I fattori di crescita eritropoietica nell anemia chemioindotta Focus on darbepoetina

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1 Review I fattori di crescita eritropoietica nell anemia chemioindotta Focus on darbepoetina The erythropoietic stimulating agents in chemotherapy induced anaemia Focus on darbepoetin Summary Anaemia is a common problem in cancer patients that can negatively influence quality of life and prognosis. Until the end of 90s, red blood cells transfusion has been the unique treatment to restore red blood cells count. The introduction in clinical practice of recombinant human erythropoietin changed the conventional approach to anaemic patients. Erythropoietic Stimulating Agents (ESA) can increase haemoglobin levels and improve symptoms in anaemic patients. Optimal management of chemotherapy-induced anaemia (CIA) can be obtained strictly following evidence-based guidelines published by international organisations. The role of intravenous iron supplementation to improve response rate and the impact of treatment on survival are also discussed. Gamucci T, Grandi R, Mentuccia L. The erythropoietic stimulating agents in chemotherapy induced anaemia. Focus on darbepoetin. Trends Med 2008; 8(3): Pharma Project Group srl Teresa Gamucci, Roberta Grandi, Lucia Mentuccia U.O.C. di Oncologia Medica ASL di Frosinone Ospedale SS. Trinità Sora -FR- Key words: anaemia epoetin(s) erythropoietin(s) darbepoetin cancer chemotherapy Teresa Gamucci U.O.C. di Oncologia Medica ASL di Frosinone Ospedale SS. Trinità Sora -FR- Tel Fax L anemia (an-aemia) può essere definita come una ridotta quantità di emoglobina (Hb) circolante, piuttosto che come un ridotto numero di emazie e, per questo motivo, entrambi i parametri sono stati utilizzati nei trial clinici come endpoint primario di efficacia 1-3. Ad eccezione dei casi associati a carenze alimentari, malassorbimento o emorragie occulte, l anemia severa si riscontra frequentemente in due condizioni cliniche: 1) nel paziente neoplastico in trattamento attivo; 2) nel paziente con insufficienza renale cronica (IRC). La prima forma è definita anemia chemio-indotta o CIA (Chemio-Induced Anaemia). La prevalenza della CIA varia in funzione del tipo di neoplasia, dell età del paziente, di preesistenti o concomitanti malattie e delle eventuali terapie citostatiche in essere; essa va distinta dall anemia associata alla neoplasia (AAN), ovvero non associata ai trattamenti ma alla malattia in sè. Circa il 50% dei pazienti con tumori solidi presenta alla diagnosi una condizione anemica, un valore che può raggiungere anche il 60-70% nei pazienti con linfomi non-hodgkin 4,5. La riduzione dei valori di Hb circolante determina numerose alterazioni biologiche associate alla bassa tensione di O 2 a livello tissutale, nonchè alterazioni emodinamiche compensatorie (tachicardia, ipertrofia ventricolare) e cognitive (disorientamento, perdita di memoria, etc.). Appare quindi evidente come una riduzione sensibile dei livelli di Hb rispetto al basale (>2 g/dl) correli con un significativo peggioramento dell indice di Karnofsky e di altre sca- Luglio 2008 Volume 8 Numero 3 Trends in Medicine 143

2 T. Gamucci, R. Grandi, L. Mentuccia le di performance psicofisica 6. Complessivamente quindi, l anemia influenza la qualità di vita (Quality of Life -QoL-) con andamento proporzionale alla gravità 7,8. Poiché i valori di Hb al di sotto dei quali iniziare il trattamento con eritropoietine e gli obiettivi da raggiungere sono fissati da specifiche Linee Guida, è utile riportare la classificazione dell anemia secondo i due standard maggiormente adottati (tabella 1). Fino alla metà degli anni 30, l anemia era trattata esclusivamente con la trasfusione di sangue intero; successivamente si osservò che gli androgeni stimolavano l eritropoiesi, pur con tutti i limiti associati a tale trattamento 11. Solo negli ultimi 20 anni la stimolazione dell eritropoiesi con la somministrazione esogena di eritropoietina ricombinante ha radicalmente cambiato la gestione del paziente anemico neoplastico. Stimolazione eritropoietica vs trattamento trasfusionale Benché la trasfusione di sangue sia ancora oggi una misura abbastanza diffusa nel trattamento dell anemia grave, questa terapia presenta numerose problematiche: rischio di trasmissione di agenti infettanti, di emolisi acuta dovuta ad incompatibilità del sistema AB0 e, nei trapianti di midollo, a reazioni GVHD (Graft- Versus-Host Disease) anche fatali 12. Infine, la trasfusione di sangue ha durata limitata e deve essere ripetuta nel tempo con notevole disagio per il paziente 13. A partire dal 1989, anno di introduzione della eritropoietina umana ricombinante (rhuepo), numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa o sottocutanea di questa sostanza costituisce un alternativa efficace e comoda alla trasfusione sia per aumentare l emoglobina, sia per migliorare la qualità di vita (Quality of Life -QoL-) Sulla base dei risultati di ampi trial sono state redatte specifiche Linee Guida: di particolare rilievo in questo contesto sono quelle aggiornate nel 2007 e pubblicate nel 2008 dall American Society of Clinical Oncology (ASCO) congiuntamente all American Society of Hematology (ASH) nonché quelle Europee della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EOR- TC) 17,18. Tabella 1. Classificazione della gravità dell anemia sulla base dei valori di emoglobina (g/dl). Nell ultima colonna è riportata la sintomatologia associata a ciascun grado di anemia. (Dati da WHO e Groopman JE ). Grado NCI WHO Sintomi 0 Range di normalità >11 nessuno <16 donne lievi 10 - <18 uomini moderati gravi/molto gravi 4 <6.5 <6.5 a rischio di vita Questi due documenti, che costituiscono lo standard di riferimento per l impiego ottimale delle proteine eritropoietiche, sono ampiamente (ma non totalmente) sovrapponibili ed aggiornano le rispettive precedenti versioni (ASCO/ASH 2002) ed (EOR- TC 2004) 19,20. In questa rassegna, quando necessario, si farà riferimento anche alle Linee Guida del National Cancer Comprehensive Network (NCCN) 21. Eritropoietine a confronto Per fattori di crescita eritropoietica, definiti nella nomenclatura ASCO Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA) ed in quella EORTC Erythropoietic Proteins (EPO) si intendono tre eritropoietine ricombinanti: 1) epoetina-alfa; 2) epoetina-beta; 3) darbepoetina-alfa. Recentemente inoltre, sono stati pubblicati i dati di uno studio di non inferiorità condotto in pazienti dializzati con la prima eritropoietina-beta peghilata e, nel mese di Luglio 2007, questa molecola è stata approvata dall EMEA nei pazienti con IRC ma non in quelli con malattie neoplastiche 22,23. Sono riportati di seguito i principali dati relativi alle tre eritropoietine attualmente disponibili in Italia. Queste molecole presentano un profilo farmacocinetico diverso e tale da giustificare differenti schedule. In tabella 2 sono riassunte le principali caratteristiche delle tre molecole. Analogamente a quanto osservato per le differenze farmacologiche esistenti fra le tre molecole, gli studi clinici hanno dimostrato tassi di rispo- 144 Trends in Medicine Luglio 2008 Volume 8 Numero 3

