Riproducibilità della Diagnosi Istopatologica nello Screening del ColonRetto. Mauro Risio IRCC, Candiolo-Torino

Riproducibilità della Diagnosi Istopatologica nello Screening del ColonRetto Mauro Risio IRCC, Candiolo-Torino

Caratteristiche del Processo di Misura RIPRODUCIBILITÀ: Concerne l estensione con cui un esperimento, test, ad ogni procedura di misura porta agli stessi risultati in trials successivi (random error) CONSISTENZA: Non lo stesso risultato, ma risultati interpretabili allo stesso modo ATTENDIBILITÀ: La tendenza verso la consistenza in misure ripetute dello stesso fenomeno

Fonti di Discordanza Diagnostica Le condizioni in cui si conduce l esame Schemi di classificazione diagnostica La tendenza a registrare l inferenza piuttosto che l evidenza Aspettative a priori In-competenza

Le Condizioni della Diagnosi: Dimensioni delle Lesioni SIGMOIDOSCOPIA Reperto Distale MUCOSA NORMALE POLIPI IPERP. ADENOMI LR ADENOMI HR ADK PERSI TOTALI 1-5 mm 26 (5,4%) 185 (38,1%) 173 (35,7%) 32 (6,6%) 0 (0%) 69 (14,2%) 485 (61,8%) 6-9 mm 1 (0,8%) 19 (14,5%) 65 (49,6%) 30 (22.9%) 1 (0,8%) 15 (11,5%) 131 (16,7%) 10-14 mm 1 (1,1%) 7 (7,7%) 35 (38,5%) 28 (30,8%) 2 (2,2%) 18 (19,8%) 91 (11,6%) > 15 mm 0 (0%) 3 (3,8%) 23 (29,5%) 47 (60,3%) 5 (6,4%) 0 (0%) 78 (9,9%) 28 (3,6%) 214 (27,3%) 296 (37,7%) 137 (17,5%) 8 (1%) 102 (13,2%) 785 (100%)

Le Condizioni della Diagnosi: Dimensioni delle Lesioni C OLONSCOPIA Reperto Prossimale MUCOSA NORMALE POLIPI IPERP. ADENOMI LR ADENOMI HR ADK PERSI TOTALI 1-5 mm 3 (5,3%) 8 (14,0%) 24 (42,1%) 7 (12,3%) 0 (0%) 15 (26,3%) 57 (73%) 6-9 mm 1 (4,2%) 2 (8,3%) 16 (66,7%) 3 (12,5%) 0 (0%) 2 (8,3%) 24 (3,1%) 10-14 mm 0 (0%) 2 (16,7%) 4 (33,3%) 4 (33,3%) 0 (0%) 2 (16,7%) 12 (1,5%) > 15 mm 0 (0%) 0 (0%) 3 (50%) 3 (50,0%) 0 (0%) 0 (0%) 6 (0,8%) 4 (4,0%) 12 (12,1%) 47 (47,5%) 17 (17,2%) 0 (0%) 19 (19,2%) 99 (100%)

Le Condizioni della Diagnosi: Procedure di Prelievo Endoscopico PER LA DIAGNOSI DI CANCERIZZAZIONE E IRRINUNCIABILE LA POLIPECTOMIA ENDOSCOPICA COMPLETA: PRELIEVI BIOPTICI MULTIPLI O LA FRAMMENTAZIONE DELLA LESIONE NON CONSENTONO LA SICURA ESCLUSIONE DI UNA COMPONENTE NEOPLASTICA INFILTRANTE LA SOTTOMUCOSA IN TALI CASI IL GIUDIZIO DIAGNOSTICO DOVRA FORZATAMENTE ESSERE LIMITATO AD ELEMENTI DESCRITTIVI DEL CAMPIONE IN ESAME GISCoR, 2006

Le Condizioni della Diagnosi: Procedure di Prelievo Endoscopico Frammentazione del Materiale Incongruo Orientamento del Piano di Microtomia

Le Condizioni della Diagnosi: Trattamento ( Handling ) del Polipo I polipi diminutivi / minimali (<0,5cm) saranno appoggiati su supporto rigido con la faccia corrispondente alla superficie di exeresi a cura dello Staff di Endoscopia. [Risio et al, Patologi GISCOr, 2006]

Le Condizioni della Diagnosi: Trattamento ( Handling ) del Polipo.L Endoscopista seleziona tra i polipi >0,5cm quelli (semipeduncolati, peduncolo < 0,3cm,) in cui è difficile la identificazione del piano di resezione dopo fissazione e provvede alla marcatura dello stesso. [Risio et al, Patologi GISCOr, 2006]

Le Condizioni della Diagnosi: Trattamento ( Handling ) del Polipo Prelievo paracentrale (Piano medio-sagittale) + Sezioni parallele ogni 3 mm + Calotte laterali residue GISCoR, 2006

