Le gastropatie da farmaci: quale protezione?

Le gastropatie da farmaci: quale protezione? Aldo Ferrara U.O.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Az. Osp. Ospedale Civile di Legnano Corso di Formazione Triregionale AIGO-SIED-SIGE S.Vincent 2005

L infezione da Helicobacter pylori, l assunzione di FANS/ASA o la combinazione di entrambi questi fattori etiopatogenetici, sono alla base del 90-95% di tutte le ulcere duodenali e gastriche. Kurata JH J.Cin.Gastroentrerol. 1997 Hunt RH, Bazzoli F. Aliment Pharmacol Ther 2004 L incidenza di patologia acido-correlata associata all assunzione di FANS è in continuo aumento.

Assunzione di FANS e patologia peptica: statistica su ricoverati tra 1960 e 2000 100% 80% 60% 40% 20% UG UD GERD FANS 0% 1960 1970 1980 1990 2000 Di Mario F & Casetti T. CEDD 2004

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), aspirina inclusa,sono tra quelli più largamente utilizzati nel mondo: - Circa 30 milioni di persone nel mondo assumono ogni giorno FANS. - Negli USA nel 2000: 111.400.000 prescrizioni (per un costo di circa 5 miliardi di dollari). 1/3 delle prescrizioni totali ed il 60% dei costi ha riguardato i COXIBs. Retail & Provider Perspective, National Prescription Audit 1999-2000. Plymouth, PA: IMS Health, 2000

Impiego di (FANS) in soggetti anziani - Il 35% del consumo di FANS avviene in soggetti di età> 65 anni: il 70% di essi assume FANS almeno una volta la settimana e circa la metà di costoro assume una dose giornaliera. Talley Dig Dis Sci 1995;40:1345-60 - In uno studio italiano condotto su oltre 3000 soggetti di età > 65 anni è stato rilevato che il 96,4% di essi assumeva farmaci in generale e che il 30,4% assumeva FANS. Pilotto A.,Di Mario F. et al Gastroenterology 2000

Il consumo di FANS aumenta con l età Many elderly patients take NSAIDs for osteoarthritis NSAID prescriptions for osteoarthritis % 50 40 30 20 10 0 18-44 45-64 65-74 75 > Years Age Hawkey et al Gastroenterology 2000

Quali i motivi del progressivo e costante aumento del consumo di FANS/ASA? - incremento della disponibilità senza prescrizione - cambiamenti demografici (aumento della popolazione di età > 65 anni e conseguente aumento dell incidenza di patologia degenerativa osteo-articolare) - indicazioni diverse

Consumo di ASA Per prevenzione patologia tromboembolica - USA : 50 milioni di persone hanno iniziato ad assumere ASA a basse dosi negli ultimi 20 anni - UK : 6-9% della popolazione assume ASA bd - Francia : 1,2 milioni di persone assume ASA bd - Italia : 20 milioni di confezioni anno di ASA Bayer Pharmaceuticals 28 July 2000

FANS/ASA Principali effetti collaterali -Tratto GI ( Dispepsia, ulcere, sanguinamenti, perforazioni, stenosi) - Reni ( Ritenzione di sodio e liquidi, ipercaliemia, insuff.renale acuta) - Piastrine (inibizione dell aggregazione rischio emorragico) Interazione con altri farmaci

FANS/ASA e tratto GI - Esofago Esofagite da reflusso? Esofagite da pillola - Stomaco e Duodeno Sintomi (dispepsia) Eritema, petecchie, erosioni della mucosa Ulcera Complicanze - I.tenue e colon Sintomi (diarrea) Ulcere e stenosi ileali e coliche

Effetti collaterali gastroduodenali da FANS/ASA Dispepsia E stimato che dal 15 a oltre il 40% dei soggetti che usano FANS lamenta sintomi digestivi alti Hirschowitz 1994; Singh et al. 1996 La dispepsia non è predittiva della comparsa di lesioni Singh and Ramey 1998 Lesioni mucose minori/maggiori

LESIONI MINORI DELLE MUCOSE GASTRODUODENALI DEFINIZIONE: petecchie, erosioni, ulcerazioni < 3-5 mm - Compaiono quasi costantemente dopo ogni singola dose - Spesso sono asintomatiche ed autolimitantesi Elliot et al 1994, Laine 1996 Brown and Yeomans 1999

LESIONI MAGGIORI DELLE MUCOSE GASTRODUODENALI - ULCERE: gastriche > duodenali (2:1) Prevalenza: 15 30% La maggior parte delle ulcere è asintomatica Laine L. Gastrointest Endosc Clin North Am 1996 Singh G. et al Am J Med 1998 Nei soggetti anziani l ulcera peptica FANS-correlata è risultata meno frequentemente associata a sintomatologia dispeptica rispetto all ulcera non FANS-correlata ( 17% vs 65% ) Skander MP et al BMJ 1988