3 I fattori di crescita eritropoietica nell anemia chemioindotta Tabella 2. Principali proprietà farmacologiche di epoetina-alfa, epoetina-beta e darbepoetina-alfa. (Dati da Cersosimo RJ e Summary Product Monograph 25 ). Parametro Epo-α Epo-β Darb Peso molecolare (Kb) ~30 ~30 ~38 Biodisponiblità (%) Emivita (h) -Endovenosa Endovenosa in IRC Sottocutanea Sottocutanea in IRC Clearance (ml/h/kg) TC max al picco (h) TC max al picco in IRC (h) Legenda: IRC= Insufficienza Renale Cronica; TC max = Tempo alla Concentrazione Massima sta simili ma non sovrapponibili 26,27. L epoetina-beta si differenzia dalla forma alfa per la diversa conformazione tridimensionale a parità di sequenza amminoacidica, determinando differenti caratteristiche farmacocinetiche 28. Il differente comportamento farmacologico delle molecole dipende dal maggior grado di glicosilazione e dall aumento del peso molecolare di darbepoetina-alfa (~38kD) rispetto ad Epo-α (~30kD) e Epoβ (~30kD), a parità di lunghezza della catena polipeptidica (165 amminoacidi) L affinità recettoriale di darbepoetina-alfa è lievemente minore rispetto a quella espressa da Epo-α, a fronte di una emivita più lunga ed una aumentata attività biologica 32. Obiettivi del trattamento eritropoietico Gli obiettivi del trattamento con eritropoietine sono convenzionalmente definiti in termini di: 1) incremento dei livelli basali di emoglobina; 2) riduzione delle unità di sangue trasfuso; 3) miglioramento della qualità di vita. L incremento dei livelli basali di Hb costituisce la risposta emopoietica ed è l obiettivo primario del trattamento con eritropoietine. Al raggiungimento di tale obiettivo, oggi fissato a valori pari a 12 g/dl, consegue la riduzione del numero di trasfusioni, un altro parametro utilizzato in molti studi clinici per misurare l efficacia del trattamento. Per quanto riguarda la qualità di vita, essa costituisce a tutt oggi un end-point ancora poco esplorato negli studi clinici randomizzati. Risposta emoglobinica Per risposta emoglobinica si intende un incremento dei valori basali di Hb >2 g/dl o il raggiungimento di valori di emoglobina pari a 12 g/dl in assenza di trasfusione negli ultimi 28 giorni. L efficacia del trattamento rispetto al placebo, o rispetto al farmaco di controllo, misura la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno uno dei due goal di cui sopra. Generalmente le Linee Guida indicano in 4-6 settimane il tempo minimo per ottenere incrementi apprezzabili dell emoglobinemia 17,18,21. Dopo trattamento per 6-8 settimane (ASCO/ ASH) o 4-8 settimane (EOR- TC), in assenza di risposta adeguata (incremento Hb<1-2 g/dl), la somministrazione di ESA deve essere interrotta. Questi pazienti sono definiti non responder e costituiscono il 30-40% di tutti i pazienti con CIA trattati con eritropoietine. La mancata risposta al trattamento con una eritropoietina non è necessariamente crociata con altra eritropoietina e, in almeno un caso, è stato dimostrato in uno studio retrospettivo che pazienti poco responsivi all epoetina-alfa (anche ad alte dosi) hanno successivamente risposto a darbepoetina-alfa alla dose di µg ogni 2 settimane, corrispondente a 150 µg/sett 33. Le Linee Guida EORTC suggeriscono di iniziare il trattamento con ESA per valori di Hb pari a 9-11 g/dl e di mirare ad un target di 12 g/dl. Inoltre, viene posta enfasi sulla necessità di mantenere questo target con personalizzazione del dosaggio, per esempio dilazionando le dosi fino ad individuare la dose minima di mantenimento 18. Sulla base dei risultati di studi clinici controllati che hanno visto un incremento della mortalità per valori di emoglobina >12 g/dl, le Linee Guida ASCO ed EORTC han- Luglio 2008 Volume 8 Numero 3 Trends in Medicine 145

4 T. Gamucci, R. Grandi, L. Mentuccia no fissato tale valore come limite massimo, suggerendo la riduzione del dosaggio qualora tali valori dovessero essere superati 17,18. Supporto trasfusionale Il numero di trasfusioni e la quantità totale di sangue trasfuso costituiscono end-point primari nella maggioranza dei trials con eritropoietine. Le Linee Guida indicano di valutare la trasfusione nei pazienti con valori di Hb <9 g/dl e, per questa ragione, negli studi clinici i livelli basali di emoglobina sono raramente inferiori a 9 g/dl 34. La necessità di supporto trasfusionale durante trattamento eritropoietico è quindi un indice di mancata/inadeguata risposta al trattamento stesso. Negli studi clinici, la somministrazione di eritropoietina riduce il rischio relativo (RR) di trasfusione del 35-50% rispetto al placebo Qualità di vita (QoL) L anemia si associa ad importante sintomatologia sistemica (astenia, vertigini, tachicardia, etc.) che rendono il paziente totalmente o parzialmente incapace di svolgere molte delle attività quotidiane, con impatto significativo sulla qualità di vita 40,41. Il peggioramento della QoL dipende dal grado e dalla durata dell anemia: per anemie di grado 2 (Hb <8 g/ dl) e di durata superiore ad una settimana, il paziente è frequentemente allettato, presenta importante sintomatologia cardiovascolare compensatoria e perdita progressiva dell autosufficienza 42,43. Purtroppo i dati circa i benefici della somministrazione di eritropoietina sulla qualità di vita sono ad oggi ancora scarsi e non sempre univoci 44,45. Gli strumenti utilizzati per