Insuline vecchie e nuove

Insuline vecchie e nuove Dott.ssa Barbara Brunato

La necessità di terapia insulinica basale nel DMT2 Il DMT2 è una malattia progressiva 1 La maggioranza dei pazienti richiede una terapia combinata per controllare il doppio effetto della carenza di insulina e della insulino resistenza. L insulina potrebbe essere necessaria nel tempo per raggiungere e mantenere gli obiettivi glicemici 2 Un primo passo è quello di trattare l iperglicemia a digiuno aggiungendo l insulina basale agli ipoglicemizzanti orali per migliorare il controllo glicemico 3 Il migliorato controllo glicemico può ridurre gli eventi micro e macrovascolari 1. UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1259 58. 2. Wright A, et al. Diabetes Care 2002;25:330 6. 3. Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78 86.

Un po di storia

Storia della terapia insulinica 1921 1923 Scoperta e commercializzazione dell insulina 1930-1940 Formulazioni protratte 1950-1960 Sequenza Sintesi Struttura ai raggi X 1970-1980 Insulina umana con tecnologia rdna 1980-1990 Analoghi Prime insuline ad azione rapida

peptide C catena A catena B La molecola d' insulina

Physiological Serum Insulin Secretion Profile 75 Breakfast Lunch Dinner Plasma insulin ( U/mL) 50 25 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 Time 8:00

Terapia Insulinica Intensiva: mimare la risposta fisiologica basale e prandiale Colazione Pranzo Cena Ins sulina plasmatica 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Tempo Adapted from White JR Jr, et al. Postgrad Med. 2003;113:30-36

Il concetto del Basal/Bolus Insulina basale Soppressione della produzione epatica di glucosio interprandiale e notturna Corrisponde al 40% - 50% del fabbisogno insulinico giornaliero Bolo insulinico (pasti) Limitare l iperglicemia post-prandialeprandiale Inizio immediato e picco d azione massimo entro 1 ora dal pasto Ad ogni pasto corrisponde il 10% - 20% del fabbisogno insulinico giornaliero.

L insulina basale ideale

L insulina basale ideale Mima la secrezione basale da parte del pancreas Durata 24 ore Profilo liscio, senza picco Effetti riproducibili Ridotto rischio di ipoglicemia notturna Somministrabile una volta al giorno

Trattamento dell iperglicemia nel DMT2: strumenti Quali insuline Intermedia umana (NPH) Intermedia analogo (HumalogNPL) basale analogo (glargine-detemir) pronta umana (rapida) pronta analogo (lyspro-aspart-glulisina) premiscelata (umana o analogo)

Le insuline Ad azione protratta: - Monotard 1 - Ultratard 1 - Humulin L 2 - Humulin U 2

NPH (Isophane Insulin) Crystals 10 µm

Assorbimento dell insulina Insulina ad azione prolungata Insulina ad azione rapida (solubile) Insulina legata ai tessuti Capillare Cristalli di Insulina Esameri Dimeri Monomeri Monomeri Dissoluzione Dissociazione Diffusione

NPL (Neutral Protamine LisPro) Insulina umana H L Insulina LisPro protamina protamina NPH NPL

Humalog NPL: Confronto con NPH Tasso di glucosio infuso mg/k kg/min 8 NPH 0.4 U/kg 7 6 5 4 3 2 1 0 Humalog NPL 0.4 U/kg n=8 Soggetti non diabetici 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Ore dopo l iniezione Radziuk JR, et al. Diabetologia 1996; 39 (Supp 1): A:224

Insulina glargine Insulina ottenuta mediante tecnica di DNA ricombinante modificando l insulina umana: è stata sostituita una molecola di asparagina con una di glicina, e sono state aggiunte due molecole di arginina.

Meccanismo d azione dell insulina glargine Insulina stabile a ph acido (ph 4) A livello sottocutaneo a ph neutro l insulina glargine precipita sotto forma di micro-cristalli I micro-precipitati lentamente si dissolvono rilasciando gradualmente piccole quantità di insulina

Profilo cinetico dell analogo lento: Tasso di utilizzaz zione di glucosio (mg/kg g/min) 6 5 4 3 2 1 0 0 10 20 Tempo in ore dall iniezione sottocutanea Insulina analogo lento 30 = fine del periodo di osservazione

Insulina detemir Insulina acilata: insulina a cui è stato sottratto un aminoacido ed al suo posto legata una molecola di acido grasso.

