La PKD in rete IL DEFICIT DI PIRUVATO CHINASI ERITROCITARIA 1 PATIENT S DAY 16 MAGGIO 2015

La PKD in rete IL DEFICIT DI PIRUVATO CHINASI ERITROCITARIA 1 PATIENT S DAY 16 MAGGIO 2015

La PKD in rete Network per le anemie rare Studi Internazionali per PKD Aggregazione tra pazienti

www.orpha.net www.malattierare. marionegri.it www.iss.it/cnmr/ www.enerca.org

Provenienza dei pazienti nell anno 2014-2015 per fini diagnostici

(2002-2016) 10 Member States Co-funded by the Health Programme of the European Union Belgium Cyprus France Germany Greece Italy The Netherlands Spain Sweden UK

THE EUROPEAN REFERENCE NETWORKS (ERNs) PER LE MALATTIE RARE Connettere Centri di Expertise e medici in differenti paesi europei per condividere le conoscenze e per identificare centri di riferimento cui i pazienti possano riferirsi qualora un certo expertise non sia disponibile nel proprio paese.

ENERCA : A highway to the future PILOT EUROPEAN REFERENCE NETWORKS FOR RARE DISEASES FINANCED BY THE EUROPEAN COMISSION 2002 2016

Co-funded by the Health Programme of the European Union Le fasi del progetto ENERCA Phase I (2002 2004) Phase II (2005 2008) Creazione di un Network di esperti Identificazione delle patologie Creazione di percorsi diagnostici condivisi Solo anemie Congenite Consolidamento del Network Database per le emoglobinopatie Incontri divulgativi per pazienti e personale sanitario Anemie congenite ed aquisite Phase III (2009 2012) Guidelines Social awareness Patient s empowerment White Book

WHITE BOOK Raccoglie l esperienza di 10 anni di lavoro del Network Contiene i criteri essenziali da considerare per l identificazione ed il riconoscimento di Centres of Expertise per il trattamento e la diagnosi di anemie rare.

Diffusione della conoscenza di queste patologie tra pazienti e personale professionale

Deficit di piruvato chinasi eritrocitaria: frequenza PKD Prevalenza stimata sulla base della frequenza genica 1:20.000 Italy Numero atteso di pazienti in Italia 2.800 (55.000.000 popolazione residenti) Casi Italiani diagnosticati stimati 200 The Netherland Numero atteso di pazienti in Olanda 800 (16.000.000 popolazione residenti) Casi effettivamente diagnosticati 41 La frequenza rilevata della PKD è di circa 10-20 volte piu bassa di quella attesa

Sondaggio sui centri coinvolti nella diagnosi di eritroenzimopatie Centri coinvolti: 26 2 5 2 2 3 7 1 1 1 2

Centri coinvolti nella diagnosi dei difetti enzimatici eritrocitari 26 Centri coinvolti Numero totale casi diagnosticati PKD Altri difetti enzimatici > 80 cases about 40 cases about 30 cases 1-5 cases 2012

Cordate Europee per progetti finalizzati allo studio di anemie rare Trial clinico per la terapia genica nel deficit di piruvato chinasi eritrocitaria An integrated tool on targeted Next Generation sequencing for molecular diagnosis of rare anemias.

Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study (PKD NHS) United States, Arizona Phoenix Children's Hospital Phoenix, Arizona, United States, 85006 Contact: Erica Olson, RN 602-933-0171 eolson1@phoenixchildrens.com Principal Investigator: Christine Knoll, MD United States, California Stanford University Palo Alto, California, United States, 94305 Contact: Michelle Williams, CRA 650-725-4708 Principal Investigator: Bertil Glader, MD United States, Illinois Lurie Children's Hospital Chicago, Illinois, United States, 60611 Contact: Jaclyn Janoski, BS, MS,CCRP 312-227-9372 Principal Investigator: Alexis Thompson, MD United States, Massachusetts Boston Children's Hospital Boston, Massachusetts, United States, 02115 Contact: Jill Falcone, BS 617-919-2145 Principal Investigator: Rachael F Grace, MD, MMS University of Massachusetts Medical CenterContact: Danielle Pinchette, CRA 508-856-3077 Principal Investigator: Peter Newburger, MD United States, North Carolina Duke University Medical Center Durham, North Carolina, United States, 27710 Contact: Hai Huang, MD 919-613-4676 Principal Investigator: Jennifer Rothman, MD United States, Ohio DDC Clinic for Special Needs Children Middlefield, Ohio, United States, 44062 Contact: Valerie Sency, RN 440-632-1668 Principal Investigator: Heng Wang, MD United States, Pennsylvania Central Pennsylvania Clinic Strasburg, Pennsylvania, United States, 17579 Contact: Paul Morton 413-512-1316 Principal Investigator: D. Holmes Morton, MD United States, Tennessee St. Jude Children's Research Hospital Recruiting Memphis, Tennessee, United States, 38105 Contact: Kristen Hildebrand, CCRP 901-595-5973 Principal Investigator: Kerri Nottage, MD United States, Texas Baylor College of Medicine Houston, Texas, United States, 77030 Contact: Sheryl Nelson 832-824-1502 Principal Investigator: Jenny Despotovic, MD Germany UniversitätsKlinikum Heidelberg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Klinik Kinderheilkunde III Heidelberg, Germany, 69120 Principal Investigator: Joachim Kunz, MD Klinikum der Universität München, Center for Pediatric Hematology/Hemostaseology Munich, Germany, 80337 Contact 08-97140975 Principal Investigator: Stefan Eber, MD Italy Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlini Milan, Italy, 20122 Contact: Eleonora Ferretti 02-55033469 Principal Investigator: Wilma Barcellini, MD 10 Centri USA 2 Germania 1 Italia

Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study (PKD NHS) Consenso informato Visita medica, anamnesi familiare e fisiologica (gravidanza o partenità), anamnesi patologica esami ematochimici, (emocromo, indici di emolisi, stato ferro, funz epatica, Gilbert, emocromatosi) Indagini virologiche Attività enzimatica e mutazioni PK Ecografia (addome, cuore), RMN T2* Trasfusioni, terapia ferrochelante, splenectomia, colecistectomia, complicanze (infezioni) Questionario QoL 37 pagine di notizie cliniche e di dati di laboratorio 10 pagine questionario QoL

La storia continuerà nei prossimi anni Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study (PKD NHS) Ad oggi ha già raggiunto 150 pazienti arruolati (arruolamento previsto all inizio dello studio, circa 2 anni fa) ed è quindi stato ampliato l arruolamento internazionale a 250 pazienti da parte del Centro Coordinatore (Boston Children Hospital) Verranno eseguite visite di follow-up annuale (previste per 3 anni) nei pazienti arruolati Sono in fase di approvazione dalle autorità regolatorie (EMA, ect) e dei Comitati Etici gli studi con il nuovo farmaco

Linee-guida per la diagnosi e la terapia della PKD Identificare criteri diagnostici robusti al primo sospetto clinico storia familiare,anemia emolitica cronica non sferocitica, ittero, iperferritinemia, splenomegalia, calcolosi colecistica Identificare test diagnostici sensibili e specifici di I livello emocromo e indici di emolisi, ecografia addominale Identificare test diagnostici sensibili e specifici di II livello Attività enzimatica biologia molecolare escludere concomitanti difetti Timing appropriato per eseguire le indagini e per il follow-up Indicazioni alla splenectomia Indicazioni alla terapia ferrochelante Prevenzione delle complicanze

Domande e risposte 1) Quali sono gli effetti del deficit di PK sul cuore? Puo deteminare l aumento delle dimensioni cardiache? 2) Quali sono i sintomi che possono comparire nell anziano affetto da PKD? Problemi di cuore? 3) Perche si verificano dolori ossei in presenza di bassi livelli emoglobinici? 4) Esiste un qualche correlazione tra sovraccarico di ferro e dolori addominali e se si perche? 5) Quali sono gli effetti del sovraccarico di ferro? Quali sono i livelli di ferritina adeguati e quali richiedono terapia chelante? 6) Molti pazienti PKD vengono colecistectomizzati. Perchè? 7) Quali effetti ha nei pazienti la splenectomia? 8) Qual è l aspettativa di vita nei pazienti PKD? Ci sono casi di morte prematura nei pazienti PKD? 9) C è un aumento di rischio durante la gravidanza? Qualche avvertimento durante la gravidanza? 10) Ci sono nuove ricerche sulla PKD? Nuovi approcci farmacologici? 11) Il trattamento con eritropoietina puo essere utile per i pazienti PKD? 12) L esercizio fisico può essere dannoso quando si è stanchi o con bassi livelli emoglobinici? 13) Esiste un tipo di esercizio che è meglio di un altro? 14) È vero che i globuli rossi si possono rompere più facilmente durante un allenamento intensivo?

15 Ci sono delle allergie di cui i pazienti con PKD soffrono più spesso? E più facile avere allergie se si è un paziente PKD? 16 Ci sono delle differenze nel modo in cui la PKD colpisce maschi e femmine? 17 Quali sono i sintomi di una reazione allergica durante una trasfusione di sangue? Perché il corpo reagisce in questo modo? Come si può evitarlo? 18 La conseguenza maggiormente nota del deficit di PK è l anemia emolitica. Ma quali altre conseguenze ha una carenza di PK? Non i problemi causati dall emocromatosi, ma quelli strettamente dovuti alla carenza di piruvato. Ad esempio, problemi a livello muscolare, ossa, cuore? Sappiamo che l'enzima influisce soprattutto sui globuli rossi perché dipendono totalmente da esso per la produzione di energia, mentre le altre cellule possono produrre energia attraverso i mitocondri e non sono influenzati tanto dalla mancanza dell'enzima. Ci potrebbero essere altre conseguenze? 19 Gran parte della ricerca indica che molti pazienti tollerano la grave anemia abbastanza bene. Con l'eccezione della complicanze da sovraccarico di ferro, livelli cronicamente bassi di emoglobina (Hb <8) possono avere conseguenze a lungo termine? E possibile che un paziente raggiunti i 50/60 anni di età possa tollerare meno l anemia? E possibile che inizi ad avere necessità di trasfusioni? 20 Esistono delle raccommandazioni/linee giuda specifiche per i pazienti con PKD? Ad esempio, vaccinazioni, andare dal medico in presenza di febbre, assumere acido folico? Con che frequenza un paziente con PKD dovrebbe recarsi dal medico e fare un controllo dall ematologo?