Sistemi di Classificazione Diagnostica: La Distinzione tra Grandi Categorie Risulta Maggiormente Riproducibile kappa ADENOMA VS ALTRO POLIPO 0.67 TIPO ISTOLOGICO 0.46 GRADO DI DISPLASIA 0.26 [Yoon H et al, 2002]

Riproducibilità Diagnostica: L Architettura Villosa ADENOMA VILLOSO Un adenoma in cui almeno l 80% del tumore è composto da espansioni digitiformi o foliacee di lamina propria, rivestite da epitelio adenomatoso ADENOMA TUBULO-VILLOSO Un adenoma composto da strutture tubulari e villose, ognuna delle quali contribuisce per più del 20% alla massa tumorale W.H.O. Histological Typing of Intestinal Tumours, 1989

RELIABILITY IN THE CLASSIFICATION OF ADVANCED COLORECTAL ADENOMAS Terry MB, Neugat AI, Bostick RM, Potter JD, Haile RW, Fenoglio-Preiser CM, 2002 HISTOLOGY CLASSIFICATION Pathologist B Pathologist A Tubular Tubulovillous Villous Total Tubular 45 6 0 51 Tubulovillous 10 23 1 34 Villous 1 10 1 12 Total 56 39 2 97 k= 0.48; 95% CI, 0.33-0.62. Weighted k= 0.53; 95% CI, 0.40-0.66.

Sistemi di Classificazione Diagnostica: Classificazioni piu Sintetiche Sono Maggiormente Riproducibili Rispetto a Classificazioni piu Dettagliate [ Terry M et al, 2002 ] kappa Grado di Displasia su 5 Livelli 0.42 Grado di Displasia su 2 Livelli 0.69 BASSO GRADO ALTO GRADO

Riproducibilità Diagnostica: Il Grading della Displasia...Il grado diagnostico della displasia è basato sulla componente più altamente displastica osservabile, indipendentemente dalla sua estensione nel tessuto adenomatoso Allo stato attuale delle conoscenze non appare fondata la ponderazione differenziata dei parametri architetturali della displasia rispetto a quelli cito-cariologici In ragione della scarsa riproducibilità diagnostica di displasia lieve e moderata e delle analogie fenotipiche e biologiche tra le due forme è ragionevole il loro accorpamento in DISPLASIA DI BASSO GRADO riservando alla sola displasia grave (severa) l ALTO GRADO Lanza G, Zamboni G, Risio M, 2000 Adenoma e Adenocarcinoma del Colon. Linee Guida

Sistemi di Classificazione Diagnostica Classificazioni Concordate sulla Base di Criteri e Terminologia Condivisi Riducono la Discordanza Bassa concordanza tra patologi giapponesi e occidentali (kappa < 0.3) nella diagnosi di cancro colorettale Migliorata (kappa > 0.4) utilizzando una classificazione basata sulla gravita della displasia e sul livello di invasione [ Schlemper RJ et al, 2000, 2001]

Sistemi di Classificazione Diagnostica Classificazioni Concordate sulla Base di Criteri e Terminologia Condivisi Riducono la Discordanza NO NEOPLASIA = Category 1 of the original Vienna Classification. MUCOSAL LOW GRADE NEOPLASIA= Category 3; mild and moderate dysplasia; low grade dysplasia; low grade intraepithelial neoplasia WHO 2000. MUCOSAL HIGH GRADE NEOPLASIA= Category 4 and 5.1; severe dysplasia; high grade dysplasia; high grade intraepithelial neoplasia; carcinoma in situ; intramucosal carcinoma. INVASIVE NEOPLASIA = Category 5.2; Carcinoma invading the submucosa or beyond. [P. Quirke, M. Risio, M. Vieth, R. Lambert: EC Guidelines for CRC Screen-Detected Lesions, 2008]

Sistemi di Classificazione Diagnostica Classificazioni Concordate sulla Base di Criteri e Terminologia Condivisi Riducono la Discordanza -- ADENOMA, DISPLASIA DI ALTO GRADO -- ADENOCARCINOMA INTRAEPITELIALE -- ADENOCARCINOMA INTRAMUCOSO -- NEOPLASIA INTRAMUCOSA ADENOMA CANCERIZZATO: -A minimo Rischio - A Basso Rischio - Ad Alto Rischio [Risio et al, Patologi GIS C or, 2006]

