DEFERASIROX IL NOSTRO GIUZIZIO RUOLO INCERTO Sostanze chelanti del ferro V03AC03 Exjade NOVARTIS PHARMA 125 mg 28 cpr disp 164,26 (prezzo ex factory IVA esclusa) 250 mg 28 cpr disp 328,51 (prezzo ex factory IVA esclusa) 500 mg 28 cpr disp 657,02 (prezzo ex factory IVA esclusa) Sconto obbligatorio sulle forniture cedute alle strutture pubbliche del Servizio Sanitario Nazionale secondo le condizioni stabilite nella procedura negoziale Classe H Tipo ricetta: OSP-2 Tipo di registrazione: procedura centralizzata europea Indicazioni Trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni ( 7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) in pazienti con beta talassemia major di età pari e superiore a 6 anni. Trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata nei seguenti gruppi di pazienti: - in pazienti con altre anemie; - in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni; - in pazienti con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non frequenti (<7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati). IL NOSTRO GIUDIZIO Deferasirox è un nuovo agente chelante per il trattamento orale del sovraccarico di ferro cronico dovuto ad emotrasfusioni. Alternative presenti in Italia sono deferoxamina, che rappresenta lo standard terapeutico e si somministra in infusioni sc giornaliere, e deferiprone, farmaco orale ma autorizzato in II linea. L efficacia dei farmaci è stata valutata negli studi in termini di riduzione della concentrazione epatica di ferro (LIC), misurata tramite biopsia o SQUID a, un metodo sulla cui attendibilità l FDA aveva avanzato perplessità 15 e che sembrerebbe sottostimare la LIC 16. L efficacia come I linea si basa sostanzialmente sui dati di uno studio 8 di non inferiorità su 586 pazienti, dove il farmaco nei 4 dosaggi da 5 a 30 mg/kg/die non ha dimostrato la propria non inferiorità rispetto a deferoxamina 20-60 mg/kg 5 volte/settimana nella popolazione totale. Non si può escludere che l efficacia globale sia stata sottostimata a causa di una posologia insufficiente nei bracci trattati con 5 e 10 mg/kg/die. Solo nel sottogruppo dei trattati ai dosaggi alti (20-30 mg/kg) si sarebbero raggiunte percentuali di successo simili in entrambi i gruppi, tuttavia l analisi per sottogruppi non era stata inizialmente pianificata. L efficacia in II linea si basa su uno studio 5 non controllato e non pubblicato su 85 pazienti con betatalassemia o 99 con varie altre rare anemie, non responsivi a deferoxamina: solo i pazienti trattati ad alti dosaggi hanno dimezzato la LIC, ma non la popolazione complessiva (ITT). Gli eventi avversi più frequentemente sono stati disturbi gastrointestinali e rash cutanei. In seguito a segnalazioni post marketing negli USA sono da monitorare anche gli eventi epatici, renali e citopenici, alcuni gravi, oggetto del Risk Management Plan dell EMEA 5. Pur considerando il deferasirox un farmaco promettente in termini di efficacia e vantaggioso per i pazienti, in virtù della monosomministrazione orale, è necessario acquisire ulteriori informazioni sulla sua tossicità, provvedendo ad una analisi più dettagliata delle caratteristiche cliniche dei pazienti nei DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2007 (profilo aggiornato al 21 dicembre 2007) 1
quali ha determinato eventi avversi anche gravi, oltre che acquisire dati dagli studi clinici in corso. Allo stato attuale delle conoscenze il ricorso al deferasirox potrebbe essere utile in alcuni pazienti che presentano effetti avversi non tollerabili alla deferoxamina o che non accettano l infusione. COSTO Il costo di un anno di terapia (considerando un soggetto di 70 kg) con deferasirox alla dose di 30 mg/kg/die è pari a 34.258. Il costo di deferoxamina al dosaggio di 40 mg/kg per 5 giorni/settimana è di 4.300 (prezzo ex-factory), senza la pompa portatile per l infusione. Il costo di deferiprone 75/mg/die è di 6.412. deferasirox 30 mg/kg/die 34.258 deferiprone 75 mg/kg/die per