misurare la qualità di vita nel paziente oncologico sono prevalentemente i questionari della serie FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy): alcuni di essi sono specifici per l astenia (FACT-Fatigue) e per l anemia (FACT- Anemia) 46,47. Fattori predittivi di risposta L obiettivo del trattamento con eritropoietine è l incremento di >2 g/dl e la riduzione significativa del numero di trasfusioni; solo il 60-70% dei pazienti risponde adeguatamente al trattamento, indipendentemente dal tipo di eritropoietina Questo dato pone il problema di identificare preventivamente i pazienti non responsivi o poco responsivi alla stimolazione eritropoietica. Numerosi studi clinici e sperimentali hanno individuato una lunga serie di potenziali predittori di risposta, ma solo pochi si sono dimostrati effettivamente sensibili ed accurati Predittori di risposta affidabili sono risultati essere (tabella 3): 1) basse concentrazioni basali di eritropoietina endogena; 2) saturazione transferrina >20%; 3) bassi livelli basali di Hb (<10 g/dl). Concentrazioni basali di eritropoietina endogena Nei pazienti con ridotti livelli basali di eritropoietina endogena si riscontra una risposta più frequente rispetto alla controparte con valori più elevati. In particolare, valori di eritropoietina endogena <100 mu/ml ed incrementi di Hb >0.5 g/dl nelle prime 2 settimane di trattamento, predicono una risposta completa nel 95% dei trattati (accuratezza pari al 95%). Viceversa elevati livelli di eritropoietina endogena si associano a minori tassi si risposta: Ludwig e collaboratori hanno riscontrato che nei pazienti con livelli di Epo >100 mu/ml trattati con dosi standard di epoetina-alfa, incrementi modesti nelle prime due settimane (<0.5 g/dl) erano predittivi di mancata risposta (accuratezza 93%) 51. Reticolociti e ferritina L incremento del numero di reticolociti (> cellule/ Tabella 3. Fattori predittivi di risposta al trattamento eritrostimolante in pazienti con anemia chemioindotta. (Dati da Ludwig e , Adamson ). Fattori positivi Livelli di Hb <10.5 g/dl Livelli di eritropoietina endogena <100 mu/ml Saturazione transferrina >20% Incremento precoce reticolociti (>40.000/µL) Fattori negativi Ridotta riserva midollare Ridotte concentrazioni di folati Ridotte riserve marziali Depositi di ferritina sierica <100 µg/l 146 Trends in Medicine Luglio 2008 Volume 8 Numero 3

5 I fattori di crescita eritropoietica nell anemia chemioindotta µl) costituisce un indice positivo di risposta e, per questo motivo, in alcuni studi la conta dei reticolociti circolanti è stato utilizzata come marker surrogato di risposta 54. Viceversa, concentrazioni di ferritina sierica <100 µg/l costituiscono un fattore predittore negativo di scarsa risposta terapeutica. Questi due elementi sono evidentemente correlati con l attività biologica dell epoetina che, stimolando la sintesi di nuova emoglobina, accelera la maturazione delle cellule staminali della filiera rossa, determinando incremento di reticolociti e di emazie immature ma anche il depauperamento dei depositi di ferro (anemia funzionale). Ne consegue che l impossibilità di attingere ad adeguati depositi di ferro, non sostenuti con supplementazione esogena (terapia marziale), riduce la sintesi di emoglobina. I risultati degli studi clinici A partire dalla metà degli anni 90 le proteine eritropoietiche sono state sottoposte ad estesi studi clinici in pazienti anemici a diversa etiopatogenesi. L introduzione nel 2002 della darbepoetina ha dato un nuovo impulso alla ricerca clinica, prospettando schemi terapeutici meno gravosi a parità di efficacia. In tabella 4 sono riportate le indicazio- Tabella 4. Linee Guida a confronto circa l impiego ottimale di epoetina-alfa e darbepoetina alfa nell anemia chemioindotta. Parametro EORTC 2008 ASH/ASCO 2008 Inizio terapia iniziare ESA per valori Hb per valori 10 g/dl trattare pari a 9-11 g/dl sempre; valutare eventuale per valori Hb 11.9 (senza supporto trasfusionale sintomi) valutare opportunità ESA per valori Hb pari a g/dl in relazione ai fattori di rischio e se paziente mai anemico individuali in precedenza iniziare per valori Hb<9 g/dl valutare trattamento in relazione ai necessità di trasfusione ed ESA fattori di rischio individuali in relazione condizioni (età, riserva cardiopolmonare, singolo paziente etc) Profilassi per Hb non raccomandata non raccomandata nella norma Target Hb 12 g/dl con aggiustamento 12 g/dl con aggiustamento del dosaggio per del dosaggio per mantenere mantenere questo target questo target Anemia cancro- nessun trattamento nessun trattamento correlata (in assenza di chemioterapia) Schedule Epo-α 150 UI/Kg 3 volte/sett 150 UI/Kg 3 volte/sett UI/sett UI/sett Continuare per almeno 4-8 Continuare per almeno 6-8 settimane prima di interrompere settimane e sospendere se per mancata risposta incrementi HB <1-2 g/dl o nessuna riduzione delle trasfusioni Schedule Darb 2.25 µg/kg a settimana 2.25 µg/kg a settimana 500 µg ogni 3 settimane 500 µg ogni 3 settimane Continuare per almeno 4-8 Continuare per almeno 6-8 settimane prima di interrompere settimane e sospendere se per mancata risposta incrementi HB <1-2 g/dl o nessuna riduzione delle trasfusioni Luglio 2008 Volume 8 Numero 3 Trends in Medicine 147

6 T. Gamucci, R. Grandi, L. Mentuccia L innovazione più importante conseguente all introduzione (2001) della darbepoetina è stata la possibilità della monosomministrazione settimanale. Successivamente si è dimostrato che la somministrazione di epoetina-alfa alla dose di UI/sett è efficace quanto la dose da 150 UI/kg x 3/sett. Negli studi più recenti, avvallati dalle indicazioni delle Linee Guida, è stata comprovata l efficacia e la sicurezza di darbepoetina 500 µg ogni 3 settimane, con importanti vantaggi in termini di comodità e costi di assistenza. ni provenienti dalle Linee Guida ASH/ASCO ed EOR- TC in ordine alle modalità di somministrazione ed ai principali obiettivi da raggiungere durante la stimolazione eritropoietica in corso di CIA. L innovazione più importante conseguente all introduzione di darbepoetina è legata prevalentemente alla somministrazione monosettimanale (1/sett) di questa molecola approvata dall EMEA nel giugno 2001 rispetto alla somministrazione 3 volte a settimana (3/sett) dell epoetina alfa 55,56. Il vantaggio della monosomministrazione settimanale, a parità di efficacia e sicurezza ha costituito un valore aggiunto importante sia per il paziente (maggior confort) sia per l erogatore della prestazione (minor numero di prestazioni). L efficacia dei dosaggi della darbepoetina-alfa (2.25 µg/ Kg/sett) e epoetina-alfa (150 UI/Kg x 3/sett) è stata suffragata da numerosi studi clinici Successivamente è stato possibile verificare che epoetina alfa può essere somministrata alla dose di U settimanali con risultati simili alla somministrazione tre volte a settimana 50,61. Risultati analoghi sono stati ottenuti con Epo-β alla dose di U una sola volta a settimana in pazienti con cancro del polmone, registrando incrementi di Hb pari ad 1.3 g/dl entro la quarta settimana 62. Stessi risultati sono stati ottenuti più recentemente nello studio BRAVE (Breast Cancer-Anemia and the Value of Erythropoietin) in pazienti con carcinoma metastatico della mammella utilizzando la schedula da UI/settimana 63. Contemporaneamente sono stati disegnati e condotti numerosi studi clinici che, sfruttando la maggior emivita di darbepoetina-alfa hanno tentato con successo programmi di somministrazione ogni 2 settimane (q2sett) e, più recentemente, ogni 3 settimane (q3sett) (approvata dall EMEA nel 2003) Per quanto riguarda la somministrazione di darbepoetinaalfa ogni 3 settimane, questa appare conveniente sia per il paziente sia per il clinico, in quanto coincide con molte schedule di chemioterapia (somministrazione sincrona). Infine, la terapia sincrona consente un consistente risparmio di risorse, in quanto il trattamento viene effettuato in regime di day hospital, in occasione della chemioterapia. Alla luce di quanto appena riportato sono di seguito presentati i dati più recenti relativi agli studi clinici con darbepoetina-alfa somministrata ogni 2-3 settimane, con l obiettivo di dimostrare che questi regimi sono sovrapponibili per efficacia e sicurezza alla monosomministrazione settimanale sia della darbepoetina stessa sia delle altre eritropoietine. Darbepoetina ogni 3 settimane A partire dalla seconda metà del 2003 sono stati pubblicati i risultati di numerosi trial volti a verificare l efficacia e Figura 1. Andamento delle concentrazioni di emoglobina dopo somministrazione sincrona ed asincrona di darbepoetina-alfa rispetto alla chemioterapia. Il valore target prefissato (12 g/dl) è stato raggiunto quasi con una settimana di anticipo con la somministrazione sincrona. (Dati da Glaspy JA ). Hb media (g/dl) 13 12, , ,5 10 Asincrono Sincrono Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4 Ciclo Trends in Medicine Luglio 2008 Volume 8 Numero 3

7 I fattori di crescita eritropoietica nell anemia chemioindotta Figura 2. Nel pannello (A) effetti del trattamento con darbepoetina-alfa somministrata con due diverse schedule sull incidenza di trasfusioni. Nel pannello (B) effetti sui valori di emoglobinemia. (Dati da Canon JL ). A B Probabilità di trasfusione 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Concentrazione media di emoglobina (g/dl) Darbepoetina-alfa 500 µg q3sett Darbepoetina-alfa 2,25 µg/kg/sett 0 Darbepoetina-α 500 µg q3sett Darbepoetina-α 2,25 µg/kg/sett Settimana di studio la sicurezza di darbepoetina alfa somministrata alla dose fissa di 500 µg q3sett 68,69. I due studi più importanti che hanno suffragato l equivalenza in termini di efficacia, sicurezza e reazioni avverse della schedula monosettimanale con quella ogni 3 settimane, sono quello di Glaspy, pubblicato nel 2005, e quello di Canon pubblicato nel ,69. I positivi effetti della somministrazione ogni tre settimane sono stati dimostrati da Glaspy e collaboratori in pazienti con CIA trattati con darbepoetina (6.75 µg/kg q3sett) in modo sincrono (1 giorno di chemioterapia) o asincrono (15 giorno di chemioterapia), registrando curve di risposta emoglobinica pressoché sovrapponibili fra loro e sovrapponibili a quella ottenuta con la somministrazione monosettimanale (figura 1). Questi risultati hanno confermato che i due regimi sono sovrapponibili per efficacia ed eventi avversi e che la somministrazione sincrona può essere adottata senza inficiare il risultato complessivo, con maggior confort da parte del paziente e con minori costi di gestione da parte del sistema erogatore della prestazione. Nel successivo trial di Canon è stato possibile dimostrare la non inferiorità della schedula q3sett rispetto a quella settimanale: in questo studio condotto in 110 Centri in 24 Paesi europei, 353 pazienti adulti con livelli di emoglobina <11 g/dl sono stati randomizzati al trattamento con darbepoetina 500 mg q3sett (braccio attivo) o al trattamento con darbepoetina 2.25 µg/kg/sett (braccio di controllo). Obiettivi dello studio erano: 1) riduzione del numero di trasfusioni; 2) incremento dei livelli di Hb; 3) miglioramento della qualità di vita. Si tratta del primo trial comparativo nel quale due diverse schedule di darbepoetina-alfa sono state valutate in ordine ai principali parametri di efficacia e sicurezza. Lo studio ha chiaramente dimostrato che la schedula di somministrazione ogni 3 settimane è efficace quanto quella monosettimanale per tutti e tre gli end-point prefissati. In figura 2 è riportata la probabilità (intention to treat) di trasfusione con le due schedule: l incidenza di episodi trasfusionali è apparsa sovrapponibile con la somministrazione ogni 3 settimane (23%) rispetto a quella monosettimanale (30%). L efficacia clinica nelle meta-analisi A partire dal 2001 gli studi clinici con eritropoietina sono stati oggetto di valutazioni comparative e di meta-analisi, di cui cinque di notevole rilievo sia sotto il profilo dell efficacia clinica che del rischio tromboembolico Nella meta-analisi di Bohlius del 2006, sono stati valutati 57 trial per complessivi pazienti inclusi 74. Dei 57 trial, una quota rilevante era stata condotta con darbepoetina: i risultati di questa valutazione sono quindi molto indicativi dell efficacia e della sicurezza delle tre epoetine oggi disponibili. In figura 3 sono sintetizzati i principali risultati di questa valutazione comparativa. Luglio 2008 Volume 8 Numero 3 Trends in Medicine 149