Meccanismo d azione dell insulina detemir L insulina acilata dopo essere stata iniettata nel sottocute entra in circolo dove si lega all albumina. Il complesso detemir-albumina svolge la funzione di deposito con rilascio graduale di insulina a livello tissutale.

GIR (mg/kg/min) 4 3,5 Farmacodinamica dell insulina Detemir 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Det 0,2 U/kg Det 0,4 U/kg NPH 0,3 U/kg modificato da: Plank, Pieber Diabetes Care 2005;28:1107-1112 NPH Det 0,2 Det 0,4 Durata d azione(ore): 12,7 12,1 19,9

Insulina Umana e Analoghi Tipo di insulina Inizio d azione Picco d azione (h) Durata d azione (h) Azione intermedia NPH 1 a 3 h 5-7 13-16 Humalog NPL 1 a 4 h 6 15 Azione a lungo termine insulina glargine Insulina detemir 1-2 h no picco Circa 24 1-2 h 6-8 16-22

Limiti delle insuline intermedie Non mimano la fisiologica secrezione basale pancreatica Assorbimento variabile (insulina opalescente deve essere risospesa) Picco pronunciato Durata d azione inferiore alle 24 ore Maggiore rischio di ipoglicemie notturne

Studi comparativi su insulina glargine rispetto a NPH in associazione con ipoglicemizzanti orali Yki-Jarvinen et al 1 Riddle et al 2 Treat-to-Target Fritsche et al 3 Yki-Jarvinen et al 4 LANMET n 426 756 695 110 Durata studio Precede nti terapia Gruppo trattato Gruppo di controllo Durata del DMT2 1 anno 24 settimane 24 settimane 36 settimane OAD Insulina glargine serale + OAD NPH serale + OAD OAD = ipoglicemizzanti orali. 1. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care 2000;23:1130 6. 2. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080 6. 3. Fritsche A, et al. Ann Intern Med 2003;138:952 9. 4. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO. OAD Insulina glargine serale + OAD NPH serale + OAD OAD Insulina glargine mattina o sera + glimepiride NPH serale + OAD OAD Insulina glargine serale + metformina NPH serale + metformina 10 anni 9 anni 10 anni Non riportata

Insulina glargine verso NPH: algoritmo per la titolazione della dose insulinica Target Yki-Jarvinen et al 1 FBG 6.7 mmol/l (120 mg/dl) Riddle et al 2 Treat-to-Target FPG 5.5 mmol/l ( 100 mg/dl) Fritsche et al 3 FBG 5.5 mmol/l ( 100 mg/dl) Yki-Jarvinen et al 4 LANMET FPG 5.5 mmol/l ( 100 mg/dl) Algoritmo per titalare la dosi insulinica A discrezione dell operatore Doe iniziale 10 unità FPG* mmol/l (mg/dl) 10.0 ( 180) aggiung 8 unità 7.8 10.0 (140 180) 180) agg 6 unità 6.7 7.87.8 (120 140) 140) agg 4 unità 5.5 6.7 (100 120) 120) agg 2 unità Dose iniziale calcolata** FBG* mmol/l (mg/dl) >8.9 (>160) agg 8 unità >7.8 (>140) agg 6 unità >6.7 (>120) agg4 unità >5.6 (>100) agg 2 unità Se FPG media di 3 giorni >5.6 mmol/l (100 mg/dl) aggiungere 2 unità ogni 3 giorni Dose di insulina all endpoi nt(ui/die ) Insulina glargine: 23 NPH: 21 FBG=fasting blood glucose; FPG=fasting plasma glucose. 1. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care 2000;23:1130 6. 2. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080 6. 3. Fritsche A, et al. Ann Intern Med 2003;138:952 9. 4. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO. Insulina glargine: 47 NPH: 42 *FBG o FPG mmol/l (mg/dl) per 2 giorni consecutivi senza ipoglicemia severaa; **Formula Holman e Turner FBG meno 2.8 mmol/l (50 mg/dl) diviso 0.56 mmol/l (10 mg/dl) Insulina glargine mattina: 40 sera: 39 NPH: 37 Insulina glargine: 68 NPH: 70

