atf - federfarma brescia associazione dei titolari di farmacia della provincia di brescia Brescia, 31 gennaio 2001 Circ. n. 26 A tutti i Sigg. Titolari e Direttori di Farmacia Loro Sedi Oggetto: Corso di Aggiornamento Scientifico e Qualificazione Professionale Anno 2000 2001 Si ha cura di inviare la dispensa che la prof.ssa Daniela Cocchi ci ha fatto pervenire in merito alla Terapia dell osteoporosi: nuovi farmaci. Cordiali saluti Il Direttore Franco Armocida 25125 brescia - via grandi, 18 - tel. 030 3581541-030 3582054 - fax 030 3582002 - c.f. 80017970171 http://www.federfarma.brescia.it - e-mail: atfbs@tin.it
TERAPIA DELL OSTEOPOROSI:NUOVI FARMACI Daniela Cocchi L Osteoporosi è una malattia di grande rilevanza sociale che colpisce l intero scheletro, caratterizzata da una progressiva riduzione della massa ossea e da alterazioni della normale microarchitettura, tali da esporlo al rischio di fratture sia conseguenti a traumi che spontanee. I segmenti scheletrici maggiormente sottoposti al rischio di fratture sono il polso, i corpi vertebrali e il collo del femore. La malattia consegue ad uno sbilanciamento tra la fase di riassorbimento e la successiva fase di rideposizione che caratterizza il processo di rimodellamento della sostanza ossea che avviene continuativamente nel corso della vita. Tale processo si attua grazie all azione combinata degli osteoclasti che distruggono porzioni di osso e degli osteoblasti che depongono nuova matrice ossea nell ambito delle così dette unità di rimodellamento. La perdita della funzione ovarica con la menopausa nella donna oppure l ipogonadismo nell uomo rappresentano le principali cause di osteoporosi anche se in alcuni casi la malattia rappresenta l espressione di fenomeni patologici che colpiscono altri organi o tessuti o è indotta da trattamenti farmacologici prolungati. Molteplici fattori (genetici, endocrini, paracrini, nutrizionali, meccanici) possono concorrere allo stabilirsi di un bilancio scheletrico negativo. Il prevalere dei fenomeni di riassorbimento su quelli di neoformazione durante l invecchiamento sembra dovuto a una diminuita funzionalità degli osteoblasti, associata a una compromessa risposta scheletrica agli stimoli osteogenici. Tra i fattori sistemici che contribuiscono al quadro osteopenico sono da ricordare la diminuita effecienza dei meccanismi intestinali di trasporto del calcio e le variazioni degli ormoni calciotropi (paratormone, calcitonina, vitamina D) documentati sia durante la senescenza che in concomitanza al declino della funzione ovarica. Il principale obiettivo terapeutico deve essere rivolto a prevenire la perdita di massa ossea, soprattutto nei soggetti a rischio. La prevenzione dovrebbe essere attuata sin dall adolescenza con adeguate misure nutrizionali (calcio e vitamina D), ormonali (correggere eventuali deficit degli ormoni gonadici) e abitudini di vita (esercizio fisico) tali da assicurare il massimo sviluppo di massa ossea consentito dal programma genetico individuale. L intervento farmacologico di prevenzione della perdita di massa ossea o del trattamento dell osteoporosi stabilizzata è diretto a normalizzare il rimodellamento osseo per mantenere il capitale osseo ed evitare il deterioramento strutturale. Sulla base del loro meccanismo d azione, i farmaci attualmente disponibili per la terapia dell osteoporosi possono essere raggruppati in due classi: 1) Farmaci con prevalente attività inibitoria sul riassorbimento osseo -Calcio e Vitamina D La somministrazione orale di sali di calcio nell osteoporosi come supporto a terapie più specifiche è finalizzata a correggere un bilancio negativo derivante da inadeguata assunzione di calcio o da diminuita capacità di assorbimento intestinale che si verifica durante l invecchiamento a causa di uno squilibrio funzionale nel sistema della vitamina D, principale mediatore di questo processo. Nel caso di una ipovitaminosi D, riscontrata frequentemente nei pazienti anziani, è sicuramente razionale associare vitamina D (800 U/die) a preparati di calcio (1-1.5 g di calcio elementare/die) per migliorare l assorbimento di quest ultimo e per prevenire gli effetti negativi sul metabolismo osseo dell eccessiva secrezione di paratormone legata alla carenza nutrizionale di calcio. Nei casi di carenza di calcio non documentata, l apporto di quantità molto elevate dell elemento risultano inutili e, a lungo termine, probabilmente pericolose per la possibilità di indurre ipercalciuria e uno sbilanciamento del rapporto calcio/magnesio. L integrazione combinata con piccole quantità di magnesio può ridurre questo rischio e migliorare la mineralizzazione. Poiché l assunzione media di calcio con la dieta è di 500-600 mg al giorno, l integrazione con 400 mg al giorno dovrebbe permettere il raggiungimento delle dosi ottimali di assunzione (1200-1500 mg/die).