8 T. Gamucci, R. Grandi, L. Mentuccia Figura 3. Effetti del trattamento con Epo-α, Epo-β e darbepoetina sul rischio di trasfusione, sulla sopravvivenza globale e sul rischio di eventi tromboembolici. (Dati da Bohlius J ). End-point Trasfusione RR -36% Darbepoetina è risultata ugualmente efficace e sicura in tutte le fasce di età, compresi i pazienti over 75, indipendentemente dai parametri ematochimici e funzionali presenti al basale. Eventi tromboembolici RR +67% Mortalità globale RR +8% 0,01 0,1 0, Trattamento migliore I risultati di efficacia ottenuti da Bohlius sono coerenti con un altra meta-analisi, condotta precedentemente da Seidenfeld (2001), e nella quale si era registrata una riduzione del rischio relativo di trasfusione del 38% 71. Trattamento peggiore Qualità di vita L impatto della stimolazione eritropoietica sulla qualità di vita è divenuto un end-point primario solo negli studi clinici più recenti e, per tale motivo, i dati sono ancora poco numerosi e frammentari: per esempio nella meta-analisi di Seidenfeld prima citata, l unica che abbia valutato oltre ai parametri ematologici anche questo dato, non sono stati evidenziati miglioramenti significativi ed univoci dopo somministrazione di epoetinaalfa, a fronte di un sensibile incremento dei livelli di emoglobina e di una significativa riduzione del tasso di trasfusioni 71. Questa meta-analisi ha però evidenziato che i benefici della stimolazione eritropoietica sulla qualità di vita possono essere mascherati da livelli di Hb non sufficientemente bassi all inclusione. I benefici del trattamento eritrostimolante sulla qualità di vita sono stati ampiamente confermati dalla meta-analisi di Jones che ha valutato specificamente la qualità di vita su pazienti inclusi in 23 studi clinici, dove i valori medi di Hb all inclusione erano pari a 9.9 g/dl 72. In una successiva meta-analisi condotta da Ross su trial eseguiti fra il 1980 ed il 2005 per complessivi pazienti trattati con epoetina e darbepoetina, è stato possibile verificare che la somministrazione di ESA è efficace nel migliorare sia il punteggio FACT-F sia la necessità di trasfusione (figura 4). Efficacia degli ESA nell anziano L anemia è presente nell anziano con frequenza elevata ed è generalmente condizionata da malattie croniche, da carenze marziali, da sindromi da Figura 4. Effetti del trattamento conesa (epoetina e darbepoetina) sul rischio di trasfusione sul punteggio FACT-F in termini di miglioramento della QoL (Dati da Ross SD et al ). FACT-F RR=-23% Rischio trasfusione RR=-44% -1-0,5 0 0,5 1 Migliore controlli Migliore ESA 150 Trends in Medicine Luglio 2008 Volume 8 Numero 3

9 I fattori di crescita eritropoietica nell anemia chemioindotta malassorbimento, da una ridotta risposta renale all ipossia e da riduzione delle riserve midollari Sempre più frequentemente pazienti anziani sono sottoposti a chemio e radio terapia, sollevando il quesito se essi possano beneficiare del trattamento eritrostimolante in corso di anemia chemioindotta e più in generale nell anemia associata a neoplasia (AAN), una indicazione non registrata. Gli studi condotti con proteine eritropoietiche in pazienti anziani (>65 anni) o molto anziani (>75 anni) sono relativamente modesti, perché l età avanzata costituisce di per sè un criterio di esclusione. I pochi dati disponibili provengono quasi sempre da sub-analisi di studi che contenevano (anche) una quota di pazienti anziani. In tal senso risultano particolarmente interessanti i risultati di una sub-analisi condotta con darbepoetina-alfa (300 µg q3set) in una popolazione di pazienti con AAN, contenente una rilevante quota di anziani (n =724) 81. In questo studio è stato possibile rilevare che la risposta al trattamento con darbepoetina-alfa registrata nei pazienti molto anziani (anche over 80) è sovrapponibile a quella registrata nei pazienti più giovani (<65 anni) (tabella 5). In tabella 5 sono stati inseriti per comodità solo i dati relativi a due fasce di età (<65 anni e anni): in realtà nello studio originale la stratificazione è stata eseguita per fasce omogenee di 5 anni, e sia i benefici sia le reazioni avverse sono risultate sovrapponibili per ciascuna fascia di età, compresa quella relativa a pazienti >80 anni. In conclusione si può affermare che, almeno per quanto riguarda darbepoetina, i dati ad oggi disponibili suggeriscono che tutte le fasce di pazienti, indipendentemente dall età, dal tipo di neoplasia e dai valori basali di emoglobinemia, beneficiano in eguale misura dalla stimolazione eritropoietica. Ancora più interessanti appaiono i risultati relativi all incidenza di eventi avversi, sostanzialmente sovrapponibili sia nei pazienti più giovani (<65 anni) sia in quelli molto anziani (>80 anni). Ottimizzare la risposta: la terapia marziale Uno dei limiti clinici del trattamento con ESA è dato dalla percentuale di pazienti non responder (30-40%). Le ragioni del fallimento non sono note, ma in questi pazienti si osserva frequentemente lo sviluppo di sideropenia funzionale durante il trattamento 82. La supplementazione marziale per via endovenosa (EV), ma non per via orale, ha dimostrato di incrementare significativamente i tassi di risposta nei pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento con ESA 83,84. Risultati analoghi sono stati successivamente riportati da altri Autori in pazienti con CIA 85,86. Nonostante questi riscontri, la supplementazione marziale EV non è ancora pratica routinaria per due ragioni: 1) la falsa percezione che nel paziente oncologico la deplezione dei depositi di ferro (misurati come ferritina sierica) sia un evento raro; 2) il timore di indurre anafilassi. In realtà la carenza marziale è più frequente di quanto non si sospetti sulla base della ferritina Tabella 5. Risposta emoglobinica, tassi di trasfusione, miglioramento della QoL e reazioni avverse dopo trattamento con darbepoetina-alfa di pazienti con anemia associata a neoplasia stratificati per fascia di età. (Dati da Boccia R ). Parametro <65 anni anni Pazienti (%) in goal (Hb 11 g/dl) Tempo per raggiungere il goal (sett.) 4 4 Pazienti che hanno mantenuto il goal (%) <11 g/dl g/dl >13 g/dl 3 3 Pazienti trasfusi (%) 4 2 QoL con FACT-F ( score vs basale) Eventi avversi (%) 2 3 Luglio 2008 Volume 8 Numero 3 Trends in Medicine 151

