UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA La Sapienza FACOLTÀ DI MEDICINA ED ODONTOIATRIA RATIONALE: Cancer dissemination Dissemination of cancers rising within the abdomen MECHANISM ROUTE SITE TIMING IL TRATTAMENTO INTEGRATO DELLE CARCINOSI PERITONEALI metastasis lymphatic hematogenous nodes liver pre-op. pre-op. spread local intracoelomic resection site peritoneum intra-op.. pre-intra-op.. Sugarbaker Carcinosi peritoneale E una diffusione (spreading) di cellule neoplastiche sulla sierosa peritoneale. Inizia con l esfoliazione e la caduta delle cellule dalla superficie del tumore da cui originano. Spesso lo stesso intervento chirurgico volto alla asportazione del tumore, favorisce la diffusione delle cellule nel peritoneo. Cancer dissemination Le metastasi che avvengono per via ematica (es. metastasi al fegato) richiedono un meccanismo complesso e cellule particolarmente specializzate. Le metastasi peritoneali (impianti peritoneali) avvengono con un meccanismo più semplice. Il peritoneo Carcinosi peritoneale 1
DISSEMINATED PERITONEAL ADENOMUCINOSIS Cancer attach mesothelial cell Yonemura Yonemura CELL ENTRAPMENT HYPOTHESIS INTRAOPERATIVE CANCER SPREAD A positive peritoneal fluid cytology has been detected in 25-30% of resectable gastric and colonic cancer Cell entrapment hypothesis Surgical dissection results in the release of intraperitoneal cancer cells in 50-60% of cases These cancer cells were found to be viable and possess the ability to implant Koga S, Zeng Z, Hansen E AFTER A SURGICAL PROCEDURE, FREE INTRAPERITONEAL CANCER CELLS ARE TRAPPED IN FIBRIN AND STIMULATED BY GROWTH FACTORS. la carcinosi peritoneale in Italia Carcinosi peritoneale Il 50% delle donne con cancro dell ovaio muore per carcinosi peritoneale Il 75% ha una carcinosi all esordio Il 90% delle recidive del cancro dell ovaio avviene nel peritoneo Il 50% delle recidive dei cancri del colon avviene nel peritoneo. 2
SITE CANCER 2000 Median survival Gastric 3.1 moths Colorectal 5.2 Pancreatic 2.1 All 3.1 Evoluzione del trattamento chirurgico della carcinosi. La localizzazione intra-addominale diffusa delle carcinosi, limita però le chances di una chirurgia radicale (residuo di malattia = chirurgia inutile!!). Lo scopo di cura può essere perseguito associando alla chirurgia una chemioterapia locoregionale. A questo scopo il debulking che caratterizzava la chirurgia reiterata a scopo di palliazione non è più sufficiente e Sugarbaker introduce il concetto di chirurgia citoriduttiva in vista della chemioterapia intraperitoneale. PERITONECTOMIA + CHEMIOIPERTERMIA INTRAPERITONEALE RATIONALE: To combine the maximal cytoreductive effects of surgery with the maximal cytoreductive effects of intraperitoneal chemotherapy La chirurgia non si limita quindi solo alla resezione dell organo sede del tumore (es. ovaio o colon) ma deve prevedere l asportazione di tutta la superficie sede di impianto delle cellule. Obiettivo: nessun residuo neoplastico macroscopicamente visibile. Cosa deve togliere il chirurgo Eliminare tutto il tessuto neoplastico visibile e tutto il peritoneo potenzialmente sede di impianti neoplastici. PERITONECTOMY PROCEDURES 1. Greater omentectomy combined with splenectomy 2. Lesser omentectomy combined with cholecystectomy 3. Stripping the undersurface of the right hemidiaphragm 4. Stripping the undersurface of the left hemidiaphragm 5. Stripping the pelvis with hysterectomy and rectosigmoidectomy 6. Antrectomy with gastrojejunostomy SUGARBAKER 3