HYPERPLASTIC POLYPS Sessile Serrated Polyp SESSILE SERRATED ADENOMA SERRATED ADENOMA TYPE 1 SERRATED ADENOMA SUPERFICIAL TYPE SERRATED POLYP WITH ABNORMAL PROLIFERATION TRADITIONAL SERRATED ADENOMA SERRATED ADENOMA TYPE 2 SERRATED ADENOMA POLYPOID TYPE SERRATED (HYPERPLASTIC) POLYPOSIS MIXED SERRATED POLYP [Snover et al, Am J Clin Pathol 2005]

- 20 Cases - 168 Pathologists - January/February 2006 SERRATED POLYPS QUIZ [ Glatz et Al, Am J Clin Pathol 2007] 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HYPERPLASTIC POLYP SSA TSA T/V ADENOMA

La Riproducibilità Diagnostica dei Polipi Serrati TSA SSA HP Over all First Round 0.809 0.455 0.519 0.556 Second Round 0.784 0.323 0.422 0.469 Third Round 0.831 0.478 0.527 0.581 [ Farris et al, AJSP 2008]

Polipi Serrati: Refertazione Danno origine a diagnosi specifiche ma, ai fini delle procedure di screening, sono equalizzati agli adenomi in termini di estensione e grado della displasia. [Risio et al, GISCoR, 2006] ADENOMA SERRATO SESSILE, IN FOCALE EVOLUZIONE VERSO ADENOMA SERRATO POLIPOIDE /TRADIZIONALE - Citotipo Prevalente: Microvacuolare - Displasia Architetturale di Basso Grado nel l 80% della lesione - Displasia Cito-cariologica di Alto Grado nel 10% della lesione

Epidemiologia della Neoplasia Serrata Frequenza Polipi serrati (Rimozione Endoscopica): Polyp Type Number (n=414) Proximal Location Distal Location 1,9-2% Higuchi, 2005 Sandmeier 2007 HPP SSA TSA 120 (29%) 36 (9%) 3 (1%) 35 (29%) 27 (75%) 2 (66%) 85 (71%) 9 (25%) 1 (33%) MP 7 (2%) 4 (57%) 3 (43%) Tubular Adenoma 237 (57%) 176 (74%) 61 (26%) Tubulovillous Adenoma 11 (3%) 6 (55%) 5 (45%) Distribuzione Polipi serrati: [ Sprig et al, Gastroenterology 2006] HP 80-90%; SSA 15-20%; TSA < 1% [Higuchi, 2005; Ruschoff et al, 2007] = -8,3% Carcinoma da Polipi serrati: 10-15 % [Makinen, 2007]

Evidenza ed Inferenza: Adenomi Cancerizzati e Rischio Metastatico Grading del Carcinoma Invasione Vascolare Budding Tumorale + Microstadiazione MINIMO RISCHIO (0-0,7%) BASSO RISCHIO (8-18%) ALTO RISCHIO (20-40%) Risio et al, GISCoR 2006

Prall 2005 Kazama 2006 1 IHC:MNF 116 IHC: CAM5.2 and AE1/AE3 250 0, 785 low/high n.a. n.a. n.a. present/absent Kanazawa 2007 H&E n.a. n.a. n.a. none/mild/ moderate/marked Nakamura 2008 H&E n.a. n.a. n.a. None/mild/ =low moderate/marked=high Choi 2007 2 or more H&E 20x (0-3)/(4-5)/(6-10)/(11-38) Park 2005 2 or more H&E 20x (0-3)/(4-5)/(6-9)/(10-38) Hori 2005 H&E 200 40x Yasuda 2007 H&E present/absent Ishikawa 2008 IHC:MNF 116 400 negative/positive

ADENOMI CANCERIZZATI: Basso Rischio verso Alto Rischio % 20 18 16 14 20 19 Low Risk High Risk SURGERY: 20% SURGERY: 80% 12 10 8 6 4 4 6 7 2 0 1 Residual Disease Lymph Node Metastases 0,1 Haematic Metastases 0.04 Mortality [Hassan, Risio, Dis Colon Rectum 2005]

Quality Assurance: Seconda Opinione Nell ambito dei programmi di screening si ritiene raccomandabile prevedere la revisione da parte di un secondo patologo dei casi di adenoma cancerizzato, prima di decidere il tipo di trattamento, anche al fine di ridurre il rischio di sovratrattamento GISCoR, 2006

Evidenza ed Inferenza: Lesioni Inusuali Forme inusuali di Carcinoma Colorettale Iniziale Carcinoma Minimale De Novo Carcinoma Piatto Carcinoma Polipoide Minimale Carcinoma a Cellule ad Anello con Castone in Adenoma potranno essere singolarmente valutate da un panel di patologi in ambito GISCoR GISCoR, 2006

Quality Assurance: Formazione e Modelli di Tutoring Adozione di Linee Guida, Protocolli Operativi, Criteri Diagnostici Minimi Definizione di Indicatori di Qualità e Standard di Riferimento Programmi di Rivalutazione Diagnostica Multicentrica (Auditing, Revisione tra pari, Circolazione di Casi-Test)