10 T. Gamucci, R. Grandi, L. Mentuccia sierica ed il rischio di reazioni avverse gravi con le nuove preparazioni di ferro EV (ferro gluconato, ferro destrano a basso peso molecolare, etc) sono dell ordine di 1 caso/ pazienti trattati 87. Sulla base di questi presupposti, un recente studio multicentrico italiano ha chiaramente dimostrato che l aggiunta di ferro gluconato (125 mg EV/sett x 6 sett) al trattamento standard con darbepoetina (150 µg/sett x 12 sett) incrementa i tassi di risposta in assenza di rischio aggiuntivo di eventi avversi 88. In questo studio, su un totale di 103 pazienti che hanno terminato lo studio, la supplementazione marziale ha recuperato alla risposta una quota significativa di pazienti che altrimenti non avrebbe beneficiato del trattamento eritrostimolante (figura 5). Questi risultati hanno grande rilevanza clinica ed economica: il ripristino della carenza funzionale di ferro non solo recupera alla risposta oltre il 20% dei trattati, che non avrebbero tratto alcun beneficio dalla somministrazione di darbepoetina, ma consente di ottimizzare i costi del trattamento eritrostimolante in quanto, a parità di dosi somministrate, un maggior numero di pazienti raggiunge il target prefissato. Profilo di sicurezza degli ESA Uno degli aspetti sperimentali più interessanti dell anemia è quali effetti essa possa esercitare sulla neoplasia e, quindi, quali eventuali alterazioni si possano determinare sulla cellula neoplastica in seguito alla stimolazione eritropoietica 89,90. Questi quesiti hanno una ricaduta clinica rilevante, poiché l interferenza dell ipossia (e della stimolazione eritropoietica) con la cellula tumorale può alterare in modo si- Figura 5. Tassi di risposta al trattamento con darbepoetina o darbepoetina più ferro gluconato registrati su 103 pazienti valutabili. (Dati da Pedrazzoli P et al ). % Darbepoetina-alfa (150 µg/sett) Darbepoetina-alfa (150 µg/sett) + ferro gluconato (125 µg/sett x 6 sett) Numerosi studi sperimentali hanno dimostrato che una bassa po 2 intratumorale peggiora la prognosi e che la correzione dell anemia potrebbe esercitare effetti benefici sulla progressione, un dato però non confermato dagli studi clinici. gnificativo sia la risposta ai trattamenti sia la sopravvivenza 91,92. Vari studi sperimentali hanno dimostrato che una ridotta tensione di ossigeno (po 2 ) a livello della massa tumorale determina alterazioni fenotipiche delle cellule neoplastiche, che riducono la sensibilità verso i segnali apoptotici e diventano più resistenti sia alla radioterapia sia alla chemioterapia In un elegante studio di Hockel e collaboratori su 32 pazienti con cancro della cervice in stadio avanzato, è stato dimostrato che la riduzione intratumorale della po 2 a valori <10 mmhg determinava ridotto controllo locale della neoplasia, ridotta risposta radio- e chemioterapica e ridotta sopravvivenza 96. Questi dati sono stati confermati da studi successivi, incluso quello recente di Nordsmark, che hanno dimostrato sia il peggioramento della prognosi correlata all ipossia tissutale sia l effetto benefico del ripristino di valori adeguati di po 2 intratumorale grazie alla correzione dello stato anemico Purtroppo, a fronte dei dati appena citati, i benefici della stimolazione eritropoietica sulla prognosi non sono stati dimostrati dagli studi clinici più recenti che invece, in almeno due casi, hanno regi- 152 Trends in Medicine Luglio 2008 Volume 8 Numero 3

11 I fattori di crescita eritropoietica nell anemia chemioindotta strato un incremento della mortalità globale nei trattati rispetto ai controlli 100,101. I risultati di questi due trial hanno sollevato il dubbio, già avanzato, che la stimolazione del recettore per l eritropoietina possa alterare negativamente la prognosi Ad oggi i due rischi più spesso associati alla stimolazione eritropoietica sono: 1) aumento degli eventi tromboembolici; 2) peggioramento della prognosi. Si raccomanda pertanto un corretto utilizzo degli ESA coerentemente con le indicazioni delle Linee Guida. Eventi tromboembolici Sulla scorta dei dati ad oggi disponibili, al trattamento eritrostimolante si associa un incremento degli eventi tromboembolici (TE). Tale incremento è particolarmente evidente quando somministrate fino a raggiungere un target non in linea con quanto fissato dalle Linee Guida (Hb a 12 g/dl). L aumento della mortalità associato alla maggior incidenza di TE è stato recentemente confermato da una meta-analisi degli studi clinici condotti con vari ESA, aggiornata a Dicembre In questa meta-analisi è stato possibile valutare complessivamente pazienti: ai fini della sopravvivenza (e/o progressione tumorale) e ai fini degli eventi TE. L analisi combinata dei dati ha permesso di individuare un incidenza di eventi TE pari al 7.5% nei trattati contro il 4.9% nei controlli, con un incremento del rischio relativo di eventi TE pari al 57% ed un aumento del rischio relativo di morte pari al 10% (figura 6). Come si può osservare in figura 6, la maggior parte dell aumentato rischio di morte è imputabile agli eventi TE e, per motivi non ancora noti, all anemia associata a neoplasia (AAN) piuttosto che alla CIA. I risultati di questa meta-analisi confermano quindi, con maggior robustezza e precisione, quanto già evidenziato nella seconda meta-analisi di Bohlius (2006) precedentemente citata 74. Anche in questo caso era stato evidenziato un aumento del rischio di eventi tromboembolici pari al 67% ed un incremento del rischio di morte pari a circa l 8%. Sopravvivenza Le prime preoccupazioni circa il possibile impatto negativo degli ESA sulla prognosi sono venute da due studi randomizzati, trattamento verso placebo: lo studio ENHAN- CE condotto con epoetina-b in pazienti con carcinoma della regione testa-collo e lo studio BEST condotto in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico trattate con Figura 6. Effetti del trattamento con ESA sulla mortalità totale e sul rischio di eventi tromboembolici. (Dati da Bennett CL ). Eventi TE RR=+57% Mortalità CIA RR=+9% Mortalità AAN RR=+29% Mortalità globale (CIA + AAN) RR=+10% epoetina-alfa 100,101. Questi trial hanno evidenziato una riduzione del tempo alla progressione e della sopravvivenza globale nel braccio in trattamento attivo rispetto ai controlli. Se tuttavia si esaminano i disegni di questi due studi alla luce degli attuali documenti di consenso, si rilevano diverse violazioni circa i parametri di inclusione ed il corretto utilizzo degli ESA. Per esempio, nello studio BEST erano state trattate con ESA pazienti con carcinoma mammario prevalentemente non anemiche (come espressamente riportato nel titolo dell articolo), e con un target Hb ben superiore (12-14 g/dl) rispetto a quello oggi fissato dalle linee guida EORTC ed ASCO (12 g/dl) 101. Nel trial è stata osservata una riduzione della sopravvivenza nel braccio trattato, con un incremento del rischio relativo (RR) di morte del 35%, prevalentemente nei primi 4 mesi di studio e da attribuirsi soprattutto a decessi per eventi tromboembolici RR (%) Trattamento migliore Placebo migliore Luglio 2008 Volume 8 Numero 3 Trends in Medicine 153

