Diminuzione della diuresi

13 Il danno glomerulare Meccanismi del danno glomerulare Danno diretto: interessa le strutture glomerulari danno di origine immunologica, vascolare intraglomerulare, o da sovraccarico (diabete mellito, amiloidosi..) Danno indiretto: ripercussioni di uno danno extra-glomerulare patologia delle arterie renali, patologia interstiziale cronica.. Evoluzione Compromissione funzionale e atrofia progressiva dei glomeruli interessati (=glomerulosclerosi) Reclutamento e ipertrofia dei glomeruli restanti sovraccarico funzionale con mantenimento della funzione glomerulare globale glomerulosclerosi evolutiva con della FG insufficienza renale progressiva

14 Principali cause di glomerulopatia Glomerulopatie PRIMITIVE Malattie primitive del glomerulo (3/4 malattie immunologiche) Presentazione clinica variabile Definizione e classificazione istologiche sulla base della biopsia renale Glomerulopatie SECONDARIE Glomerulopatie secondarie a malattie generali Presentazione clinica variabile Le più frequenti: diabete mellito, ipertensione arteriosa Altre: malattie sistemiche (auto-immuni, amiloidosi )

15 Le GLOMERULOPATIE PRIMITIVE Malattie infiammatorie a carico di entrambi i reni di origine IMMUNITARIA Ag eterologhi: streptococco emolitico del gruppo A, altri agenti infettivi virus, miceti..-, proteine di siero eterologo, farmaci.. Auto-antigeni: molecole della mb basale delle cellule mesangiali, o espresse da endoteliociti, podociti Vari tipi di lesione: Membranose, essudative, proliferative, necrotiche, fibrotiche.. focali o diffuse Vari tipi di evoluzione Acuta, subacuta, cronica Reversibile, o irreversibile

16 Presentazione clinica delle glomerulopatie Sindrome NEFROSICA Caratterizzata da PROTEINURIA ABBONDANTE (> 3g/34 ore), selettiva o non-selettiva (> 60kd) con conseguente IPOPROTIDEMIA Si accompagna a EDEMI, spesso marcati Frequenti l iperlipidemia e l aumento del rischio trombotico Sindrome NEFRITICA Caratterizzata da PROTEINURIA generalmente moderata e EMATURIA generalmente microscopica. Frequenti l ipertensione arteriosa e l insufficienza renale (di entità variabile)

17 Patogenesi della SINDROME NEFROSICA Danno glomerulare proteinuria (non selettiva) protidemia pressione oncotica ipovolemia relativa sintesi epatica di lipoproteine e lipidi EDEMI voluminosii renina attivazione RAA Ritenzione idrosodica ADH

18 Patologie TUBULARI Tubulopatie PRIMITIVE Rare, malattie genetiche Caratterizzate da anomalie di trasporto di una determinata sostanza (es: diabete renale, acidosi tubulari ) Tubulopatie SECONDARIE La maggior parte delle tubulopatie croniche acquisite sono malattie tubulo-interstiziali La necrosi tubulare acuta: causa frequente di I.R.A. Su base ischemica (stato di shock con ipotensione prolungata) Su base tossica (emoglobinuria, farmaci, sostanze tossiche..) Capacità di regenerazione epiteliale dopo 2-3 settimane

19 Nefropatie TUBULO-INTERSTIZIALI Lesioni del tubulo + lesioni del tessuto connettivale del rene possibile evoluzione verso l insufficienza renale globale (acuta o cronica). 2 tipi essenziali di cause: Infezioni Essenzialmente pielonefriti, acute o croniche (= infezioni delle basse vie urinarie che raggiugno il parenchima renale per via ascendente) Cause tossiche e metaboliche Endogene: Hb, mioglobine, pigmenti biliari, cause metaboliche (es: nefrocalcinosi, danno tubulare II nella glomerulopatia diabetica) Esogene: metalli, farmaci, sostanze chimiche

20 Il danno tubulare Proteinuria lieve o assente In alcuni casi leucocituria Difetto di concentrazione delle urine (possibile poliuria) Difetto di riassorbimento di Na (natriuresi ), di HCO - 3 (acidosi), glucosio, aminoacidi.. Progressiva riduzione della filtrazione glomerulare insufficienza renale Assenza di edemi

21 Nefropatie OSTRUTTIVE Secondarie a ostacoli al normale deflusso dell urina Inducono idronefrosi FG, se cronica atrofia progressiva del parenchima renale Cause congenite Atresia di segmenti delle vie urinarie Cause acquisite Compressione (patologie prostatiche, tumori..) Litiasi (calcio, acido urico)

22 Policistosi renale Forma tipica: rene policistico dell adulto, patologia ereditaria a trasmissione autosomica dominante (geni PKD1, PKD2..) Sostituzione progressiva del parenchima renale con lesioni cistiche che lo comprimono e distruggono co compromissione funzionale Complicanze: Emorragie, infezioni (pionefrosi) Insufficienza renale progressiva Frequente associazione con cisti in altre localizzazioni (fegato, milza, pancreas, polmoni) Possibile associazione con aneuvrismi cerebrali

23 Patologia RENO-VASCOLARE Il normale funzionamento del rene è strettamente dipendente dalla sua vascolarizzazione in caso di patologia vascolare sono frequenti le complicanze renali (acute e in particolare croniche) Malattie delle arterie renali Stenosi delle arterie renali riduzione del flusso ematico renale attivazione inadeguata del sistema R.A.A. ipertensione arteriosa Occlusione delle arterie renali infarti renali Complicanze renali dell ipertensione arteriosa Nefroangiosclerosi benigna: lesioni arteriolari progressiva riduzione del flusso glomerulare trasformazione ialina dei glomeruli insufficienza renale progressiva (ischemica) Nefroangiosclerosi maligna: necrosi fibrinoide delle arterioli renali necrosi glomerulare segmentare evolutiva I.R precoce