LESIONI MAGGIORI DELLE MUCOSE GASTRODUODENALI COMPLICANZE SINTOMATICHE ( PUBs ) (Perforation, symptomatic Ulcer, Bleeding) Rischio assoluto di PUBs 1,5% per anno Rischio assoluto di morte 0,13% per anno Laine L. Gastroenterology 2001 Wolfe M.M. NEJM 1999

Wolfe MM et al NEJM 1999, Singh G Am J Med 1998 FANS/ASA ed effetti collaterali gastroduodenali: Complicanze ospedalizzazione 80% morti per ulcera, eziologia da FANS mortalità 50-60% delle ulcere da FANS asintomatiche, si presenta con complicanza USA 103.000 ospedalizzazioni e 16.500 morti all anno da FANS U.K. 2000 2500 morti x anno da FANS

Incidenza di effetti collaterali da FANS: rapporto con l età e con anamnesi positiva per ulcera o complicanze 24 Numero di eventi/100 pazienti-anno anno 20 19 16 12 8 7,4 14,5 13,5 4 0 3,1 Eta' <65 Eta'>65-74 Eta'>75 Pregr Ulcer Pregr Comp Ulc Uso di FANS Laine et a. Gastroenterology 2002

Hospitalisation due to NSAID-associated PUBs is a particular problem in the elderly Hospitalisations per 1000 person-years 25 20 15 Male users Female users Male non-users Female non-users 10 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 8085+ years Age Pérez-Gutthann et al 1997

NSAID-associated deaths: the silent epidemic US mortality data for seven selected disorders in 1997 Number of deaths 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 Leukemia AIDS Mu NSAID toxicity ltiple myeloma Asthma Cervical cancer Hodgkin s disease Cause of death Wolfe MM et al NEJM 1999

Costi associati al trattamento delle complicanze gastroduodenali da FANS: 2 miliardi di dollari anno Smalley et al 1996, Griffin 1997, Johnson et al 1997, Singh et al 1999

Lesioni gastroduodenali da FANS MECCANISMI DI TOSSICITA LOCALE : in ambiente acido sono presenti in forma non ionizzata diffusione intracellulare forma ionizzata ed intrappolamento intracellulare alterazione permeabilità delle membrane retrodiffusione idrogenionica DANNO DIRETTO DEI TESSUTI. SISTEMICO : soppressione della sintesi prostaglandinica mediante INIBIZIONE DELLA CICLOOSSIGENASI.

FANS/ASA e PATOLOGIA GASTRODUODENALE FATTORI PROTETTIVI Muco Gradiente ionico Bicarbonato Prostaglandine Ambiente acido Ambiente neutro FATTORI AGGRESSIVI Aspirina e altri FANS Acido Pepsina gastrico H. pylori Cellule epiteliali Microcircolo Aspirina e altri FANS Produzione di prostaglandine Produzione Produzione di bicarbonato di muco

Isoenzimi della cicloossigenasi COX 1 : isoenzima costitutivo, normalmente presente nella mucosa gastrica, nei reni e nelle piastrine, dove induce la sintesi di prostaglandine che regolano le normali attività cellulari, contribuendo a processi fisiologici quali la citoprotezione gastrica,il flusso renale e l aggregazione piastrinica. COX 2 : isoenzima inducibile, quasi assente in condizioni fisiologiche, viene espresso in sede di flogosi sotto lo stimolo di fattori mitogeni e di citochine.

FANS/ASA: inibizione della sintesi di prostaglandine CO 2 H COX-1 Constitutive Arachidonic acid Non-specific NSAIDs COX-2 NSAIDs COX-2 Inducible GI Mucosa Prostaglandins Platelet Thromboxane Prostaglandins GI mucosal Protection Hemostasis Mediate pain, inflammation, and fever Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323. Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.

Isoenzimi della cicloossigenasi Il ruolo biologico e la distribuzione in tessuti normali o patologici dell isoenzima costitutivo fisiologico COX-1 e dell isoenzima indotto infiammatorio COX-2 non sono in realtà così netti come appare dalla schematizzazione comunemente adottata. - COX-1 è parzialmente inducibile Iniguez MA Br J Rheumatol 1998 - COX-1 è stata riscontrata presente contemporaneamente a COX-2 nelle sedi d infiammazione Crofford Lj J Clin Invest 1994 - COX-2 è costitutivo in alcuni tessuti nei quali svolge un ruolo fisiologico (rene, apparato cardiovascolare, SNC ecc ) Harris RC Am J Physiol, Renal Physiol 2001

Quali strategie adottare al fine di prevenire un possibile danno da FANS/ASA? - Instaurare trattamenti alternativi ai FANS - Considerare il rischio FANS e paziente correlato - Scegliere il giusto FANS - Attuare una prevenzione farmacologica - Eradicare Helicobacter pylori?

