Variabilità glicemica e ipoglicemie asintomatiche: potenziale ruolo protettivo di un autocontrollo domiciliare strutturato

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1 Variabilità glicemica e ipoglicemie asintomatiche: potenziale ruolo protettivo di un autocontrollo domiciliare strutturato

2 Presentazione del caso (1) Il diabete mellito è una sindrome clinica in costante aumento a causa della sempre maggiore diffusione di obesità, eccessiva assunzione di calorie e vita sedentaria. Nonostante siano stati compiuti notevoli sforzi finalizzati al miglioramento del compenso glicemico e allo stretto controllo dei fattori di rischio associati al diabete, ancora si incontrano notevoli difficoltà a ridurre l incidenza delle complicanze cardiovascolari. Gli studi appositamente disegnati hanno dimostrato che uno stretto controllo glicometabolico, quando valutato con l HbA 1c, non dà nel breve/medio periodo sostanziali vantaggi rispetto a un controllo convenzionale relativamente all outcome macroangiopatia. Si è ipotizzato, quindi, che per stimare con maggiore precisione il rischio cardiovascolare individuale devono essere considerati altri parametri oltre all HbA 1c. Tra questi, vengono sicuramente suggeriti l escursione glicemica postprandiale e la presenza di ipoglicemie.

3 Presentazione del caso (2) Tuttavia oggi esistono difficoltà pratiche a identificare le ampie oscillazioni glicemiche e le ipoglicemie asintomatiche/lievi, poiché le metodiche gold standard, come il monitoraggio continuo della glicemia, non possono essere applicate su larga scala. Pertanto le ampie escursioni glicemiche e le ipoglicemie asintomatiche potrebbero restare silenti in moltissimi pazienti. Viene descritto il caso di una paziente con un controllo glicometabolico quasi accettabile, ma con la presenza di importante variabilità glicemica e ipoglicemie asintomatiche.

4 Anamnesi e indagini diagnostiche (1) Giunge alla nostra osservazione una donna di 56 anni, casalinga. Anamnesi familiare muta per malattie vascolari e per diabete, mentre ha familiarità per distiroidismo (linea materna) e ipertensione (linea paterna). Dall età di 42 anni è affetta da ipotiroidismo da tiroidite cronica autoimmune di Hashimoto ben compensato dalla terapia sostitutiva (75 µg di L-tiroxina). Non altre patologie, se si eccettua il diabete, evidenziato all età di 51 anni in seguito a esami di routine effettuati contestualmente ai controlli per l ipotiroidismo.

5 Anamnesi e indagini diagnostiche (2) Per circa un anno ha assunto repaglinide/metformina, per passare poi a una terapia combinata con insulina levemir aggiunta alla terapia orale, a causa di un insoddisfacente compenso (HbA 1c 9,1%). Sebbene il controllo fosse migliorato, esso non è mai stato del tutto soddisfacente (HbA 1c oscillanti nel tempo tra 7,5 e 8,4%), nonostante la paziente osservasse un regime dietetico e di attività fisica adeguato. Per tale motivo da 2 anni era stato attuato uno schema di trattamento basalbolus con insulina lispro ai pasti e insulina glargine bed-time. Dopo un anno di adeguato controllo con HbA 1c <7%, da circa un anno la paziente ha iniziato a osservare un oscillazione dell HbA 1c tra valori di poco sotto 7% e di poco superiori a 7%.

6 Anamnesi e indagini diagnostiche (3) Al momento assume: 8 UI di lispro a colazione, 12 UI a pranzo e 16 UI a cena. Assume 18 UI di glargine alle ore 22. La paziente è normopeso e ha tutti i parametri in ordine, ove si escluda l HbA 1c che mostra valori di poco superiori al target. Nella slide successiva si riportano gli esiti degli esami presentati dalla paziente alla prima visita. Non porta il diario dell autocontrollo, ma riferisce di effettuare lo stick glicemico al dito tutte le mattine al risveglio, registrando valori glicemici sempre relativamente buoni, compresi tra 100 e 180 mg/dl. I controlli postprandiali invece li esegue raramente (meno di una volta alla settimana e quasi sempre limitati al dopo cena, poco prima di assumere l insulina glargine). Trova valori estremamente variabili, che vanno da 90 a oltre i 250 mg/dl.

7 Esami clinici presentati dalla paziente alla prima visita BMI 24,7 Pressione arteriosa 125/75 mmhg Glicemia basale 111 mg/dl HbA 1c 7,3% Colesterolo totale 180 mg/dl Colesterolo HDL 55 mg/dl Trigliceridi 136 mg/dl LDL calcolate 98 mg/dl egfr 99 ml/min Uricemia 5,1 mg/dl Microalbuminuria 12 mg/g ECG Nella norma Fundus oculi Non segni di retinopatia diabetica

8 Anamnesi e indagini diagnostiche (4) Al fine di ottimizzare il controllo e verificare l esatto andamento delle glicemie nell arco della giornata, alla paziente è stato richiesto un autocontrollo glicemico strutturato, da eseguire con valutazione delle glicemie stick prima e 2 ore dopo ogni pasto, per almeno 2 giorni alla settimana. È stato poi richiesto il dosaggio del C-peptide e degli anticorpi anti-insula. Quando la paziente è tornata a controllo presentava un valore di C-peptide ridotto (0,6 ng/ml), denotando un depauperamento della riserva pancreatica e valori positivi per anticorpi anti-gad. Negativi gli altri anticorpi eseguiti.