24 Insufficienza renale cronica (IRC) Definizione : perdita progressiva delle funzioni renali, legata alla distruzione progressiva dei nefroni atrofia progressiva della corteccia renale fino al rene grinzo terminale Il principale marker della funzionalità renale: la clearance della creatinina (valore normale 120 ml/mn) Evoluzione: progressiva e irreversibile Danno renale senza IRC: clearance creatinina > 90 ml/mn IRC lieve: clearance creatinina ml/mn asintomatica IRC moderata: clearance creatinina ml/mn IRC grave: clearance creatinina ml/mn IRC terminale: <15 ml/mn, incompatibile con la vita

25 Evoluzione della creatininemia durante l IRC Creatinina plasmatica (mg/l) 50 ml/mn La clearance della creatinina è l indice più sensibile di funzionalità renale Creatinina clearance (ml/mn)

26 Principali cause dell IRC Nefropatie ACQUISITE: circa 85 % Glomerulopatie (circa 40 %) Nefropatie tubulo-interstiziali (circa 35 %) Nefropatie vascolari (circa 10 %) Nefropatie CONGENITE: circa 15 % Nefropatie metaboliche Anomalie congenite del rene o delle vie escretrici (= displasie, atresie) Policistosi renale

27 Aspetti generali dell IRC L IRC rimane a lungo asintomatica Fenomeni di adattamento nefronico con aumento della capacità di filtrazione dei singoli nefroni sani Mantenimento del carico di sostanze ultrafiltrabili, diuresi La diuresi non viene immediatamente compromessa nell IRC: Inizialmente possibile aumento relativo della diuresi (poliuria) per difetto di concentrazione tubulare La riduzione della diuresi (oliguria) precede la sua scomparsa (anuria) ritenzione idrosodica (con edemi e ipertensione arteriosa) e di scorie (urea, acido urico..) + altre anomalie idro-elettrolitiche /eq. acido-basi

28 Aspetti emodinamici e metabolici dell IRC Il metabolismo azotato (IRC = uremia ) Accumulo di metaboliti proteici aumento dell azotemia e della creatininemia con conseguente riduzione della loro clearance Varie alterazioni sistemiche (cutanee, endocrino-metaboliche..) Il metabolismo idrosodico RITENZIONE IDROSODICA indotta dall attivazione del sistema RAA ± riduzione della diuresi IPERTENSIONE ARTERIOSA seguita da EDEMI, sottocutanei poi viscerali (edema polmonare, versamenti pleurici, pericardici..) possibili COMPLICANZE CARDIO- RESPIRATORIE L equilibrio acido-basi Progressiva ACIDOSI METABOLICA per riduzione del riassorbimento dei bicarbonati e dell escrezione urinaria di acidi RISCHIO VITALE Il metabolismo del potassio Progressiva IPERKALIEMIA per ridotta eliminazione urinaria e acidosi metabolica possibili turbe del RITMO e della CONDUZIONE a livello cardiaco

29 Complicanze croniche specifiche dell IRC Tipiche dell IRC, sono legate alla perdita progressiva delle funzioni endocrine del rene ANEMIA Progressiva, normocitica, dovuta alla carenza di eritropoietina difetto di produzione dei globuli rossi ANOMALIE DEL METABOLISMO DEL CALCIO E DELL OSSO Complicanze dovute alla ridotta attivazione della vitamina D IPOCALCEMIA (ridotto assorbimento del calcio) possibile iperparatiroidismo secondario (aumento della secrezione di PTH=paratormone), e terziario (autonomizzazione con ipercalcemia) OSTEODISTROFIA RENALE: lesioni ossee complesse dovute a carenza in vitamina D, iperparatiroidismo secondario..

30 Insufficienza renale acuta (IRA) Definizione: perdità brutale delle funzioni del rene Non è sempre dovuta a malattia renale organica Cause PRE-RENALI: difetto acuto di perfusione renale per ipotensione grave prolungata (stato di shock ipovolemico, emorragico, cardiogenico, settico..) Cause RENALI: malattia renale acuta (glomerulare, tubulare) Cause POST-RENALI: ostacoli sulle vie escretrici (bilaterali o unilaterali su rene funzionalmente unico: calcoli, tumori ) L evoluzione può essere reversibile se la causa può rimossa o trattata

31 Cause dell IRA V.C.I aorta Arteria renale Blocco PRE-RENALE IPOTENSIONE I GRAVE IPOVOLEMIA GRAVE Trombosi arterie renali Spazio retroperitoneale Vena renale Blocco RENALE Glomerulonefrite acuta Necrosi tubulare Necrosi papillare PELVI ureteri prostata uretra vescica Blocco POST-RENALE (lesioni bilaterali o su rene unico) Per COMPRESSIONE -Tumori vari -Fibrosi Per OSTRUZIONE -Calcoli -Ematuria severa -Tumori vie escretrici -Cateteri

32 Complicanze dell IRA La riduzione della diuresi è generalmente precoce e marcata (oligo-anuria) Le complicanze metaboliche e emodinamiche/ cardiorespiratorie sono essenzialmente le stesse dell IRC ma acute, precoci, e mettono rapidamente in pericolo la prognosi vitale Le complicanze croniche dell IRC sono assenti (a meno di nefropatia cronica associata)