Occorre tener presente che anche assunzioni eccessive di vitamina D possono indurre squilibri del metabolismo del calcio e ipercalcemia. La produzione endogena di vitamina, la reattività tissutale della stessa e l assunzione di vitamina D con la dieta sono tutti fattori che possono modificarne la tossicità. Una dose quotidiana di 100-200 UI, che corrisponde al 25-50% della quantità raccomandata, dovrebbe rappresentare un integrazione sufficiente e soprattutto sicura. -Estrogeni La terapia estrogenica sostitutiva rappresenta la terapia di prima scelta sia per la prevenzione che per il trattamento dell osteoporosi post-menopausale. -Calcitonina La calcitonina, peptide che inibisce la funzionalità degli osteoclasti, somministrata parenteralmente o come spray nasale, è efficace nel ridurre il rischio di frattura soprattutto nei pazienti ad elevato turnover osseo. Gli effetti della calcitonina sulla massa ossea che si manifestano prevalentemente a carico della componente trabecolare, tendono a diminuire con il protrarsi della terapia, L attività analgesica che il farmaco possiede può essere molto utile in pazienti con una frattura vertebrale recente. -Bisfosfonati Sono analoghi stabili del pirofosfato dotati di attività inibitoria sui processi di riassorbimento e di mineralizzazione dell osso. Essi si accumulano nei siti di rimodellamento osseo e vengono internalizzati dagli osteoclasti, inibendone l attività. La somministrazione a lungo termine dei bisfosfonati di prima generazione (etidronato, clodronato) inibisce la mineralizzazione dell osso. Tale effetto non è più presente nei bisfosfonati di seconda generazione, che sono in grado di inibire il riassorbimento osseo a concentrazioni inferiori rispetto a quelle che ostacolano la mineralizzazione. Gli aminobisfosfonati (pamidronato, alendronato, risedronato), che presentano un diverso meccanismo d azione rispetto a quelli della prima generazione, sono più maneggevoli e possono venire somministrati in maniera continuativa, inducendo un progressivo aumento della massa ossea nei pazienti osteoporotici. -Statine La recente scoperta che le statine, farmaci utilizzati per il trattamento delle dislipidemie, inibiscono il riassorbimento osseo, sia in vivo che in vitro, ha aperto nuove eccitanti prospettive per il trattamento delle patologie ossee. Il loro effetto è correlato all inibizione del metabolismo dell acido mevalonico, un meccanismo d azione analogo a quello degli amino bisfosfonati. Studi retrospettivi hanno dimostrato che i pazienti in trattamento con statine presentano un ridotto rischio di frattura dell anca. -Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM) I SERM sono una classe di farmaci che agiscono sui recettori degli estrogeni di alcuni organi come agonisti e di altri organi come antagonisti. I SERM che rivestono importanza clinica sono quelli che agiscono come agonisti estrogenici sull osso e sul sistema cardiovascolare e come antagonisti sulla mammella e sull utero. Il primo composto di questa classe di cui è stato dimostrato un effetto benefico a livello osseo è il tamoxifene, utilizzato ampiamente nella prevenzione del cancro della mammella, che presenta però una spiccata azione proliferativa sull endometrio. Ciò ha portato alla ricerca di nuovi composti che fossero privi di questa azione pur mantenendo l effetto protettivo sull osso. Il raloxifene è attualmente il SERM maggiormente utilizzato nel campo dell osteoporosi. Il raloxifene è stato dimostrato diminuire il riassorbimento e aumentare significativamente la densità minerale ossea in donne in menopausa, anche se con un effetto minore rispetto a quello della terapia sostitutiva con estrogeni. L effetto del raloxifene, minore anche di quello dei bisfosfonati di seconda generazione, sembra però additivo rispetto a questi ultimi, rendendo suggestiva l ipotesi di condurre un trattamento con i due farmaci combinati. La recente scoperta che i recettori per gli ormoni gonadici presenti al livello osseo possono essere attivati indifferentemente dagli estrogeni e dagli androgeni, apre la strada ad un possibile utilizzo dei SERM anche nella terapia dell osteoporosi maschile. -Fitoestrogeni, ipriflavone In espansione sempre maggiore è l utilizzo di diversi fitoestrogeni (isoflavoni, cumestani, lignani) nella terapia della menopausa in donne restie ad utilizzare la terapia sostitutiva estrogenica. Come i