Effetti sui livelli di HbA 1c Yki-Jarvinen et al 1 Target FBG 6.7 mmol/l ( 120 mg/dl) 10 NPH Insulina glargine Riddle et al (Treat-to-Target) 2 Target FPG 5.5 mmol/l ( 100 mg/dl) 10 HbA 1c (%) 9 8 7 8.9 9.1 8.2 8.3 HbA 1c (%) 9 8 7 8.6 8.6 7.0 7.0 6 6 Basale Fine studio Basale Fine studio 1. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care 2000;23:1130 6. 2. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080 6. FBG=fasting blood glucose, FPG=fasting plasma glucose

Effetti sui livelli di HbA1c NPH Insulina glargine serale Insulin glargine al mattino Tot. pazienti Fritsche et al1 Target FBG 5.5 mmol/l ( 100 mg/dl) Yki-Jarvinen et al (LANMET)2 Target FPG 5.5 mmol/l ( 100 mg/dl) 10 9 9.1 9.1 9.1 8 8.3 7.8 8.1 7 6 HbA1c (%) HbA1c (%) 9 10 9.5 8 7 7.1 7.1 6 Basale Fine studio Basale Fine studio 1. Fritsche A, et al. Ann Intern Med 2003;138:952 9. FBG=fasting blood glucose; FPG=fasting plasma glucose. 2. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.

Effetti sul peso corporeo Aumento ponderale medio (kg) 4 Insulina glargine serale Premix Insulin glargine al mattino Rosiglitazone NPH 3.5 p=0.02 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Yki-Jarvinen1 Treat-to-Target2 Fritsche3 1. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care 2000;23:1130 6. 2. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080 6. 3. Fritsche A, et al. Ann Int Med 2003;138:952 9. 4. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO. 5. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254 9. 6. Rosenstock J, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 609P. LANMET* LAPTOP5 Triple Therapy6

Incidenza di ipoglicemie Insulina glargine Eventi per paziente -anno 20 Ipoglicemia sintomatica p<0.05 NPH Ipoglicemie totali p<0.0001 Ipoglicemia sintomatica p=0.0009 Premix Ipoglicemia sintomatica p<0.02 Ipoglicemia confermata 72 mg/dl (4 mmol/l)* p<0.005 15 10 17.7 5 5.5 0 8.0 LANMET1 13.9 9.9 4.1 12.9 9.2 2.6 5.7 LAPTOP2 1. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO. 2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254 9. 3. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080 6. Treat to Target3

Glargine+OHA vs NPH+OHA: Ipoglicemie pazienti % dei 50 40 30 20 p=0.04 p=0.0001 GLARGINE NPH 10 0 Tutte Notturne Yki-Järvinen H et al, Diabetes Care. 2000;23:1130-1136

Insulina glargine determina più bassi livelli di glicemia a digiuno e postpost-prandiale rispetto NPH indipendentemente dal tempo di somministrazione NPH bedtime Insulina glargine serale Insulina glargine mattuttina *p<0.001, p=0.04, p=0.01per confronto tra i trattamenti nella variazione dall inizio al termine dello studio 17 16 Basale 15 glicemia (mmol/l) 14 13 12 11 10 Endpoint 9 8 7 digiuno Dopo colazione pranzo Fritsche A, et al. Ann Intern Med 2003;138:952 9. * * * 6 * * Dopo pranzo cena Dopo cena Bedtime 03.00

Terapia combinata con OAD (nuova indicazione) Clinical Trial Clinical Experience notturne i eventi) Ipoglicemie (numero di 400 300 200 100 0 160 ** 349 0 1 Insulina detemir (n = 237) Insulina NPH (n = 238) Tutte Maggiori Minori confermate Sintomatiche non confermate 74 ** 187 85 * 161 ** p < 0.001 * p < 0.01 K. Hermansen et al. Diabetes Care 2006;29(6):1269-74

Effetto favorevole sul controllo del peso corporeo Variazione madia del peso (kg) Clinical Trial 3,5 Clinical Experience Levemir NPH insulin 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0-0,5 25 >25 27 >27 29 Baseline BMI Hermansen K et al. Diabetes Care 2006; 29:1269 1274. >29 31 >31

Terapia combinata con OAD (nuova indicazione) Clinical Trial Clinical Experience p< 0.0001 p< 0.0001 Meneghini et al., DOM 2007, 9(3):418-427