CONCORDANZA CON LA DIAGNOSI DI RIFERIMENTO (R) adenoma vs altro polipo adenoma tubulare vs altro adenoma displasia hg vs lg adenoma hr vs altro adenoma 1 2 3 4 5 6 7 8 9 R 0.71 0.86 0.85 0.85 0.72 0.62 0.50 0.67 0.85 R 0.26 0.43 0.68 0.68 0.33 0.49 0.12 0.75 0.68 R 0.67 0.51 0.70 0.75 0.46 0.60 0.44 0.61 0.77 R 0.61 0.68 0.87 0.83 0.68 0.72 0.47 0.78 0.87

TRIAL SCORE CONCORDANZA TRA PATOLOGI diagnosi di adenoma tubulare vs altro polipo 2 3 4 5 6 1 0.47 0.36 0.6 0.51 0.58 2 0.50 0.6 0.44 0.54 3 0.6 0.28 0.38 4 0.42 0.74 5 0.33 CONCORDANZA GLOBALE : 0.47

TRIAL SCORE CONCORDANZA TRA PATOLOGI diagnosi di adenoma basso rischio vs alto rischio 2 3 4 5 6 1 0.47 0.41 0.61 0.74 0.56 2 0.61 0.61 0.55 0.55 3 0.71 0.45 0.57 4 0.55 0.81 5 0.48 CONCORDANZA GLOBALE : 0.59

SCREENING CRC - TORINO CONCORDANZA TRA PATOLOGI diagnosi di adenoma vs altro polipo 2 3 4 1 0.81 0.77 0.77 2 0.56 0.76 3 0.60 diagnosi di adenoma a "alto rischio" vs altro 2 3 4 1 0.63 0.75 0.80 2 0.63 0.67 3 0.80

MICROSCOPIA VIRTUALE DIGITALE: Sperimentazione nella QA dello Screening CRC RIDUZIONE DELLE DIFFICOLTÀ TECNICHE (taglio vetrini, distribuzione, ritardi di comunicazione.) RIDUZIONE DEI COSTI (Allestimento, Trasmissione e Restituzione dei Preparati..) RIDUZIONE DEI TEMPI

External quality assurance in the UK bowel cancer screening programme Pilot electronic EQA with virtual slides two circulations per year 20 slides in each Tested previously in different systems http://www.virtualpathology.leeds.ac.uk/eqa/gi_circulations.php Advantages Identical material Enables use of small lesions Electronic submission of answers Disadvantages Novelty Possible pathologist resistance

Microscopia Virtuale: Riproducibilità Diagnostica ADENOMA AVANZATO DISPLASIA ALTO GRADO e/o ARCHITETTURA VILLOSA IRCC Virtuale MOLINETTE Ottico MOLINETTE Virtuale IRCC Ottico 0.75 0,68-0,82 0.60 0,51-0,68 0.62 054-0,70 IRCC Virtuale 0.57 0,48-0,65 0.61 0,52-0,69 MOLINETTE Ottico 0.79 0,63-0,88

Microscopia Virtuale: Riproducibilità Diagnostica ADENOMA VILLOSO IRCC Virtuale MOLINETTE Ottico MOLINETTE Virtuale IRCC Ottico 0.78 0,71-0,85 0.51 0,40-0,61 0.56 0,47-0,66 IRCC Virtuale 0.56 0,47-0,67 0.64 0,55-0,74 MOLINETTE Ottico 0.89 0,82-0,95

Microscopia Virtuale: Riproducibilità Diagnostica ADENOMA DISPLASIA ALTO GRADO IRCC Virtuale MOLINETTE Ottico MOLINETTE Virtuale IRCC Ottico 0.71 0,60-0,82 0.38 0,26-0,46 0.35 0,25-0,45 IRCC Virtuale 0.27 0,18-0,37 0.31 0,21-0,41 MOLINETTE Ottico 0.78 0,71-0,85

Microscopia Virtuale: Riproducibilità Diagnostica ADENOMA SERRATO SESSILE IRCC Virtuale MOLINETTE Ottico MOLINETTE Virtuale IRCC Ottico 0.52 0,40-0,65 0.26 0,16-0,37 0.37 0,26-0,48 IRCC Virtuale 0.29 0,19-0,40 0.35 0,24-0,46 MOLINETTE Ottico 0.79 0,72-0,87

Strategie per Prevenire o Ridurre la Discordanza Diagnostica Utilizzare sistemi di classificazione standardizzati, con definizione chiara e univoca dei criteri diagnostici Riportare l inferenza così come l evidenza, facendo una chiara distinzione tra le due Disponibilità di una seconda opinione per l interpretazione dell osservato