PERITONEO PERITONECTOMY PROCEDURES Greater omentectomy combined with splenectomy PERITONECTOMY PROCEDURES: Stripping the undersurface of the right hemidiaphragm PERITONECTOMY PROCEDURES Lesser omentectomy combined with cholecystectomy PERITONECTOMY PROCEDURES: Stripping the undersurface of the left hemidiaphragm PERITONECTOMY PROCEDURES: Stripping the pelvic peritoneum with hysterectomy and rectosigmoidectomy 4
Cosa deve fare la chemioterapia intraperitoneale IL PROBLEMA DEI FARMACI RATIONALE DELLA CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE. Minimo residuo tumorale Eliminare il residuo microscopico di cellule neoplastiche Assenza di aderenze (condizione ideale per la diffusione del farmaco) Agisce prima dell impianto delle cellule liberate dalla resezione chirurgica. CARATTERISTICHE DEL FARMACO IDEALE CHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALE Bassa tossicità locale Lenta eliminazione dalla cavità peritoneale Evidenza di citotossicità concentrazione-dipendente e/o tempo-dipendente Buone capacità di penetrazione all'interno del nodulo neoplastico Rapido metabolismo a derivati non tossici durante il 1 passaggio epatico Rapida clearance dalla circolazione sistemica LOPEZ M. 05 La clearence dei chemioterapici somministrati a livello intraperitoneale, è inferiore a quella plasmatica. Questa caratteristica si traduce in una prolungata permanenza del chemioterapico nella cavità intraperitoneale. COLLINS JM. 90 DIFFUSIBILITA DEL FARMACO Chemotherapy Agents Used for Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy La diffusibilità di un farmaco è un valore costante legato a: peso molecolare: la diffusibilità è inversamente proporzionale al peso molecolare di un farmaco; volume: la diffusibilità è inversamente proporzionale al volume della molecola; liposolubilità: i farmaci con più elevata liposolubilità attraversano con maggiore facilità la membrana peritoneale. Drug Molecular weight AUC ratio Paclitaxel 853.9 1000 Docetaxel 861.9 552 5-fluorouracil 130.08 250 Floxuridine (FUDR) 246.2 75 5
+ SINERGISMO CON IL CALORE FARMACI SENZA EFFETTO SOGLIA FARMACI E IPERTERMIA L azione tumoricida aumenta proporzionalmente alla temperatura per raggiungere un effetto sinergico a 42 C. (ALCHILANTI BIFUNZIONALI, NITROSOUREE, CISPLATINO) FARMACI CON EFFETTO SOGLIA TERMO SENSIBILIZZANTI INDIFFERENTI La citotossicità aumenta in maniera eclatante quando la temperatura raggiunge i 43 C. (ADRIAMICINA, BLEOMICINA) A 37 C non hanno effetti citotossici, ma a temperature più elevate hanno marcato effetto tumoricida. (CISTEAMINA, AMPHOTERICINA B) (5-FLUORODEOSSIURIDINA, METHOTREXATE, VINBLASTINA) ipertermia INTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY RATIONALE chemioterapia intraperitoneale PERITONECTOMIA +HIPEC citoriduzione chirurgica CARCINOSI PERITONEALI NEOPLASIE PRIMITIVE DEL PERITONEO PERITONEAL SURFACE MALIGNANCY Synergistic effect Control of homogeneous drug distribution Increased drug penetration carcinosi peritoneale PERITONECTOMIA + CHEMIOIPERTEMIA La Chemio-ipertermia intraperitoneale. quando è indicata? quando da i migliori risultati? CC-0 CC-1 CC-2 CC-3 0 <2,5 mm mm/2,5/cm >2,5 cm residuo di malattia Efficacia HIPEC (CC-0/1) Sugarbaker 6
