MELANOMA CUTANEO METASTATICO: NUOVE TERAPIE Andrea Pietro Sponghini S.C. Oncologia A.O.U. Maggiore della Carità Novara
1975-2010: CHEMIOTERAPIA E IL-2
La ricerca di base porta ad una nuova conoscenza. Fornisce del capitale scientifico. Crea il fondo dal quale si ottengono le applicazioni pratiche di quella conoscenza. Vannevar Bush, direttore dell Office of Scientific Research and Development, 1945
LE BASI FISIOPATOLOGICHE DELL IMMUNOTERAPIA NEL MELANOMA
LE BASI FISIOPATOLOGICHE DELL IMMUNOTERAPIA NEL MELANOMA
LE BASI FISIOPATOLOGICHE DELLA TARGET THERAPY NEL MELANOMA
IPILIMUMAB: INIBITORE DI CTLA4 Non sono state riscontrate differenze di OS fra i pazienti BRAF wild type e BRAF mutati. Gli effetti collaterali più frequenti sono: fatigue, piressia, diarrea, prurito, colite emorragica, ipotiroidismo, ipofisite ed epatite. Nelle prime settimane di terapia è sconsigliato l utilizzo di corticosterodi o immunosoppressori.
IPILIMUMAB: INIBITORE DI CTLA4 L immunoterapia determina incremento dimensionale delle lesione a causa della risposta immunologica contro le cellule tumorali. I criteri RECIST non sono impiegabili nella valutazione clinica dell immunoterapia. Nei nuovi criteri immune related Response Criteria (irrc) si introduce il concetto di tumor burden ovvero la somma dei prodotti dei diametri di tutte le singole lesioni indice. La comparsa di nuove lesioni misurabili non è necessariamente indice di progressione di malattia, se rientra nel tumor burden.
IPILIMUMAB: INIBITORE DI CTLA4
VEMURAFENIB: UN INIBITORE DI B-RAF L OS mediana nei pazienti trattati con vemurafenib è di 13,6 mesi vs 9,7 mesi in quelli trattati nel braccio con dacarbazina. E necessaria la presenza della mutazione BRAF V600E o V600K per l avvio del trattamento. La via di somministrazione è quella orale con una posologia di 8 compresse die (1920 mg).
DABRAFENIB: UN INIBITORE DI B-RAF L OS dei pazienti trattati con dabrafenib è sovrapponbile con quelli trattati con vemurafenib. I-BRAF hanno mostrato efficacia sulle metastasi cerebrali. I pazienti trattati con dabrafenib hanno una minore incidenza di fotosensibilità, innalzamento delle transaminasi e lesioni cutanee iperproliferative. L iperpiressia è l evento avverso più frequente tra i pazienti trattati con dabrafenib. La via di somministrazione è la via orale con una posologia di 4 capsule die.
INIBITORI DI BRAF E TOSSICITÀ CUTANEA La comparsa di tossicità cutanea è proporzionale alla dose e all esposizione al farmaco. L ipercheratosi si verifica soprattutto nei punti anatomici sottoposti a pressione (regione plantarie: utile applicazione di crema all urea ed evitare punti di frizione. Le reazioni di fotosenbilità colpiscono il 52% dei pazienti trattati con vemurafenib: è consigliabile evitare l esposizione prolungata al sole. E consigliabile un monitoraggio dermatologico periodico per diagnosticare rapidamente la comparsa di carcinomi squamocellulari, nei pazienti trattati con vemurafenib. Lesioni benigne acantolitiche eritematose (malattia di Groves) sono state riportate nel 27% dei pazienti trattati con dabrafenib: utile l applicazione di corticosteroidi per uso topico, antistaminici, acitretina.
DABRAFENIB E TRAMETINIB
LE STRATEGIE DI TRATTAMENTO NEI PAZIENTI BRAF MUTATI Uso dei MAPK inibitori in prima linea E raccomandato l uso nei pazienti con malattia metastatica rapidamente progressiva e a pericolo di vita portatori di mutazione BRAF V600E. La progressione di malattia dopo trattamento con MAPK inibitori è spesso rapida e non responsiva all immunoterapia con ipilimumab. Uso di ipilimumab in prima linea E raccomandato l uso nei pazienti con limitato carico di malattia. E noto il ruolo sinergico tra immunoterapia e radioterapia Il 50% dei pazienti non presentano mutazione di BRAF, per cui ipilimumab deve essere la prima terapia impiegabile.
