Focus sull uso corretto dell eritropietina: il punto di vista dell oncologo

Focus sull uso corretto dell eritropietina: il punto di vista dell oncologo Nicola Silvestris U.O. di Oncologia Medica e Sperimentale Istituto Tumori Giovanni Paolo II Bari (direttore: prof. Giuseppe Colucci)

Il punto di vista dell oncologo medico Quali sono le opzioni terapeutiche? Con quali schedule? Esiste un farmaco di scelta? Qual è la dimensione del problema anemia? Quali sono gli obiettivi del trattamento con eritropoetine? Come ottimizzare il trattamento?

(2005) Anemia associata a neoplasia: dimensione del problema 50% dei pazienti con cancro sviluppa anemia Negli USA 1 milione di U di GRC/anno (su 12 milioni totali) vengono utilizzati per il trattamento dell anemia associata a neoplasia

(2005) Cause di anemia nel paziente affetto da neoplasia Infiltrazione midollare della neoplasia Emolisi Perdite emorragiche Deficit nutrizionali Ipersplenismo Insufficienza renale Anemia delle malattie croniche Terapia citostatica

(2005) Anemia delle malattie croniche Terapia citostatica Interaction between tumor cell populations and the immune system can lead to the release of cytokines, especially IFN-γ, IL-1, and TNF-α. This release disrupts endogenous erytrhopoietin synthesis in the kidney and suppresses differentiation of erythroid precursor cells in the bone marrow. Platinum-based chemotherapy regimens might diminish endogenous erythropoietin production by damaging renal tubular cells, and myelotoxic anticancer drugs can compromise erytroid precursor cells

Consequenze cliniche dell anemia nel paziente oncologico Ridotta QoL 1 Ridotto controllo locoregionale 2-3 Ridotta sopravvivenza 4 1 Cela D. Oncology 16 (suppl 10): 125-32; 2002 2 Demetri GD. Br J Cancer 84 (suppl 1): 31-7; 2001 3 Littlewood T et al. Semin Oncol 29 (suppl 8): 40-4; 2002 4 Caro J et al. Cancer 91: 2214-21; 2001

Trattamento dell anemia associata a neoplasia Trattamento delle cause associate Trasfusione di emazie Trattamento con agenti eritropoietici

Pro rapido miglioramento dei valori di Hb (1 gr in 1 ore in un individuo adulto senza simultanee perdite ematiche) efficacia Trasfusione di emazie Contro reazioni trasfusionali sovraccarico cardiocircolatorio e di ferro trasmissione di agenti infettivi alloimmunizzazione

Trattamento dell anemia associata a neoplasia Trattamento delle cause associate Trasfusione di emazie Trattamento con agenti eritropoietici

Decreased erytropoietin response in patients with the anemia of cancer (1990) Eritropoietina endogena (U/L) 250 200 150 100 50 0 Anemia sideropenica AAN 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Hb (g/dl) Le concentrazioni di EPO endogena sono inappropriapatamente basse nei pazienti oncologici (soprattutto se in trattamento chemioterapico) e questo deficit può contribuire allo sviluppo dell anemia

Il punto di vista dell oncologo medico Quali sono le opzioni terapeutiche? Con quali schedule? Esiste un farmaco di scelta? Qual è la dimensione del problema anemia? Quali sono gli obiettivi del trattamento con eritropoetine? Come ottimizzare il trattamento? Aumento dei livelli di Hb riduzione del fabbisogno trasfusionale Miglioramento della QdV e riduzione della fatigue Modifica della sopravvivenza?

(2007) N. trial clinici randomizzati/ non randomizzati N.pazienti totali/valutabili Agenti eritropoietici utilizzati Tipi di neoplasie Tipi di chemioterapia Valori basali di Hb (n. pazienti) 18/4 1927/1838 Epoetine alfa e beta Solide ed ematologiche non mieloidi Con e senza CDDP, RT Adulti: Hb 10 gr/dl (1080) Bambini: Hb 10 gr/dl (108) Adulti: Hb 10 gr/dl ma 12 gr/dl (431) Adulti: Hb 12 gr/dl (308)

(2007) Vansteenkiste et al. (2002) Hedeneus et al. (2003) Neoplasia SCLC e NSCLC Neoplasie linfoproliferative Regime darbepoetina N. pz trasfusi 27% vs 52% (p < 0.001) Modificazioni livelli Hb 2.25 µg/kg 1 x wk x 12 wks; 4.5 µg/kg dose finale 2.25 µg/kg 1 x wk x 12 wks; 4.5 µg/kg dose finale 31% vs 48% (p < 0.001) NR 1.8 vs 0.1 (p < 0.001) La darbepoetina alfa aumenta i livelli di Hb e riduce il fabbisogno trasfusionale nell anemia chemioindotta