9 Anamnesi e indagini diagnostiche (5) La storia clinica della paziente (assente familiarità per diabete di tipo 2, BMI nei limiti, malattia autoimmune associata, precoce necessità di insulina) e bio-umorale (anticorpi anti-gad positivi, riserva pancreatica ridotta) depongono per un caso di LADA, solitamente caratterizzato da estrema instabilità glicemica, che tende a peggiorare in funzione del peggioramento della riserva pancreatica. I profili glicemici giornalieri eseguiti dalla paziente gli ultimi giorni prima di presentarsi al controllo sono riportati nella slide successiva. Sono evidenti l estrema instabilità glicemica, la costante tendenza all iperglicemia precena e la presenza di diverse ipoglicemie asintomatiche.

10 Recenti profili glicemici giornalieri Data Al risveglio Colazione: 2 ore dopo Pranzo: prima Pranzo: 2 ore dopo Cena: prima Cena: 2 ore dopo 07/ / / /

11 Proposte terapeutiche (1) In base ai profili glicemici prodotti, è stato proposto anzitutto di cambiare l insulina del pranzo, ricorrendo a una aspart premiscelata 70/30, al fine di avere un po di insulina intermedia che corregga l iperglicemia precena e un po meno insulina rapida che minimizzi il rischio ipoglicemico postpranzo. Inoltre si è provveduto a rimodulare le UI di insulina assunta, secondo il seguente schema: lispro 6 UI a colazione, aspart premix70 14 UI a pranzo, lispro 12 UI a cena e glargine 22 UI alle ore 23.

12 Proposte terapeutiche (2) È stata poi eseguita una seduta di terapia educazionale finalizzata alla proposta di un autocontrollo strutturato, da eseguire in maniera sistematica almeno 2 giorni alla settimana, secondo lo schema indicato alla prima visita. Alla paziente è stata spiegata l importanza di ricorrere a un controllo glicemico estemporaneo ogni qual volta vi sia una situazione anomala o si programmi un pasto o un attività fisica differenti rispetto al solito. Ciò, attraverso l utilizzo di un misuratore con calcolatore di bolo, consente di poter modulare la quota insulinica da assumere, in rapporto alla situazione contingente e alla glicemia preprandiale, secondo schemi ben precisi stilati dal medico diabetologo e programmati in uno specifico dispositivo per la rilevazione della glicemia.

13 Follow-up Al controllo successivo, avvenuto dopo circa 3 mesi, la paziente presentava un HbA 1c di 6,3%. I valori glicemici erano ben controllati sia nel pre- che nel postprandiale, anche in quei casi in cui la paziente aveva svolto attività fisica o assunto calorie in maniera differente dall usuale. L autocontrollo strutturato ha permesso di individuare che con il nuovo schema insulinico era presente una certa tendenza all ipoglicemia al mattino, per cui si è reso necessario ridurre l insulina glargine bed-time di 2 UI. In tal modo è stato possibile eliminare in maniera pressoché totale i casi di ipoglicemia asintomatica/lieve e ridurre significativamente la variabilità glicemica, che rappresentavano una costante prima di istituire il nuovo schema insulinico, l autocontrollo strutturato e la modulazione della terapia in rapporto alle situazioni contingenti e al preprandiale.

14 Conclusioni (1) Il presente caso clinico è paradigmatico di quanto sia fondamentale che ogni paziente esegua un autocontrollo glicemico strutturato domiciliare. Questo vale in particolare per i pazienti insulino-trattati con schema multi-iniettivo, indipendentemente se trattasi di diabetici di tipo 1 o di tipo 2. Tuttavia un controllo glicemico strutturato, magari utilizzato con una minore frequenza di rilevazione (per esempio ogni 5-10 giorni), è importante anche per gli altri pazienti diabetici, in quanto permette di cogliere aspetti che la sola HbA 1c e un controllo glicemico domiciliare random non possono evidenziare. Ciò vale soprattutto per la variabilità glicemica e per le ipoglicemie asintomatiche, oggi considerati veri fattori di rischio cardiovascolare e che possono essere presenti anche in soggetti con un HbA 1c assolutamente a target.

15 Conclusioni (2) Nei pazienti in terapia con insulina con schema multi-iniettivo deve poi essere fornita la possibilità di modulare la somministrazione di insulina in rapporto a situazioni contingenti, alla glicemia preprandiale e alla stessa programmata assunzione di cibo o di attività fisica. Questo può essere ottenuto con specifiche sedute di terapia educazionale e con l utilizzo di adeguati dispositivi, quale il misuratore con calcolatore di bolo, che opportunamente programmati dal medico diabetologo consentono un razionale utilizzo dell insulina. Anche questo può essere un valido ausilio per evitare pericolose situazioni di ipo- e iperglicemia.

16 Bibliografia Johnson EL. Glycemic variability in type 2 diabetes mellitus: oxidative stress and macrovascular complications. Adv Exp Med Biol 2012;771: Malanda UL, Bot SD, Nijpels G. Self-monitoring of blood glucose in noninsulinusing type 2 diabetic patients: it is time to face the evidence. Diabetes Care 2013;36(1): Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al; American Diabetes Association; Endocrine Society. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(5):