Quali strategie adottare al fine di prevenire un possibile danno da FANS/ASA? - Instaurare trattamenti alternativi ai FANS - Considerare il rischio FANS e paziente correlato - Scegliere il giusto FANS - Attuare una prevenzione farmacologica - Eradicare Helicobacter pylori (?)

Trattamenti alternativi ai FANS e all ASA sono possibili soprattutto quando la terapia ha scopo antalgico. Farmaci sostitutivi : analgesici periferici non acidi Derivati anilici Paracetamolo Propacetamolo Pirazolonici Metamizolo

Fattori di rischio per lo sviluppo di lesioni da FANS FANS correlati Paziente correlati - Tipo di FANS - Età >= 65 anni - Dosaggio - Pregresso sanguinamento da FANS - Associazione di più FANS o pregressa ulcera o di FANS-ASA - Nota intolleranza GI ai FANS - Durata del trattamento? - Assunzione concomitante di - Steroidi - Anticoagulanti - Gravi patologie concomitanti (cardiache,renali, epatiche, metaboliche) -Altro infezione da Hp ( alcool, fumo)

Fattori di rischio per lo sviluppo di lesioni da FANS FANS correlati Paziente correlati - Tipo di FANS - Età >= 65 anni -Dosaggio - Pregresso sanguinamento da FANS - Associazione di più FANS o pregressa ulcera o di FANS-ASA - Nota intolleranza GI ai FANS - Durata del trattamento? - Assunzione concomitante di - Steroidi - Anticoagulanti - Gravi patologie concomitanti (cardiache,renali, epatiche, metaboliche) -Altro infezione da Hp (alcool, fumo)

Fattori di rischio per lo sviluppo di lesioni da FANS FANS correlati Paziente correlati - Tipo di FANS - Età >= 65 anni - Dosaggio - Pregresso sanguinamento da FANS - Associazione di più FANS o pregressa ulcera o di FANS-ASA - Nota intolleranza GI ai FANS - Durata del trattamento? - Assunzione concomitante di - Steroidi - Anticoagulanti - Gravi patologie concomitanti (cardiache,renali, epatiche, metaboliche) -Altro infezione da Hp ( alcool, fumo)

Le conoscenze acquisite circa l azione ed il ruolo degli isoenzimi della cicloossigenasi fanno ritenere che il rischio di lesività per i diversi FANS sia da ricondurre al loro grado di COX-2 selettività. Mitchell J.A. 93, Laneuville O. 94, Vane J.R. 95, Gryer B. 98, Warner T.D. 1999 COX 2 - selettività di vari FANS % di soppressione di COX-1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Rofecoxib Meloxicam Nimesulide Celecoxib Diclofenac Piroxicam Naproxene Aspirina Warner TD et al Proc Natl Acad Sci USA 1999

In Vitro Selectivity: COX-2/COX-1 Ratio lumiracoxib etoricoxib rofecoxib valdecoxib Warner et al. FASEB J. 2004:18:790-804 etodolac nimesulide diclofenac celecoxib meloxicam > 50-fold COX-2 2 selective 5-50-fold COX-2 selective fenoprofen ibuprofen < 5-fold 5 COX-2 tolmetin selective naproxen aspirin indomethacin ketoprofen flurbiprofen ketorolac -3-2 -1 0 1 2 3 Increasingly COX-2 2 Selective Increasingly COX-1 1 Selective Range of COX Selectivity for COX-1 1 and COX-2 (log 10 10 IC 50 50 COX-2/COX 2/COX-1)

Rischio di ulcere/pubs da FANS non selettivi In generale la tossicità GI dei FANS non selettivi si correla in modo diretto con il loro grado di attività antinfiammatoria. F.K.L. Chan & D.Y. Graham Aliment Pharmacol Ther 2004

Prevalenza dell ulcera in trattamento con FANS 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Diclofenac Fenoprofen Sulindac Naproxen Piroxicam Indomethacin Ibuprofen Etodolac Flurbiprofen Aspirin Ketoprofen Cheatum DE et.al. Clin Ther 1999 (modificato)