IMATINIB Le mutazioni attivanti di KIT sono frequenti nei melanomi acrali, mucosali e delle regioni fotoesposte. La OS mediana in questo studio è stata di 46 settimane.
GLI INIBITORI DI PD-1 (PROGRAMMED DEATH 1) Gli inibitori di PD-1 agiscono sui linfociti T attivati contro la popolazione di cellule tumorali, mentre ipilimumab (inibitore di CTLA4) agisce su tutti i linfociti prevenendone la precoce inattivazione. La risposta mediana al trattamento si verifica a 2.1 mesi con nivolumab. Nello studio di fase I con pembrolizumab a 18 mesi erano viventi il 62% dei pazienti. Gli eventi avversi riscontrati nei pazienti trattati con inibitori di PD-1 presentano una incidenza minore rispetto ad ipilimumab.
NUOVE COMBINAZIONI DI TERAPIA A due anni i tassi di sopravvivenza fra i pazienti sono del 79% (ASCO 2014). Il 62% dei pazienti ha presentato effetti avversi di grado 3/4.
NUOVE COMBINAZIONI DI TERAPIA La Overall Survival ad un anno è di 68.9% nella popolazione trattata con ipilimumab in associazione a GM-CSF vs 52.9% in quella trattata con ipilimumab alone. Sargramostim migliorerebbe la presentazione antigenica stimolando la proliferazione di cellule dendritiche e macrofagi. Nella popolazione trattata con la combinazione è stata evidenziata una riduzione dell incidenza di eventi avversi (specialmente gastrointestinali).
NUOVI FARMACI PER NUOVI BERSAGLI Ad oggi non esistono target therapies specifiche per le mutazioni NRAS nel melanoma maetastatico. La mutazione di NRAS è reciprocamente esclusiva alla mutazione di BRAF; la presenza di tale mutazione ha un valore prognostico negativo e predispone alla comparsa di metastasi cerebrali. MEK162 è un inibitore di MEK 1 (Ras) e MEK 2 (RAF). La PFS mediana è di 3.7 mesi fra i trenta pazienti con mutazione di NRAS. L evento avverso più frequente è la diarrea.
NUOVI FARMACI PER NUOVI BERSAGLI Il clivaggio del recettore Notch da parte delle γ-secretasi determina la traslocazione al nucleo del segmento intracellulare Notch e l attivazione di fattori vasculogenetici e di proliferazione. La Overall Survival mediana nella popolazione è stata di 13 mesi. Gli eventi avversi più comuni segnalati sono: nausea (53%) ed anemia (22%). La mancanza della downregulation di Notch in numerosi pazienti dello studio suggerisce tuttavia la necessità di modificare la schedula incrementando il dosaggio del farmaco.
NUOVI FARMACI PER NUOVI BERSAGLI Nel melanoma metastatico sono state riscontrate attivazioni aberranti delle CDK4 coinvolte nella progressione del ciclo cellulare. Trials clinici condotte con pazienti affette da carcinoma della mammella, trattate con palbociclib, hanno evidenziato un miglioramento della OS rispetto a letrozolo. E in fase di arruolamento un trial clinico con pazienti affetti da melanoma metastatico.
CONCLUSIONI I A partire dal 2010 gli inibitori di MAPK e l immunoterapia hanno incrementato l OS rispetto alla sola chemioterapia tradizionale. Il melanoma metastatico non può essere più considerato una patologia orfana di trattamento. Conoscenza di base da parte del personale sanitario dell esistenza di nuove terapie per il melanoma metastatico e della gestione ambulatoriale delle tossicità di basso grado.
CONCLUSIONI II Problematiche sulla sostenibilità economica da parte del SSN per il lungo periodo. Le conoscenze acquisite con l immunoterapia nel melanoma sono impiegate nel trattamento anche di altri tumori solidi. La ricerca di base sui meccanismi della proliferazione e del ciclo cellulare del melanoma permetterà di identificare molecole di II generazione meno tossiche e più efficaci.