L insulina prandiale ideale

Terapia insulinica intensiva nel DMT2 La terapia insulinica intensiva: ottiene e mantiene nel tempo ( 8 anni) un buon controllo metabolico ( HbA1c 7.2% vs 9,4% terapia convenzionale ) previene e / o rallenta l evoluzione della retinopatia, nefropatia, neuropatia non aumenta in modo significativo gli episodi ipoglicemici gravi Shichiri M et al Diabetes Care 2000, vol 23, Suppl 2; B21-29

Terapia Insulinica Intensiva: mimare la risposta fisiologica basale e prandiale Pranzo Cena Insulina plasmatica Colazione 4:00 8:00 12:00 16:00 Tempo Adapted from White JR Jr, et al. Postgrad Med. 2003;113:30-36 20:00 24:00 4:00 8:00

Dissociazione delle insuline Insulina Umana Regolare 10-3 M 10-3 M Û 10-5 M Û 10-8 M Picco 2-4 hr Û formulazione membrana capillare 10-3 M 10-3 M 10-3 M Picco 1 hr Û Û transitorio Analogo ad azione rapida Ciszak E., et al.: Structure 1995;3:615-622.

Inconvenienti delle insuline Regular 6 Soggetti Non-diabetici 6 Pazienti Tipo 1 - Regular (- 5 min.) 50 45 Inconveniente per il paziente: somministrare 30-60 prima del pasto 40 LUNGA durata d azione Potenziale rischio di ipoglicemia inter-prandiale tardiva (4-6 ore) Insulina (mu/i) LENTO inizio dell attività 35 30 25 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 300 360 420 Minuti Pampanelli S., et al.: Diabetes Care 1995;18(11):1452-1459.

Gli analoghi Perché si e modificata la struttura dell insulina umana? - Per modificare il tempo di azione :diminuire l auto - associazione ( o per aumentarla ) e quindi per migliorare l assorbimento - Per renderla più fisiologica - Per migliorare la convenienza per i pazienti

L analogo Lys-Pro catena A S S 1 21 S S S S B28 LYS B29 PRO 1 30 catena B [Lys (B28), Pro (B29)] - Analogo dell insulina umana (origine da DNA ricombinante)

Profili insulinemici delle nuove insuline ricombinate 5 Insulina Si ierica (ng/ml) 4 3 2 1 HUMALOG HUMULIN R 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo (ore)

L analogo Aspart catena A S S 1 21 S S S S B28 PRO B28 ASP 1 30 catena B [Asp (B28)] - Analogo dell insulina umana (origine da DNA ricombinante)

LE INSULINE RICOMBINATE Insulina Sierica (ng/ml) 5 HUMALOG 4 REGULAR 3 NOVORAPID 2 1 0 0 1 2 3 45 6 7 Tempo (ore) 8 9 10 11 12

Insulina glulisina: struttura chimica Insulina glulisina: sostituzione di asparagina B3 con lisina e di lisina B29 con acido glutammico Catena A Gly S 1 S Gln Lys Phe 1 Catena B Cys 5 S Asn His S Ile Gln 10 15 Leu Thr 30 Phe 25 20 15 INSULINA UMANA MODIFICATA Garg SK et al. Expert Opin Pharmacother 2005; 6(4): 643-651 Pro Lys Gly His 10 Glu 20 S S 5 Ala = sostituzione

LE INSULINE RICOMBINATE 6 D Glulisina GIR (mg/kg/min) 5 A Regolare B Lispro 4 3 2 Regolare 1 0 0 1 2 3 4 Time (h) Becker et al, Exp Clin Endocrinol Diab 2005;113:435-443 5 6 7 8 9 10

Insulina Umana e Analoghi Tipo di insulina AZIONE Ins Inizio d azione Picco d azione (h) Durata d azione (h) 2-4 6-8 1-2 3-4 RAPIDA umana regolare 30-60 min insulina glulisina lispro/aspart 5-15 min

ANALOGHI RAPIDI Lispro--Aspart Lispro Aspart--Glulisina Vengono somministrate immedietamente prima, durante o subito dopo il pasto Rapido inizio d azione Riducono il picco glicemico postpost-prandiale Breve durata d azione Danno più frequentemente iperglicemia lontano dal pasto Necessitano di insulinizzazione basale Riducono il rischio di ipoglicemie postpost-prandiali