Rischio di PUBs da FANS non selettivi Odds Ratio (95%Cl) Ibuprofene... 2,0 (1,4-2,8) Diclofenac 4,2 (2,6-6,8) Naproxene... 9,1 (5,5-15,1) Indometacina.. 11,3 (6,3-20,3) Piroxicam 13,7 (7,1-26,3) Ketoprofene 23,7 (7,6-74,2) Azapropazone (non in commercio in Italia) 31,5 (10,3-96,9) Garcia Rodriguez 1998

Inibitori selettivi COX-2 (COXIBs) vs FANS I COXIBs sono veramente efficaci nel ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali? Rofecoxib,Celecoxib vs Naprossene,Ibuprofene,Diclofenac Incidenza di PUBs: COXIBs 1,5% FANS tradizionali.. 3,0% Silverstein et al JAMA 2000 (studio CLASS) Bombardier et al New Engl. J. Med. 2000 (studio VIGOR)

COXIBs vs FANS Incidenza (riscontro endoscopico) di ulcere in volontari e pazienti trattati con FANS per periodi da 1 a 12 settimane FANS FANS COXIBs non selettivi parzialm. selettivi Score delle lesioni (0-4) 2,0-3,2 1,5-2,0 0,5-1,1 Incidenza ulcere (%) 25-35% 5-10% 3-7% L impiego dei COXIBs non azzera la potenzialità gastrolesiva Feldman M. et al. Ann.Intern.Med. 2000 GoldsteinJlet al. Am.J.Gastroenterol. 2001 Laine L.et al. Gastroenterology 1999 Lanza Fl et al. Scand.J. Gastroenterol 1989

COXIBs vs FANS - riducono i sintomi dispeptici in modo clinicamente (non statisticamente) significativo - riducono l incidenza delle ulcere - riducono l incidenza delle complicanze Ciò è stato in particolare confermato anche in recenti studi clinici ed epidemiologici condotti su pazienti anziani Pilotto A. et al. Drugs Aging 2003, Deeks J.J. et al. BMJ 2002 Madmani M et al. BMJ2002 MA..

COXIBs vs FANS - l associazione COXIBs-ASA riduce significativamente il vantaggio di una minore gastrolesività - il vantaggio è meno evidente per i pz. ad alto rischio che presentano comunque una elevata incidenza di complicanze.

COXIBs vs FANS National Institute for Clinical Excellence (NICE) e studio canadese (2001)b Rapporto costo/efficacia: COXIBs vs FANS - sfavorevole in una popolazione a rischio generico di danno GI - meno favorevole se in paz. ad alto rischio si impiega routinariamente una profilassi con IPP - favorevole in pazienti ad alto rischio (anamnesi positiva per PUBs) - favorevole in pazienti con età > 75 a. anche senza ulteriori fattori di rischio

I COXIBs sono sicuri? Rischio cardiovascolare?

Platelet COX-1 Arachidonic acid Endothelial COX-2 Thromboxane TxA 2 Prothrombotic state NSAID Prostacyclin PGI 2 Antithrombotic state The mechanism for thrombo-genic effeft of COX-2 inhibitors Platelet COX-1 TxA 2 Arachidonic acid COX-2 inhibitor Endothelial COX-2 NEJM 2001 345;433 FitzGerald et al Prothrombotic state PGI 2 Antithrombotic state

Rofecoxib removed from the market NEJM 352;11 2005 Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial

Complicatio ns of the COX-2 Inhibitors Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery Valdecoxib/Parecoxib removed from the market N Engl J Med 2005;352:1 081-91.

NEJM. 2005. 1071. Cardiovascular Risk Associated with Celecoxib in a Clinical Trial for Colorectal Adenoma Prevention

Without aspirin With aspirin Celecoxib is still on the market with a warning for CV risk patients Cardiovascular Thrombotic Events in Arthritis Trials of the Cyclooxygenase-2 Inhibitor Celecoxib Am J Cardiol 2003;92:411 418

I FANS non selettivi sono privi di rischio cardiovascolare? NON PROVATO

FDA recommends naproxen as the NSAID of choice in patients with cardiovascular risk Lancet 2004; 364: 2021 29

Aspirina (ASA) a basse dosi e sanguinamento gastrointestinale Somministrazione di ASA a bassa dose: < 300 mg/die - Patologia cardiovascolare (profilassi primaria, profilassi secondaria, terapia) - Cancro-colorettale: prevenzione(?) - Alzheimer: prevenzione(?) La gastrolesività da ASA può manifestarsi sotto forma di Sintomi dispeptici Ulcerazioni gastrointestinali Emorragie L incidenza di emorragia digestiva superiore può arrivare all 1,2 per100 pz. anno L emorragia digestiva può raggiungere una mortalità del 10% Serrano P. et al Aliment Pharmacol Ther 2002