os 6.412 deferoxamina 40 mg/kg/die* 4.300 0 5.000 10.000 15.000 20.000 25.000 30.000 35.000 40.000 ( ) *nonstante il farmaco sia in classe A,è stato considerato il prezzo ex factory VISTO DAGLI ALTRI The Medical Letter 2006; 11: 47-8. Nonostante la maggior comodità di somministrazione, mancano informazioni sulle concentrazioni di ferro a livello cardiaco e sulle disfunzioni cardiache, che rappresentano la complicanza più grave del sovraccarico trasfusionale di ferro. Australian Prescriber 2006; 4: 112. Non sembrano esserci studi pubblicati di confronto tra deferasirox e deferiprone. La Revue Prescrire 2007; 27: 411. Eventualmente utile. Scottish Medicines Consortium. www.scottishmedicines.org.uk. Si approva l impiego di deferasirox per il sovraccarico di ferro legato a trasfusioni in pazienti con anemie rare congenite o acquisite ma non per i pazienti con sindromi mielodisplastiche, perché poco rappresentati negli studi clinici. Cedac Final Recommendation www.cadth.ca. Il deferasirox è da considerarsi per i pazienti in cui la deferoxamina sia controindicata. NUOVO PRINCIPIO ATTIVO Il ferro è un elemento essenziale per la vita e per la crescita, ma se è presente in eccesso può diventare dannoso. Nell organismo umano sano la quantità delle riserve corporee di ferro è mantenuta normalmente tra i 200 e i 1.500 mg attraverso un adeguato adattamento dell assorbimento intestinale del ferro, poiché non esiste alcun meccanismo specifico di eliminazione del ferro in eccesso. Qualsiasi condizione che determina un aumentato ingresso di ferro nell organismo porta inevitabilmente allo sviluppo di un sovraccarico di ferro 1. Il sovraccarico di ferro rappresenta una grave condizione clinica ed è causa di diverse patologie e può portare allo sviluppo di danni d organo e ad un aumento della mortalità. Il sovraccarico di ferro può essere classificato come primitivo o secondario a seconda che dipenda da un difetto primitivo della regolazione del metabolismo del ferro e del suo equilibrio o sia secondario ad altre malattie ereditarie o acquisite. Il sovraccarico di ferro secondario può essere dovuto a difetti nella DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2007 (profilo aggiornato al 21 dicembre 2007) 2
produzione dei globuli rossi, epatopatie croniche di varia eziologia, somministrazione eccessiva di ferro per via parenterale (trasfusioni, formulazioni di ferro per via venosa o intramuscolare) od orale. La talassemia major e l anemia sideroblastica sono i due esempi più studiati di sovraccarico di ferro secondario alla somministrazione ripetuta di trasfusioni di sangue e/o ad un alterata produzione dei globuli rossi. La trasfusione di sangue permette la sopravvivenza di pazienti con queste forme di anemia severa, ma determina un eccessivo accumulo di ferro nei tessuti e negli organi parenchimatosi, principalmente cuore, fegato e apparato endocrino, tale da raggiungere livelli tossici e in seguito letali 2. La terapia del sovraccarico di ferro consiste nella rimozione dell eccesso di ferro dall organismo. La deferoxamina rappresenta da circa 40 anni lo standard terapeutico per rimuovere l eccesso di ferro dall organismo. L impiego del chelante esadentato deferoxamina prevede infusioni sottocutanee di 8-12 ore, in genere effettuate nelle ore notturne, per 5-7 giorni la settimana e può avere un impatto negativo sull aderenza del paziente alla terapia 3. Un ulteriore farmaco disponibile in Italia è il deferiprone, un chelante bidentato somministrato per via orale e indicato per l utilizzo in pazienti con beta-talassemia di età >6 anni, in cui il trattamento con deferoxamina risulti inadeguato o sia controindicato. Le limitazioni di impiego sono in parte dovute alla possibile insorgenza di neutropenia ed agranulocitosi che richiede una conta settimanale dei neutrofili 4. Deferasirox è un nuovo agente chelante 5 autorizzato per il trattamento orale del sovraccarico di ferro cronico dovuto a frequenti