12 T. Gamucci, R. Grandi, L. Mentuccia Analogamente nel disegno dello studio ENHANCE il target emoglobinico era stato fissato a g/dl e, anche in questo caso, i pazienti erano scarsamente anemici (valori medi di Hb prossimi ad 11.5 g/dl) e trattati con radioterapia: la valutazione della mortalità aveva evidenziato durante lo studio un incremento dei decessi fra i trattati rispetto ai controlli, con un aumento di RR del 39% 100. Come interpretare i dati dei due studi prima citati? In primo luogo, il peso degli eventi tromboembolici è stato rilevante in entrambi e ciò si spiega con il target emoglobinico troppo elevato. Lo studio ENHANCE ha però sollevato un secondo quesito, se cioè la stimolazione del recettore per l eritropoietina non possa accelerare la progressione tumorale e compromettere la sopravvivenza. Progressione tumorale Nell ENHANCE erano stati inclusi pazienti con neoplasia della regione testa-collo sottoposti a radioterapia. In una successiva sub-analisi condotta su 154 pazienti, dei quali era noto lo status recettoriale, si è osservato che la sopravvivenza libera da progressione locoregionale era significativamente minore (RR=2.07) nei pazienti che esprimevano il recettore per Epo (EpoR-positivi), ma non in quelli EpoRnegativi (RR=0.94). Questo risultato suggerisce la possibilità che gli ESA inducano una stimolazione del recettore per Epo in quelle neoplasie (ed in quei pazienti) che esprimono tale recettore 105. L utilizzo di anticorpi specifici, tipo il Santa-Cruz C-20, per evidenziare il recettore per Epo può essere di aiuto ma non è risolutivo, in quanto poco specifico. Allo stato dei fatti si deve concludere che la relazione esatta fra espressione del recettore Epo sulla superficie cellulare e proliferazione tumorale in conseguenza della sua stimolazione con ESA non può essere confermata Aspetti economici del trattamento La comparsa di anemia nel paziente oncologico in trattamento antiblastico si associa ad incremento dei costi di gestione, parte a carico dell erogatore della prestazione e parte a carico del paziente medesimo 107. La maggior parte dei costi ricadono ovviamente sull erogatore della prestazione e ciò ha determinato una attenta valutazione economica circa l impiego delle proteine eritropoietiche 108. Gli studi di valutazione economica sull uso delle eritropoietine nella CIA sono ad oggi pochi e sempre retrospettivi. Inoltre in molti studi il costo del trattamento non è comparato ad outcomes predefiniti. Trasfusione vs eritropoietine Prima di valutare il profilo costo/efficacia del trattamento eritrostimolante è opportuno valutare se la stimolazione eritropietica è cost/effective ripetto alle procedure trasfusionali. Questo aspetto è stato recentemente affrontato in due valutazioni che hanno dimostrato, in modo univoco, che la stimolazione eritropoietica, indipendentemente dalla molecola utilizzata, è economicamente vantaggiosa rispetto alla trasfusione 109,110. In modo particolare nello studio di Cornes si sono evidenziati tre punti importanti 110 : 1) il mancato trattamento dell anemia genera costi ingenti; 2) il trattamento con ESA è più vantaggioso della trasfusione; 3) l uso appropriato degli ESA migliora il rapporto costo/ efficacia. In una recente valutazione comparativa dei costi associati alle reazioni avverse dei trattamenti antiblastici sul sistema emopoietico (anemia, neutropenia e trombocitopenia), si sono registrati pesi economici variabili in relazione al tipo di neoplasia ed al protocollo adottato, ma comunque superiori alla terapia antiblastica stessa: gli Autori dello studio concludono che in futuro sarà necessario puntare su trattamenti meno tossici a livello midollare ed a strategie di prevenzione degli eventi basate su una selezione accurata dei pazienti e su modalità di somministrazione appropriate di tutti gli agenti emostimolanti 111. Profilo costo/efficacia: molecole a confronto Gli studi di confronto ad oggi disponibili sono pochi. Sono di seguito riportati i risultati del più recente di essi, condotto retrospettivamente da Speapen ed associati sulle cartelle cliniche relative ad una popolazione di pazienti reclutati in 46 centri oncologici. I pazienti, affetti da neoplasie varie, erano stati trattati con epoetina-alfa (n=1.584), epoetina-beta (n=380) e darbepoetina (n=429). L orizzonte temporale della valutazione è stato di tre mesi e le eventuali differenze di costo fra le varie 154 Trends in Medicine Luglio 2008 Volume 8 Numero 3

13 I fattori di crescita eritropoietica nell anemia chemioindotta Tabella 6. Profilo costo/efficacia di epoetina-α, -β e darbepoetina. (Dati da Speapen E et al in submission 112 ). Parametro Molecola Darb Epo-α Epo-β Pazienti liberi da trasfusione (%) Pazienti liberi da ricoveri per anemia (% ) Costo totale del farmaco (t) Costo delle procedure (t) Costo di ospedalizzazione (t) Costo globale (t) molecole devono essere aggiustate per ottenere la variazione di costo di una certa molecola rispetto all altra su base annua. I pazienti erano stati trattati con vari protocolli ed i risultati possono quindi essere considerati assai vicini alla pratica clinica reale (tabella 6). Darbepoetina è risultata la molecola meno costosa : i minori costi di gestione dell anemia sono stati attribuiti dagli Autori alla maggior efficacia di darbepoetina rispetto alle due epoetine di confronto, potendosi somministrare la prima ad una dose fissa settimanale (o anche ogni due settimane) e con minor vincolo di aggiustamento del dosaggio al peso corporeo, una caratteristica che a parità di efficacia ha consentito un maggior risparmio del farmaco. Complessivamente si è registrato un risparmio di risorse pari ad per paziente per tre mesi di trattamento, ovvero pari ad /anno /paziente trattato se Darb è comparata ad Epo-α e pari ad 9.384/anno/paziente rispetto ad Epo-β. In una recente valutazione di costo/efficacia, il trattamento con darbepoetina (q3sett) è stato comparato al trattamento monosettimanale con epoetina-alfa e -beta secondo la prospettiva del SSN italiano 113. In questo studio, i costi delle tre diverse strategie di trattamento (acquisto e somministrazione) sono stati rapportati agli outcomes (tassi di risposta emoglobinica e trasfusioni) sulla base dei dati di uno studio retrospettivo europeo 114. Come si vede dalla tabella 7, darbepoetina è risultata più efficace di Epo-α e Epo-β negli outcomes considerati, meno costosa di Epoα ( vs 3.154) e lievemente più costosa di Epo-β ( 2.759). Da questo studio risulta che darbepoetina-alfa ha la più alta probabilità di essere cost-effective rispetto a Epo-α e -β. Conclusioni Sulla base dei riscontri clinici e di quasi 20 anni di impiego si può affermare che questa classe di fattori di crescita è efficace nel ridurre sensibilmente l incidenza di trasfusioni nei pazienti con anemia chemio-indotta. L introduzione di darbepoetina, la prima approvata per la monosomministrazione settimanale e l unica approvata per la somministrazione ogni 3 settimane, ha sicuramente determinato un notevole vantaggio clinico, grazie al minor numero di somministrazioni. Ciò comporta minor disagio per il paziente e minori interventi da parte del personale sanitario. L efficacia clinica delle tre molecole attualmente disponibili sembra essere sostanzialmente sovrapponibile in termini di efficacia e sicurezza. Tabella 7. Comparazione costo/efficacia di varie opzioni terapeutiche con ESA nella CIA. Per costi si intendono quelli di acquisto e somministrazione del farmaco e quelli delle trasfusioni (Adattata da Santoro A ). Variabile Darb Epo-α Epo-β Pazienti responder (Hb>11 g/dl) 69% 66% 66% Costi (t) 2.844, , ,00 Luglio 2008 Volume 8 Numero 3 Trends in Medicine 155

14 T. Gamucci, R. Grandi, L. Mentuccia Negli ultimi anni gli studi clinici hanno evidenziato due aspetti importanti: 1) le modalità per ottimizzare la risposta; 2) l impatto del trattamento sulla sopravvivenza. Per quanto riguarda il primo punto, la supplementazione marziale per via endovenosa (ma non per os) migliora sensibilmente i tassi di risposta, recuperando almeno il 20% di pazienti altrimenti non responder. Per quanto riguarda l impatto sulla sopravvivenza e la mortalità globale, le varie meta-analisi evidenziano un impatto pressocchè nullo degli ESA sulla mortalità globale, purchè i dati vengano depurati dagli eventi tromboembolici. Con specifico riferimento al rischio tromboembolico, i documenti di consenso hanno fissato limiti più stringenti per il target emoglobinico, entro i quali l uso degli ESA appare sicuro. Rimane ancora aperta la questione circa la prognosi in relazione all espressione del recettore per l Epo: l individuazione dei pazienti EpoR-positivi con screening recettoriale precoce, e la loro esclusione dal trattamento eritrostimolante, potrebbe rivelarsi uno degli aspetti più interessanti dei prossimi anni, ma allo stato dei fatti la relazione fra Epo- R ed ESA non è ancora definita. In conclusione, le Linee Guida concordano nel considerare i benefici degli ESA superiori ai rischi quando usati in indicazione e secondo le modalità previste. TiM Bibliografia 1. Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, et al. Transfusion medicine: first of two parts-blood transfusion. N Engl J Med 1999; 340: Murphy MF, Wallington TB, Kelsey P, et al. Guidelines for the clinical use of red cell transfusions. Br J Haematol 2001; 113: Bohlius J, Weingart O, Trelle S, et al. Cancer-related anemia and recombinant human erythropoietin-an updated overview. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3: Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic review of the literature. Am J Med 2004; 116 (Suppl 7A):S11-S Cella D, Kallich J, McDermott A, et al. The longitudinal relationship of hemoglobin, fatigue and quality of life in anemic cancer patients: results from five randomized clinical trials. Ann Oncol 2004; 15: Ludwig H, Strasser K. Symptomatology of anemia. Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): Varlotto J, Stevenson MA. Anemia, tumor hypoxemia, and the cancer patient. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: World Health Organization. Nutritional anemias: Report of a WHO Scientific Group. Technical Report Series No. 405; 1968: Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999;91: Kennedy BJ, Gilbertsen AS. Increased erythropoiesis induced by androgenic-hormone therapy. N Engl J Med 1957; 256: Goodnough LT. Risks of blood transfusion. Anesthesiol Clin North America 2005; 23: Blajchman MA, Hebert PC. Red blood cell transfusion strategies. Transfus Clin Biol 2001; 8: Nowrousian MR, Kasper C, Oberhoff C, et al. Pathophysiology of cancer-related anemia. In: rh-erythropoietin in Cancer Supportive Treatment. Edited by: Smyth JF, Boogaerts MA, Ehmer BR-M. New York, Marcel Dekker 1996: Boogaerts M, Coiffier B, Kainz C; Epoetin beta QOL Working Group. Impact of epoetin beta on quality of life in patients with malignant disease. Br J Cancer 2003; 88: Bottomley A, Thomas R, van Steen K, et al. Human recombinant erythropoietin and quality of life: a wonder drug or something to wonder about? Lancet Oncol 2002; 3: Douglas Rizzo J, Somerfield MR, Hagerty KL, et al. Use of Epoetin and Darbepoetin in Patients With Cancer: 2007 American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice Guideline Update. JCO 2008; 26: Aapro MS, Link H. September 2007 Update on EORTC Guidelines and Anemia Management with Erythropoiesis-Stimulating Agents. The Oncologist 2008; 13(suppl 3): Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004; 40: Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002; 20: NCCN Guidelines Can- 156 Trends in Medicine Luglio 2008 Volume 8 Numero 3