Assunzione di ASA a basso dosaggio Correlazione diretta tra dosaggio e rischio di sanguinamento OR (95%Cl) 75 mg / die... 2,3 (1,2-4,4) 150 mg /die 3,2 (1,7-6,5) 300 mg /die 3,9 (2,5-6,3) Well J. et al BMJ 1995

Risk of UGI bleeding with Different Formulations of Low-Dose Aspirin (< 325mg) Relative Risk 4 3.2 3.6 Plain ASA Coated ASA 2.6 2.6 2.4 2.6 Buffered ASA 0 Gastric bleeding Duodenal bleeding 550 cases of UGIB admitted to hospital with melena or confirmed hematemesis Kelley et al, Lancet 1996; 348; 1413

Future alternative ai FANS attualmente disponibili? COXIBs di II^ generazione Valdecoxib (Bextra) già sospeso Parecoxib (Dynastat) Etoricoxib ( Arcoxia) Lumiracoxib Sono più COX-2 selettivi ma non sembrano offrire vantaggi in termini di sicurezza d impiego rispetto ai COXIBs di I^ generazione NO-FANS ottenuti aggiungendo un gruppo NO (ossido nitrico) ai FANS tradizionali ed all ASA PC-FANS ottenuti aggiungendo la fosfatidilcolina (PC) ai FANS tradizionali ed all ASA

Fattori di rischio per lo sviluppo di lesioni da FANS FANS correlati Paziente correlati - Tipo di FANS - Età >= 65 anni -Dosaggio - Pregresso sanguinamento da FANS - Associazione di più FANS o pregressa ulcera o di FANS-ASA - Nota intolleranza GI ai FANS - Durata del trattamento? - Assunzione concomitante di - Steroidi - Anticoagulanti - Gravi patologie concomitanti (cardiache,renali, epatiche, metaboliche) -Altro infezione da Hp alcool fumo

Fattori di Rischio FANS correlati DOSAGGIO Molti studi concordano nel riconoscere un rapporto diretto tra rischio di emorragia digestiva superiore ed aumento del dosaggio del FANS. Con specifico riferimento ai pazienti di età > 65 anni, definendo pari all 1% il rischio di emorragia digestiva superiore per basse dosi di FANS, il rischio sale all 1,7% con l assunzione di dosi moderate ed arriva al 2,2% con alte dosi di FANS. Gabriel SE Ann. Intern. Med. 1991 Langman MUS Lancet 1994 Wolfe MM N.Engl.J.Med 1999

Fattori di rischio FANS correlati Associazione di più FANS o di FANS/ASA L associazione di FANS diversi e l assunzione contemporanea di FANS e ASA incrementano il rischio di danno della mucosa gastroduodenale. Sorensen et al Am J Gastroenterol 2000 La contemporanea assunzione di ASA riduce significativamente il vantaggio assicurato dai COXIBs in termini di minor gastrolesività. Silverstein SE J Am Med Assoc 2000 (CLASS) Laine L et al Gastroenterology 2004

Fattori di rischio FANS correlati Durata del trattamento Il rapporto tra durata del trattamento e rischio di eventi gastroduodenali è ancora controverso. Studi epidemiologici: maggior probabilità di sviluppare una lesione da FANS entro i primi 3 mesi( picco entro le prime 3-4 settimane) Studi sperimentali prospettici: aumento del rischio in rapporto diretto con la durata del trattamento.

Fattori di rischio FANS correlati: Durata del trattamento Nei soggetti di età > 65 anni è segnalato un rischio doppio di insorgenza di ulcera FANS correlata nel trattamento acuto rispetto al trattamento cronico. Possibili spiegazioni: - il gruppo dei pazienti in terapia cronica non comprenderebbe soggetti che hanno sospeso il trattamento per l insorgenza di disturbi gastrointestinali - nei soggetti anziani il processo di adattamento della mucosa gastrica sarebbe molto meno efficace, per motivi fisiopatologici, durante il primo mese di terapia con FANS Pilotto A. et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997 Lipscomb GR Aliment Pharmacol Ther 1997 Pilotto A. et al Aliment Pharmacol Ther 2004

Fattori di rischio per lo sviluppo di lesioni da FANS FANS correlati Paziente correlati - Tipo di FANS - Età >= 65 anni -Dosaggio - Pregresso sanguinamento da FANS - Associazione di più FANS o pregressa ulcera o di FANS-ASA - Nota intolleranza GI ai FANS - Durata del trattamento? - Assunzione concomitante di - Steroidi - Anticoagulanti - Gravi patologie concomitanti (cardiache,renali, epatiche, metaboliche) -Altro infezione da Hp (alcool, fumo)