emotrasfusioni (emosiderosi trasfusionale) in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 6 anni; è autorizzato anche come seconda linea di trattamento nel caso in cui la deferoxamina sia controindicata o inadeguata in altri gruppi di pazienti 6. Il deferasirox è un legante tridentato (due molecole di deferasirox legate a un atomo di ferro) dotato di alta affinità per il ferro (III) ma con una affinità molto minore per lo zinco ed il rame per cui non causa una diminuzione sierica di tali metalli. Deferasirox è ben assorbito per via orale e presenta una emivita plasmatica media di 8-16 ore che ne consente la somministrazione in un unica dose giornaliera. Le compresse devono essere sciolte in acqua ed assunte 30 minuti prima del pasto. Deferasirox si lega al ferro con elevata affinità in rapporto 2:1 favorendone l escrezione principalmente nelle feci, a differenza di deferoxamina che viene eliminata per via renale. Posologia: la dose giornaliera iniziale raccomandata è generalmente di 20 mg/kg di peso corporeo, ma può essere aggiustata ogni 3-6 mesi in base alla concentrazione sierica di ferritina, fino ad un massimo di 30 mg/kg/die. Per i pazienti già adeguatamente trattati con deferoxamina, potrebbe essere considerata una dose iniziale che sia numericamente pari alla metà della dose di deferoxamina. Se la ferritinemia scende e resta sotto i 500 mg/l la somministrazione del farmaco deve essere temporaneamente sospesa 6. EFFICACIA L efficacia e la tollerabilità di deferasirox sono state valutate dall EMEA come I a linea di trattamento in uno studio dose risposta 7, uno studio clinico principale di fase III 8 ed in uno piccolo studio di fase II 9 non comparativo su pazienti pediatrici. L autorizzazione per la seconda linea in pazienti con sindromi mielodisplastiche e rare anemie, invece, si basa sostanzialmente su uno studio di fase II non pubblicato 5 ed un altro studio 10 in aperto dove però solo un 60% dei pazienti inclusi non aveva risposto a deferoxamina. Il piano di sviluppo prevedeva una durata della fase registrativa di dodici mesi per tutti gli studi ma i protocolli degli studi stanno proseguendo con un follow up per ulteriori 4 anni. Studi dose risposta Un primo studio dose-risposta di fase II 7 randomizzato, in aperto, su 71 pazienti adulti con talassemia e sovraccarico di ferro correlato alle trasfusioni ha valutato l efficacia e la tollerabilità di deferasirox alla dose di 10 o 20 mg/kg/die, rispetto a deferoxamina (23 DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2007 (profilo aggiornato al 21 dicembre 2007) 3
pazienti) 40 mg/kg cinque giorni alla settimana per 48 settimane. In questo studio le riduzioni della concentrazione ematica di ferro (LIC) sono risultate comparabili a quelle ottenute con deferoxamina nel braccio trattato con 20 mg/kg/die di deferasirox: -2,1 e -2,0 mg Fe/g rispettivamente con deferasirox 20 mg/kg e deferoxamina. Al termine dello studio il numero dei responder nei due bracci, definiti come i pazienti che mostravano una riduzione >10% della LIC rispetto al baseline, erano rispettivamente il 73% e 76%. Prima linea Lo studio 8 principale multicentrico, randomizzato, controllato ed in aperto ha confrontato l efficacia e la tollerabilità a lungo termine di deferasirox rispetto a deferoxamina, in 586 pazienti adulti e pediatrici di età >2 anni con beta talassemia e sovraccarico di ferro legato a frequenti trasfusioni. Il confronto con deferoxamina è stato motivato dal fatto che questo farmaco viene comunemente utilizzato come standard terapeutico. I pazienti sono stati trattati con deferasirox al dosaggio iniziale di 5, 10, 20 o 30 mg/kg/die (n=296) oppure deferoxamina per infusione sottocutanea 20-60 mg/kg 5 volte a settimana (n=290) in funzione dei loro livelli basali di LIC. L end point I era valutare, dopo un anno di trattamento, la non inferiorità di deferasirox rispetto alla deferoxamina in termini concentrazione epatica di ferro (LIC) misurata