SERM, anche i fitoestrogeni possiedono attività sia estrogeniche che anti-estrogeniche, in relazione al tessuto bersaglio e alle concentrazioni circolanti di estrogeni endogeni. Molte sono le evidenze che correlano la presenza di fitoestrogeni nella dieta alla scarsa sintomatologia post-menopausale delle donne orientali. E ancora troppo presto per poter stabilire il reale valore clinico di questi composti nella terapia dell osteoporosi, anche se in Italia, l ipriflavone, derivato isoflavonico di origine vegetale, è in commercio da diversi anni. L utilizzo di questo farmaco, che si è dimostrato capace di riequilibrare i processi di osteolisi e osteosintesi, è però limitato dalla carenza di studi clinici sulla sua reale efficacia nel ridurre l incidenza di fratture. -Tibolone E un composto sintetico steroideo che esercita effetti di tipo estrogenico, progestinico o androgenico e che è utilizzato nella prevenzione e trattamento dell osteoporosi postmenopausale con risultati comparabili a quelli ottenuti con la terapia estrogenica. A differenza degli estrogeni, il tibolone non stimola l endometrio e ha effetto minimo sulla mammella. -Androgeni, modulatori selettivi dei recettori per gli androgeni (SARM) I recettori per gli ormoni gonadici, sia estrogeni che androgeni sono espressi nell osso di entrambi i sessi in quantità 10 volte inferiore rispetto ai tessuti del sistema riproduttivo, senza alcuna differenza correlata al genere. Androgeni ed estrogeni controllano la differenziazione degli osteoclasti e la loro attività, con diversi meccanismi, il più importante dei quali sembra essere legato all attivazione della produzione da parte degli osteoblasti di osteoprotegerina, una proteina fortemente inibitoria sugli osteoclasti. L uso di steroidi anabolizzanti nella terapia dell osteoporosi dell anziano sia nel maschio che nella femmina è fortemente limitato dai numerosi effetti collaterali legati alla stimolazione dei recettori androgenici negli altri tessuti. Tra questi, particolarmente rilevanti risultano gli effetti di stimolazione prostatica nell uomo e quelli virilizzanti nella donna, oltre all azione sfavorevole sul quadro lipemico e la ritenzione idrica. Come è già avvenuto per gli estrogeni, l elaborazione di molecole anabolizzanti nei confronti della massa ossea e muscolare ma privi d azione su altri tessuti od organi, sede degli effetti collaterali sopra menzionati, porterà ad un utilizzo maggiore di questa classe di farmaci nella terapia dell osteoporosi di entrambi i sessi. -Anticitochine Il meccanismo d azione della osteoprotegerina nel bloccare l attivazione degli osteoclasti è quello di legare uno dei principali attivatori di queste cellule, RANKL, e non permettere che quest ultimo attivi il proprio recettore sugli osteoclasti. Studi clinici preliminari hanno dimostrato l efficacia di osteoprotegerina nel ridurre il riassorbimento osseo in donne in menopausa. Prima di una possibile introduzione della proteina in terapia andranno però risolti tutti i problemi relativi alla sua rapida degradazione dopo somministrazione. In questa classe di farmaci possono essere ricordati anche gli antiinfiammatori non steroidei, che, bloccano in maniera più o meno selettiva la cicloossigenasi inducibile (COX 2 ), inibendo la produzione di regolatori locali delle cellule ossee, quali prostaglandine e leucotrieni, che promuovono la distruzione dell osso. Evidenze cliniche indirette suggeriscono che il trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei è associato ad un aumento della densità della massa ossea. La disponibilità di inibitori selettivi della COX 2, molto ben tollerati, ha aperto una nuova area di ricerca nel campo del trattamento dell osteoporosi. 2) Farmaci con prevalente attività stimolatoria sulla neoformazione ossea -Fluoruri Gli ioni fluoruro si accumulano prevalentemente nel tessuto osseo dove promuovono la neoosteogenesi e, sostituendosi ai gruppi ossidrilici della idrossiapatite, aumentano la stabilità della fase minerale. Nonostante il ben documentato aumento della massa ossea conseguente a trattamento con fluoruri, l impiego di fluoro nella terapia dell osteoporosi in molte nazioni è stato sospeso, in quanto l osso neoformato è risultato meno resistente alle sollecitazioni meccaniche ed inoltre
l incremento dell osso trabecolare non trova corrispondenza nell osso corticale che può addirittura essere ridotto. L osteomalacia da fluoruri, dovuta ad un ritardo dei processi di mineralizzazione rispetto all accentuata sintesi della matrice ossea, può essere superata con somministrazione supplementare di calcio. Recentemente, una nuova formulazione di fluoro a lento rilascio somministrato ciclicamente, ha portato a risultati favorevoli in termini di protezione dello scheletro assiale e di riduzione sia degli effetti negativi sull osso corticale sia degli effetti indesiderati gastroenterici (nausea, vomito, emoraggia) e osteoarticolari (microfratture, dolore). La durata, la modalità di trattamento e l effettiva sicurezza di tale nuova formulazione merita però ulteriori verifiche in studi clinici. -Paratormone In avanzata fase di sperimentazione clinica vi è anche l utilizzo del paratormone o di alcuni suoi analoghi nella terapia dell osteoporosi. L ormone infatti, oltre alla principale azione stimolante sul riassorbimento osseo, mediata da un attivazione degli osteoclasti, se somministrato in maniera intermittente e a basse dosi, si è dimostrato capace di favorire la sintesi di collagene, esercitando un effetto anabolico di neoformazione ossea.