Fattori di rischio paziente correlati: ETA > 65 anni - Uso più frequente di FANS-ASA - Meccanismi fisiopatologici - riduzione del contenuto corporeo di acqua aumento tossicità dei farmaci idrosolubili - riduzione della quota di albumina aumento disponibilità dei FANS - depressione dell attività enzimatica soprattutto ossidativa aumento emivita di alcuni FANS (es: piroxicam,ibuprofen) - riduzione della funzionalità renale - Minor efficacia di fattori protettivi della mucosa Sagger D.S. et al Geriatrics 1992, Guslandi M. et al Gerontology 1999 Pilotto A. et al Drugs Aging 2003, Klotz U. Aging and the GI-tract 2003

Fattori di rischio paziente correlati: Pregressa ulcera o pregresso sanguinamento da FANS - Rischio di recidiva di ulcera aumentato fino a x 4 - Rischio ulteriormente aumentato in pazienti anziani con anamnesi positiva per PUBs. Hernandez Diaz S. Arch Intern Med 2000 Laine L. Gastroenterology 2001

Fattori di rischio paziente correlati: Associazione FANS-Anticoagulanti Aumento di circa 3 volte delll incidenza di sanguinamento gastrointestinale rispetto al solo FANS Shorr RI et al Arrch Intern Med 1993 Melle Mkjaer L. Br J Clin Pharmacol 2002 Associazione FANS-Corticosteroidi Aumento di circa 2 volte del rischio di lesioni e di sanguinamento rispetto al solo FANS Laine L. Gastroenterology 2001 Melle Mkjaer L. Br J Clin Pharmacol 2002

Fattori di rischio per lo sviluppo di lesioni da FANS FANS correlati Paziente correlati - Tipo di FANS - Età >= 65 anni - Dosaggio - Pregresso sanguinamento da FANS - Associazione di più FANS o pregressa ulcera o di FANS-ASA - Nota intolleranza GI ai FANS - Durata del trattamento? - Assunzione concomitante di - Steroidi - Anticoagulanti - Gravi patologie concomitanti (cardiache,renali, epatiche, metaboliche) -Altro infezione da Hp (alcool, fumo)

Fattori di rischio paziente correlati: Infezione da Helicobacter pylori Il ruolo di H.p. nello sviluppo di ulcera in soggetti che assumono FANS è ancora controverso. Aumenta il rischio di PUBs Santucci L. Dig Dis Sci 1995, Chan FK Lancet 1997 L infezione non è un fattore di rischio aumentato Hawkey Cj Lancet 1998, Santolaria S. Aliment Pharmacol Ther 1999

Fattori di rischio paziente correlati: Infezione da Helicobacter pylori Dati epidemiologici supportano decisamente l ipotesi che l infezione da H.p. ed i FANS siano fattori indipendentemente associati ad una aumentata incidenza di lesioni gastroduodenali, e che, qualora siano concomitanti, svolgano un ruolo aggiuntivo e, forse, sinergico nel condizionare un aumento del rischio di ulcere e PUBs. Aalykke C. Gastroenterology 1999 Huang J.Q. Lancet 2002

Principali situazioni a rischio elevato per lo sviluppo di lesioni gastroduodenali da FANS Rischio Relativo (RR) Pregresso sanguinamento da ulcera o FANS 17,1 Pregressa ulcera da FANS 13,5 FANS ad alte dosi 9,0 Età > 75 anni 8,9 Associazione di FANS 7,0 Assunzione concomitante di anticoagulanti 6,4 Età > 65 anni 5,7 Assunzione concomitante di steroidi 2,2 Garcia Rodriguez L., Lancet 1994 (modificato) Laine et al Gastroenterology 2002

Scegliere il giusto FANS La scelta del giusto FANS, riferita alla specifica indicazione clinica, si basa su: - efficacia -sicurezza -costo

Scegliere il giusto FANS considerando che: - La tossicità GI è correlata direttamente con il grado di attività antinfiammatoria ed inversamente con l attività analgesica - I COXIBs hanno limitato e lento effetto analgesico e costo elevato : non è giustificato un loro impiego estemporaneo ( odontalgia, cefalea ecc ) - Per il trattamento acuto a scopo antiflogistico sono da privilegiare FANS con emivita breve - Per il trattamento di patologia cronica sono maggiormente indicati FANS a emivita lunga F.K.L. Chan & D.Y. Graham Aliment Pharmacol Ther 2004 F. Berenbaum Aliment Pharmacol Ther 2005

Prevenzione farmacologica delle lesioni da FANS/ASA Strategie di attuazione - Supporto ai meccanismi di difesa della mucosa ( Analogo sintetico della PGE1) - Contrasto dei fattori di aggressione (inibizione della secrezione acida gastrica e/o eradicazione dell infezione da H.p.)