mediante biopsia epatica o con il biosuscettometro SQUID a. Deferasirox veniva definito non inferiore a deferoxamina, considerando un margine di differenza del 15%. Erano definiti successi i pazienti che mantenevano o riducevano i valori di LIC inferiori ai 7 mg Fe/g, tranne per quei pazienti che al basaline presentavano un pesante sovraccarico di FE (>10 mg Fe/g) per i quali si richiedeva solo una riduzione di almeno 3 mg Fe/g. Gli end point secondari erano le variazioni dei livelli di ferritina sierica durante terapia chelante ed il bilancio del ferro trasfusionale. L analisi di efficacia è stata a SQUID - Superconducting Quantum Interference Device è un rilevatore di campo magnetico che permette la rilevazione del segnale generato dai tessuti biologici magnetizzati da un campo magnetico esterno. effettuata sulla popolazione per protocol, ossia sui pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco e per i quali era disponibile una misurazione LIC al basale e alla fine dello studio; l analisi per sottogruppi non era stata pianificata per l end point I, ma solo per gli end point secondari. Nella popolazione complessiva la percentuale di successi è stata del 52,9% nel gruppo trattato con deferasirox rispetto al 66,4% nel gruppo trattato con deferoxamina. Questa differenza tuttavia, del -13,5%, presentava un IC che oscillava da -21,6% a - 5,4%, non soddisfando con il margine inferiore il livello predefinito stabilito per la non inferiorità (-15%). L FDA comunque aveva messo in discussione durante la revisione del protocollo dello studio la valenza del margine del 15%, la cui scelta non era molto chiara 11. La non inferiorità è stata dimostrata solo nel sottogruppo di pazienti con valori basali di LIC 7 mg Fe/g secco (n = 381, 69% della popolazione totale) trattati con deferasirox 20-30 mg/kg/die oppure deferoxamina 35-50 mg/kg e 50 mg/kg, in cui la percentuale di successi riscontrata è risultata simile nei due bracci di trattamento (rispettivamente 58,6% vs 58,9%). Non si può escludere la possibilità che la percentuale dei successi nei gruppi trattati con deferasirox ai dosaggi di 5 e 10 mg/kg/die possa essere stata sottostimata a causa di una posologia insufficiente. L effetto di deferasirox sulle concentrazioni di ferro a livello cardiaco non è stato valutato e non sono state effettuate altre valutazioni basate su criteri clinici. In uno studio di fase II in aperto e non comparativo 9 è stata valutata la sicurezza e la tollerabilità del deferasirox in 40 pazienti pediatrici con talassemia e trattati con 10 mg/kg/die per 48 settimane, salvo modificazioni del dosaggio se necessarie dopo 12 settimane. L efficacia era un end point secondario e la dose si è dimostrata troppo bassa per indurre una riduzione della LIC in questi pazienti regolarmente trasfusi. Infatti, la LIC è rimasta invariata per le prime 12 settimane, per poi subire un graduale aumento. Seconda linea In un altro studio multicentrico 5 di fase II, in aperto, non comparativo, sono state valutate DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2007 (profilo aggiornato al 21 dicembre 2007) 4
l efficacia e la sicurezza di deferasirox somministrato per un anno a 184 pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia (n=85), sindromi mielodisplastiche (n=47), anemia di Diamond-Blackfan (n=30) e altre anemie rare congenite o acquisite (n=22) e con una documentata scarsa compliance, intolleranza o controindicazioni al trattamento con deferoxamina. Anche in questo studio deferasirox è stato somministrato al dosaggio di 5, 10, 20 o 30 mg/kg/die a seconda dei livelli di LIC al basale. End point I di efficacia clinica era la percentuale di successi riportata in almeno il 50% dei pazienti dopo un anno di trattamento. Anche in questo studio solo nei pazienti della popolazione per protocol con valori basali di LIC 7mg Fe/g secco trattati con deferasirox 20 o 30 mg/kg/die, la percentuale di successo è stata significativamente