0.8 0.6 0.4 DUTCH RANDOMIZED STUDY 1.0 No residual tumor Residual tumor <2.5mm p < 0.001 Classificazione delle carcinosi Serve per poter confrontare i risultati (differenze significative tra i pazienti) Ha un significato prognostico: maggiore è la diffusione, peggiore è la prognosi 0.2 Residual tumor 2.5mm 0.0 0 12 24 36 Months from randomization Regioni dimensioni lesione 0: centrale.. 1: dx superiore.. 2: epigastrio. Dimensioni della lesione: 0: nessuna lesione 1: < = 0,5 cm 2: > 0,5 cm <= 5 cm 3: > 5 cm DUTCH RANDOMIZED STUDY 3: sin. superiore. 4: fianco sin. 5: sin. Inferiore.. 6: pelvi.. 7: dx inferiore.. 1 2 3 1.0 0.8 p < 0.001 8: fianco dx.. 9: digiuno sup... 10: digiuno inf... 11: ileo sup... 12: ileo inf... totale max. Il totale corrisponde al PCI: - PERITONEAL CANCER INDEXmax 39 8 0 4 7 6 5 0.6 0.4 0.2 0.0 6-7 regions 0-5 regions 0 12 24 36 months from randomization Come si fa la Chemio-Ipertermia intraperitoneale (HIPEC). INTRAPERITONEAL CHEMOPERFUSION 7
INTRAPERITONEAL CHEMOPERFUSION open tecniche dell HIPEC open and closed closed INDICAZIONI alla HIPEC Risultati ADIUVANTE Citologia positiva CURA Carcinosi PALLIAZIONE Ascite 8
Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 20 (October 15), 2003: pp 3737-3743 Randomized Trial of Cytoreduction and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Versus Systemic Chemotherapy and Palliative Surgery in Patients With Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Cancer Vic J. Verwaal, Serge van Ruth, Eelco de Bree, Gooike W. van Slooten, Harm van Tinteren, Henk Boot, and Frans A.N. Zoetmulder PTS 51 (CONTROL) 54 (HIIC) CC-0 CC-1 CC-2 TOXICITY COMPL MORT 18 (37%) 21 (43%) 10 (20%) 20% 40% 2% 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 control p= 0.032 HIPEC MEDIAN FU 42 mo 0.0 0 12 24 36 months Ann Oncol. 2004 May;15(5):781-5. Efficacy of intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin in colorectal peritoneal carcinomatosis. Preliminary results in 24 patients. Elias D, Sideris L, Pocard M, Ede C, Ben Hassouna D, Ducreux M, Boige V, Cote JF, Lasser P. OVARIAN CARCINOMATOSIS: SECONDARY CYTOREDUCTIVE SURGERY Mean PCI: 16.9 +/- 9.5 Median f-u 27.4 mos (18.3-49.6) Pts Morb. / Mort. (%) Cytoreduction (%) Surv. (mos) P i.v. 5-FU (400 mg/m 2 ) and leucovorin (20 mg/m 2 ) IHCP: LOHP 460 mg/m 2 in 2 l/m 2, during 30 at 43 C 1 106 6.6 / 0.9 Complete* 51 Not complete 55 20 8.0000 SURVIVAL 2 yr (%) 3 yr (%) 2 87 30 / 1.9 Complete 82.1 Not complete 17.9 44.4 19.3.007 OVERALL 74 65 * Residual disease < 1cm DISEASE-FREE 50 50 1-Zang; 2-Eisenkop Ovarian carcinomatosis: Cytoreduction and intraperitoneal chemotherapy S.I.T.I.L.O. experience Gastric carcinomatosis: Cytoreduction and intraperitoneal chemotherapy Collected series Survival 94 PATIENTS Yr Pts Surgery Surg + IHCP p 2-yrs surv (%) 3-yrs surv (%) Median surv (mos) 2-yrs dfs (%) Fujimoto 1989 27 0* 78 (1-yr) <.001 Yonemura 1995 160 28 50 (5-yrs) 0.05 (stage III) Yoo 1999 231 11.4 17.3 (3-yrs).000 55.9 42.4 25 28.8 Sayag- Beaujard 1999 42-41 (3-yrs) - *Surgery plus iv chemo or EPIC 9
ADIUVANTE INDICAZIONI alla HIPEC Citologia positiva HIPEC farmaci e tecnica farmaci/dose tecn temp durata ca appendice - ca colon-retto MMC 12,5-40 mg/mq MMC+CDDP 20+100 mg/mq oxali + 5 FU ev 460 mg +400 mg/mq MMC +dox+oxali 5+15+300 mg/mq CURA Carcinosi ca stomaco ca ovarico MMC 10-40 mg/mq open or closed 41-43 30-120 MMC+CDDP 20+100 mg/mq MMC+CDDP+ETOP 6+60+30 mg/mq \ PALLIAZIONE Ascite CDDP 50-100 mg/mq carboplatino, oxaliplatino, MMC, PaClitaxel,Docetaxel peritonectomia e HIPEC alta % di casi CC 0 ( R0) miglioramento della prognosi, tassi significativi di sopravvivenza a lungo termine morbidità e mortalità elevate anche se compatibili con le procedure chirurgiche maggiori Indicazioni alla peritonectomia + HIPEC Cancro dell ovaio Pseudomixoma peritonei Mesitelioma peritoneale Cancro del colon Cancro dello stomaco Sarcomatosi addominale 10