Prevenzione farmacologica delle lesioni da FANS/ASA Gli antiacidi ed il sucralfato non hanno mostrato alcuna efficacia nel prevenire il danno gastroenterico da FANS/ASA Agrawal NM Am Intern Med 1991 Wolfe M.M. et al NEJM 1999

Prevenzione farmacologica delle lesioni da FANS/ASA Gli antagonisti dei recettori H2 dell istamina, anche al dosaggio comunemente impiegato per indurre la cicatrizzazione di un ulcera,sono efficaci nel prevenire l insorgenza di ulcera duodenale ma non di ulcera gastrica associata all assunzione di FANS. Rostom A. et al Cochrane Database Syst Rev 2002

Prevenzione farmacologica delle lesioni da FANS/ASA Sia il Misoprostol ( analogo sintetico della PGE1 ), sia gli Inibitori della Pompa Protonica (IPP), sono risultati efficaci nel ridurre significativamente il rischio di complicanze GI associate all assunzione di FANS/ASA

Prevenzione farmacologica delle lesioni da FANS/ASA MISOPROSTOL - La profilassi con Misoprostol 800 mcg/die riduce del 40% le complicanze gastrointestinali da FANS Silverstein Ann Intern Med 1995 (studio MUCOSA) - L impiego a lungo termine è condizionato da : 1) Problemi di compliance 2) Effetti collaterali (diarrea, peraltro già presente nel 3-7% dei pazienti trattati con FANS) 3) precauzioni d impiego nelle donne in età fertile. - Gli effetti collaterali si riducono con dose di 400 mcg/die ma diminuisce anche l efficacia della profilassi verso l ulcera gastrica Raskin Ann Intern Med 1995

Autori Controllo Settimane Farmaco (dose giornaliera) %ulcere alla fine del periodo controllo Ekstrom et al. 1996 12 OM PL 20 mg al giorno 5% 17% Cullen et al. 1998 24 OM PL 20 mg al giorno 22% 47% Bianchi Porro et al.1998 4 OM PL 20 mg al giorno 2% 14% Yeomans et al. 1998 24 OM R 20 mg al giorno 150 mg al giorno 28% 41% Hawkey et al. 1998 24 OM MISO PL 20 mg al giorno 400 µg al giorno 39% 52% 73% Bianchi Porro et al. 1998 12 Panto PL 40 mg al giorno 28% 41% Goldstein et al. 1999 12 Lan Lan Miso PL 15 mg al giorno 30 mg al giorno 800 µg al giorno 20% 20% 14% 52% Dietrich et al.2001 24 Panto Miso 20 mg al giorno 400 µg al giorno 11% 30% Regula et al. 2001 24 Panto Panto OM 20 mg al giorno 40 mg al giorno 20 mg al giorno 10% 7% 11% Graham et al. 2002 12 PL Miso Lanso Lanso 800 µg al giorno 15 mg al giorno 30 mg al giorno 49% 7% 20% 18% Scheiman et al. 2003 6 PL Eso Eso 20 mg al giorno 40 mg al giorno 12% 5% 4%

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA (IPP) VS MISOPROSTOL - Gli IPP sono più efficaci del Misoprostol nel prevenire l insorgenza di UD rilevabili endoscopicamente Hawkey CJ et al Nengl J Med 1998 - Gli IPP, a differenza del Misoprostol, sono efficaci anche nei confronti della dispepsia che insorge nel 10-15% dei pazienti che assumono FANS

Gli inibitori della pompa protonica (IPP) a dosaggio standard, sono i farmaci di scelta per la prevenzione farmacologica della gastropatia da FANS/ASA

DANNO gastroduodenale DA FANS/ASA Strategia di prevenzione basata sulla stratificazione del rischio (F.K.L. Chan & D.Y. Graham Aliment Pharmacol Ther 2004) FATTORI DI RISCHIO CONSIDERATI - Età > 65 anni - Concomitante patologia cardiovascolare - Dosaggio FANS elevato - Associazione di più FANS o di FANS/ASA - Concomitante terapia antiaggregante PLT - Concomitante assunzione di steroidi - Concomitante assunzione di anticoagulanti