superiore al 50% (58,5%, p=0,022), ma questo risultato non è stato dimostrato nella popolazione analizzata per intention to treat. L ultimo RCT 10 di fase II, randomizzato, in aperto, su 195 pazienti adulti e pediatrici affetti da anemia a cellule falciformi e sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni, ha valutato la sicurezza (end point I) di deferasirox alle dosi di 5, 10, 20, o 30 mg/kg/die (132 pazienti) rispetto a deferoxamina 20-60 mg/kg/die (63 pazienti). In questo studio, dove circa il 60% dei pazienti di ciascun braccio aveva avuto precedenti trattamenti con deferoxamina o deferiprone, la valutazione dell efficacia era solo uno degli end point secondari e la riduzione della LIC nella popolazione complessiva è risultata simile a quella ottenuta con deferoxamina (-3,0 + 6,2 mg Fe p<0,001 rispetto a -2,8 + 10,4 mg Fe p=0,022). SICUREZZA E TOLLERABILITÀ Gli eventi avversi segnalati più frequentemente durante il trattamento cronico con deferasirox comprendono disturbi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito) in circa il 26% dei pazienti e rash cutanei in circa il 7% dei pazienti 5. Nello studio pivotal 5,8 sono stati più frequenti anche i disturbi epatobiliari (4,7% vs 1,7%) ed i disturbi psichiatrici (4,7% vs 3,4%). Gli abbandoni prematuri dello studio si sono verificati nel 5,7% del braccio deferasirox vs 4,1% con deferoxamina, di cui il 2,4% e lo 0,3% rispettivamente per ADR. I decessi sono stati complessivamente 4, tre con deferoxamina, ma nessuno correlato al trattamento. Gli eventi avversi di tipo cardiaco sono stati rispettivamente il 5,1% nel braccio deferasirox e 6,9% con deferoxamina. Vi sono stati casi di cataratta ed opacità lenticolare correlati ai farmaci in trattamento nello 0,3% dei pazienti trattati con deferasirox vs 1,4% con deferoxamina. Nei pazienti trattati con deferasirox si è osservato un innalzamento dei valori indice della funzionalità epatica per cui si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica ogni mese. Con una recente nota informativa 11, l FDA ha aggiornato l RCP del farmaco a causa di segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica. La scheda tecnica era stata recentemente aggiornata anche per quanto riguarda gli eventi renali e citopenici, in quanto sono stati segnalati nel post marketing casi di insufficienza renale e di agranulocitosi, neutropenia e trombocitpenia, in alcunin casi fatali 12. Infatti, durante la fase di post marketing 13 negli USA, tra novembre 2005 e giugno 2006 si sono avuti 115 report di sospette reazioni avverse da deferasirox, delle quali 108 gravi che comprendevano morte, ospedalizzazioni, eventi potenzialmente mortali e cause di disabilità. Si è trattato, in particolare, di eventi epatici (24 report), renali (16 report) ed ematologici (15 report). Negli studi clinici ad un anno il trattamento con deferasirox non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici trattati, ma come misura precauzionale si raccomanda di monitorare a intervalli regolari (ogni 12 mesi) il peso corporeo, la crescita e lo sviluppo sessuale 5. Durante la terapia con deferasirox, sono stati segnalati inoltre perdita dell udito e disturbi oculari, per cui si raccomanda di effettuare esami uditivi ed oftalmici prima dell inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari ogni 12 mesi 5. Durante gli studi clinici si sono verificati numerosi casi (36% dei pazienti) di aumento della creatinina sierica dose-dipendente superiore al 33% in almeno 2 occasioni. Le cause dell aumento della creatinina sierica, la DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2007 (profilo aggiornato al 21 dicembre 2007) 5