(2002) Il miglioramento della QdV, per ciascun incremento di 1 gr di Hb, è maggiormente significativo quando la concentrazione di Hb aumenta da 11 gr/dl a 12 gr/dl

(2001) 65 19 75 47 67 Lo stato anemico si associa ad una minore sopravvivenza nei pazienti affetti da neoplasie polmonari, ginecologiche, prostatiche, della regione testa-collo, mieloma e linfoma

(2008) 51 trial clinici (13611 pz) dal 1985 al 2007 Epo α o epo β: 40 trial Darbo: 11 trial

(2008)

(2008) It has become increasingly recognized that the transfusionsparing effects of ESAs are obtained at the cost of potentially increased risk of thromboembolic complications.

(2008) IIIa. CHEMOTHERAPY-INDUCED ANEMIA: THRESHOLD FOR INITIATING ESA THERAPY (Hb CONCENTRATION APPROACHING OR < 10 g/dl) 2007 Recommendation VII. HB TARGET 2007 Recommendation

(2008) IIIb. CHEMOTHERAPY-INDUCED ANEMIA: INITIATION THRESHOLD > 10 g/dl BUT < 12 g/dl 2007 Recommendation

(2008) The Update Committee considers epoetin and darbepoetin, used at dosages recommended in current US Food and Drug Administration approved package inserts, to be equivalent with respect to effectiveness and safety based on the data presented above and the current (July 2007) US Food and Drug Administration approved package inserts for these products.

Ottimizzazione della terapia con AE nell anemia associata a neoplasia Il 40-50% dei pazienti non risponde al trattamento con gli agenti eritropoietici oggi in commercio (il 15-20% richiede un supporto trasfusionale).

Mancata risposta alla terapia con AE Infiammazione, infezione Perdite ematiche o emolisi Chirurgia Metastasi al midollo osseo, mielodisplasia Carenza di ferro (assoluta e funzionale)

Carenza funzionale di ferro " Si manifesta in presenza di depositi di ferro (ferritina) normali o aumentati quando il rilascio di ferro è inadeguato " L intensa risposta eritropoietica indotta dagli AE determina una richiesta di ferro superiore alle disponibilità del sistema reticoloendoteliale. In presenza di una riduzione dei livelli di Hb in corso di terapia con AE deve essere sospettata una carenza funzionale di ferro Terapia con AE Stato del ferro (% Sat. TFR) Carenza funzionale Risposta emoglobinica

(2008) Functional iron deficiency " TSAT between 10% and 20% " Serum ferritin > 100 ng/ml Absolute iron deficiency " TSAT < 10% or " Serum ferritin below normal range The TSAT is calculated by dividing the serum iron by the TIBC.

(2004) No terapia marziale 157 pazienti con anemia chemioindotta [carenza di ferro assoluta (12 pz) o funzionale (145 pz)] rhuepo 40.000 UI/sett Solfato ferroso p.o. 325 mg x 2/die Ferro dextrano 100 mg e.v. in bolo ad ogni visita Dose complessiva di ferro dextrano e.v. in unica somministrazione

(2004) Le percentuali di risposta alla rhuepo sono significativamente maggiori con la somministrazione di ferro e.v.

(2008) Is iron supplementation capable to increase the fraction of patients who respond to darbepoetin even in the absence of absolute or functional iron deficiency? Patients and Methods 149 patients with solid tumors and 12 weeks of planned chemotherapy were enrolled. Patients were required to have hemoglobin 11 g/l and no absolute or functional iron deficiency (ie, having serum ferritin level 100 ng/ml and transferrin saturation (TSAT) 20%). All patients received darbepoetin 150 µg subcutaneously once weekly for 12 weeks and were randomly assigned to sodium ferric gluconate 125 mg intravenously (IV) weekly for the first 6 weeks (n 73) or no iron (n 76). Primary end point of the study was the percentage of patients achieving hematopoietic response (hemoglobin 12 g/dl or 2 g/ dl increase).

(2008)

L anemia nel paziente oncologico TAKE HOME MESSAGES " L impiego di agenti eritropoietici ha rivoluzionato il trattamento dell anemia negli ultimi 10-15 anni consentendo di ottenere la riduzione del fabbisogno trasfusionale ed il miglioramento della QdV dei pazieni affetti da neoplasia " Un ruolo fondamentale nella risposta agli agenti eritropoietici è rivestito dalla terapia marziale somministrata per via endovenosa