DANNO gastroduodenale DA FANS/ASA Strategia di prevenzione basata sulla stratificazione del rischio F.K.L. Chan & D.Y. Graham Aliment Pharmacol Ther 2004 Incidenza stimata PUBs/anno - Basso rischio (no fattori di rischio) 0,8% - Rischio moderato (1-2 fattori di rischio*) 2% - Rischio alto (3 o più fattori di rischio*) 7,6-8,6% - Rischio molto alto (anamnesi positiva per recente PUBs) 18% * Età > 65 anni, concomitante patologia cardiovascolare, alte dosi di FANS, associazione di più FANS o di FANS/ASA, concomitante terapia antiaggregante, concomitante assunzione di steroidi o anticoagulanti

DANNO gastroduodenale DA FANS/ASA Strategia di prevenzione basata sulla stratificazione del rischio F.K.L. Chan & D.Y. Graham Aliment Pharmacol Ther 2004 Basso rischio (no fattori di rischio) Impiego del FANS più appropriato, con minor potenzialità gastrolesiva, al minor dosaggio efficace.

DANNO gastroduodenale DA FANS/ASA Strategia di prevenzione basata sulla stratificazione del rischio F.K.L. Chan & D.Y. Graham Aliment Pharmacol Ther 2004 Rischio moderato (1-2 fattori di rischio) Scelta di FANS con minor potenzialità gastrolesiva, + farmaco antisecretore o + misoprostol oppure FANS selettivo anti COX2 Osservazioni : - gli IPP sono da preferire agli anti-h2 - misoprostol alla dose di 600 mcg/die (200 mcg x 3)

DANNO gastroduodenale DA FANS/ASA Strategia di prevenzione basata sulla stratificazione del rischio F.K.L. Chan & D.Y. Graham Aliment Pharmacol Ther 2004 Rischio alto A) 3 o più fattori di rischio B) associazione con steroidi, anticoagulanti,asa A) Inibitore selettivo COX2 + IPP B) Se associazione con steroide : anti-cox2 Se associazione con anticoagulante : anti-cox2 + misoprostol Se associazione con ASA: anti-cox2 + IPP o + misoprostol Osservazioni : raccomandazioni basate su analisi post hoc di sottogruppo di pazienti e su dati ancora preliminari.

DANNO gastroduodenale DA FANS/ASA Strategia di prevenzione basata sulla stratificazione del rischio F.K.L. Chan & D.Y. Graham Aliment Pharmacol Ther 2004 Rischio molto alto Anamnesi positiva per (recente) ulcera/pubs 1) Evitare l impiego di FANS non COX2-selettivi 2) COX2-inibitori + IPP e/o misoprostol Osservazioni : 1) è importante e costituisce l approccio migliore 2 raccomandazione non testata clinicamente

DANNO gastroduodenale da FANS/ASA:.e l infezione da Helicobacter pylori? - Crescente evidenza che l eradicazione può contribuire a ridurre il rischio di ulcera/pubs nei pz. in terapia cronica con FANS - Probabilmente il grado di riduzione del rischio dipende dal rischio di base del singolo paziente - La diminuzione del rischio è più marcata nei pz. che iniziano il trattamento con FANS rispetto a quelli già da tempo in terapia - La sola eradicazione non seguita da prosecuzione della assunzione di IPP sembra meno efficace,a scopo profilattico, rispetto alla terapia continuativa con IPP durante tutto il periodo di trattamento con FANS. Meta-analisi Vergara M. et al Aliment Pharmacol Ther 2005

Danno gastroduodenale da FANS/ASA:.e l infezione da Helicobacter pylori? Secondo la più recente letteratura il procedimento test and treat : - Non è indicato nei soggetti con basso rischio, asintomatici e in terapia cronica con FANS - E indicato nei pazienti con rischio moderato, in terapia cronica con FANS, se non già in profilassi con IPP (soprattutto se storia di dispepsia) - E indicato nei soggetti con alto rischio, sia prima di iniziare terapia con FANS sia a trattamento già in corso (soprattutto se non COX2-inibitore + IPP) - E sempre raccomandato nei soggetti con rischio molto alto Per quanto concerne i pazienti in procinto di iniziare terapia con FANS e classificabili a basso rischio o a rischio moderato alcuni autori raccomandano comunque il comportamento test and treat mentre secondo altri questa opzione sarebbe consigliabile solo nei soggetti nei quali non si intenda instaurare prevenzione farmacologica con IPP. Hunt R.H. & Bazzoli F.- Review - Aliment Pharmacol Ther 2004 Vergara M. et al Meta-analysis - Aliment Pharmacol Ther 2005

Si è parlato di FANS che possono far soffrire

.ma vorrei ricordare che ci sono anche FANS che soffrono!

Le gastropatie da farmaci: quale protezione? Aldo Ferrara U.O.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Az. Osp. Ospedale Civile di Legnano Corso di Formazione Triregionale AIGO-SIED-SIGE S.Vincent 2005