reversibilità e le conseguenze nel lungo termine non sono state chiarite per cui si deve prestare particolare attenzione al monitoraggio della creatinina plasmatica. Pertanto si raccomanda di valutare la creatinina sierica due volte prima di iniziare la terapia, mentre la creatinina sierica e la clearance della creatinina devono essere monitorati settimanalmente nel primo mese dopo l inizio o la modifica della terapia con deferasirox e successivamente una volta al mese. Il trattamento con questo farmaco è comunque sconsigliato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min5. E stato sottoposto all EMEA un Risk Magement Plan5 per meglio monitorare gli incrementi di creatinina e di transaminasi epatiche, l opacità lenticolare ed i disturbi uditivi e la funzionalità cardiaca. Oltre al monitoraggio di tali aspetti negli studi in corso, è stato pianificato anche l avvio di uno studio clinico per valutare la sicurezza cardiaca, oculare e renale. La ditta si è impegnata a condurre un programma educazionale per i medici a riguardo delle problematiche epatiche e renali oltre che a predisporre un opuscolo informativo per il paziente sulla gestione ed il monitoraggio degli esami di laboratorio. Inoltre, data la limitata esperienza nei pazienti pediatrici è stato predisposto un registro pediatrico e l inserimento di tali soggetti negli studi clinici. STUDI IN CORSO Sono complessivamente in corso 23 studi con deferasirox. Per l indicazione approvata si sta svolgendo un grande studio non controllato in aperto di fase 3 su 1.541 pazienti e l efficacia e la sicurezza di deferasirox viene indagata nei pazienti con sovraccarico di ferro causato da emocromatosi ereditaria, con anemia a cellule falciformi e mielodisplasia. Inoltre è stato registrato uno studio sull impiego in associazione con ambisome nella mucormicosi. Per quanto riguarda la sicurezza uno studio esamina l effetto del farmaco sull emodinamica renale, uno i cambiamenti del ferro a livello cardiaco e uno studio di farmacocinetica è condotto in soggetti con danno epatico. È in corso anche un estensione dello studio principale sulla tollerabilità a lungo termine in cui la popolazione arruolata verrà trattata per altri 3 anni. BIBLIOGRAFIA 1. Camaschella C. Molecular mechanisms in iron overload. Hematol 2005; 1: 56-9. 2. Harrison. Principi di Medicina Interna. XV edizione. 3. Desferal. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 4. Ferriprox. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 5. Exjade. European Public Assessment Report (EPAR) EMEA. www.emea.eu.int/humandocs/humans/epar/exjade/exjade.ht m (accesso il 16.08.2007). 6. Deferasirox. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 7. Piga A et al. Randomized phase II trial of deferasirox (Exjade, ICL670), a once-daily, orally-administered iron chelator, in comparison to deferoxamine in thalassemia patients with transfusional iron overload. Haematologica 2006; 91: 873-80. 8. Cappellini MD et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with β-thalassemia. Blood 2006; 107: 3455-62. 9. Galanello R et al. Phase II clinical evaluation of deferasirox, a once-daily oral chelating agent, in pediatric patients with β- thalassemia major. Haematologica 2006; 91: 1343-51. 10. Vichinsky E et al. A randomised comparison of deferasirox versus deferoxamine for the treatment of transfusional iron overload in sickle cell disease. British Journal of Haematology 2006; 136: 501-8. 11. Important drug warning. www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#exjade (accesso de 19.12.2007). 12. Important drug warning. www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm (accesso del 16.10.2007). 13. Drug safety newsletter. www.hcvadvocate.org/community/community_pdf/fda_drug _Safety_07.pdf (accesso del 16.10.2007). 14. WHO. www.who.int/ictrp/search/en/index.html (accesso del 12.12.2007). 15. Deferasirox. Medical review - US Food and Drug Administration. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?fuseaction=search.drugdetails (accesso del 16.10.2007). 16. Deferasirox. www.scottishmedicines.org.uk/smc/ccc_firstpa ge.jsp (accesso del 16.10.2007) DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2007 (profilo aggiornato al 21 dicembre 2007) 6