Insuline premiscelate Benefici: un solo farmaco in un unico flacone, cartuccia o penna preparazione premiscelata familiarità del medico Limiti: il rapporto fisso tra insulina rapida e intermedia non consente aggiustamenti individuali della dose non adatte a stili di vita flessibili non mimano perfettamente il rilascio fisiologico dell insulina, con possibile: iperglicemia post-prandiale ipoglicemia tra i pasti ipoglicemia notturna richiedono intervalli fissi tra i pasti per ottenere la massima efficacia sono indicate per la maggior parte dei pazienti che si è stabilizzata su un regime di combinazione fissa pochi individui appartengono a questa categoria Chan J, Abrahamson MJ. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467

Tempi di somministrazione in relazione ai pasti L analogo bifasico: lyspro L analogo protaminata:humalog MIX 25, HUMALOG MIX 50; aspart protaminata: NOVOMIX 30 FLEXPEN e nuovissime NOVOMIX 70 e NOVOMIX 50 devono essere somministrate subito prima o subito dopo il pasto Le umane bifasica regolare : Humulin 30/70, Actraphane 3030-40 40--50, devono essere somministrate a colazione e/o a cena 2020-30 minuti prima del pasto

Lispro Mix 25 Pharmacodynamics Glucose infusion rate mg/kg/min 12 Lispro Lispro Mix 25 NPL 10 8 6 4 2 0 0 4 Heise T, et al. Diabetes Care. 1998;21:800 803. 8 12 Hours 16 20 24

Insulina Umana e Analoghi Tipo di insulina Inizio d azione Picco d azione (h) Durata d azione (h) 30--60 min 30 2-4 10-20 10 min 1-4 16-20 10 min 1-4 10-20 Premiscelate ins NPH/ regolare 70/30, 50/50 insulina aspart 30/70 ins NPH/ lispro mix 25.mix 50

Analoghi premiscelati vs le umane premiscelate Hanno un profilo d azione piu fisiologico Si possono somministrare subito prima del pasto Riducono le escursioni glicemiche dopo i pasti Non hanno dimostrato sostanziali differenze nella riduzione della Hba1c Non hanno dimostrato sostanziali differenze negli eventi ipoglicemici Possono essere utilizzati in alternativa alla terapia basal/bolus nel diabete di tipo 2 in casi selezionati Valutare sempre la situazione contingente

Come iniziare la terapia insulinica

OHA + Insulina: come iniziare la terapia mista Continuare gli AO allo stesso dosaggio ( ev. ridurre) Aggiungere una singola iniezione di insulina intermedia (NPH- Humalog NPL) al momento di coricarsi o di insulina ad azione prolungata (Glargine- Detemir) a cena o al mattino; iniziare con 10 U o 0,2 U/kg Aggiustamento ogni 3 giorni in base alla verifica della glicemia a digiuno (intervallo target 70-130 mg/dl): <70 mg/dl ridurre 2-4 UI 140-250 mg/dl aumentare 2-4 UI > 250 mg/dl aumentare 4-8 UI Consensus statement from the ADA and European Association for the Study of Diabetes on Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy Therapy, Nathan DM, Diabetes Care, Volume 29, Number 8, August 2006); Standards of Medical Care, Diabetes Care, Volume 30, Supplement 1, January 2007

Insulina basale + boli: come iniziare Stoppare i farmaci secretagoghi, ev. continuare con gli insulino sensibilizzanti Rivedere l alimentazione (conteggio dei carboidrati) e l attività fisica Controllare la glicemia prima dei pasti e prima di coricarsi, aggiungere una somministrazone di insulina inizando con circa 4U ( 0.1 UI/kg /3 Pearson J The diabetes Educator 32 suppl.1:19s-28s, 2006) Aggiustamento ogni 3 giorni della dose (± (± 1-2 UI) in base alla verifica delle glicemie a digiuno, pre e postpost-prandiali Aggiungere ulteriori somministrazioni se dopo 3 mesi la HbA1c non e a target sempre in base alla verifica delle glicemie a digiuno, pre e postpostprandiali

Considerazioni finali

Quale insulina scelgo?

GRAZIE PER L ATTENZIONE