Malaria: malattia in aumento Elisabetta Castagna*, Elena Migliore, Emanuele Bernardi^, Antonella Iacobucci, Salvatore Franco SC Medicina d Urgenza e DEA, Ospedale S. Croce e Carle, Cuneo *Scuola di Specializzazione in Medicina Interna, Università degli Studi di Torino ^Scuola di Specializzazione in Medicina di Emergenza e Urgenza, Università degli Studi di Torino Il caso clinico Un uomo di 39 anni, di origine congolese, residente in Italia da vent anni circa, si presenta in Pronto Soccorso lamentando febbre con brivido, intensa astenia, mialgie e cefalea; i sintomi sono insorti tre giorni prima, e il paziente non ha avuto beneficio dall assunzione di paracetamolo e nimesulide. L uomo lavora presso una Organizzazione Non Governativa italiana, riferisce di godere di buona salute e di essere stato ricoverato per malaria in età infantile quando ancora si trovava in Congo. La febbre è comparsa tre giorni prima, con puntate serali fino a 40 C accompagnate da brivido scuotente e sudorazione profusa; da tre giorni l uomo è incapace di alimentarsi a causa della forte nausea. Il paziente riferisce di essere rientrato in Italia una settimana prima da un viaggio di lavoro che lo ha portato prima in Rwanda e poi nella Repubblica Democratica del Congo per un periodo totale di venti giorni; nega di aver assunto alcun farmaco prima e durante tale viaggio. All esame obiettivo i parametri vitali sono i seguenti: PA 80/50 mmhg, FC 120 bpm R, SpO 2 92% in AA, FR 30/min, T 40,5 C; le mucose sono pallide ed è presente subittero sclerale; al torace, a parte la tachicardia sinusale, non si riscontrano altri reperti patologici; l obiettività addominale risulta nella norma, fatta eccezione per una minima splenomegalia dolente alla palpazione. Non si apprezza rigidità nucale, e i segni di Lasegue e di Brudzinski sono negativi. Non sono apprezzabili all ispezione né rush cutaneo né lesioni da morso o puntura di insetto. Qual è la serie di test di 1 livello sempre indicati nella valutazione di un soggetto con febbre di ritorno da un viaggio in zona tropicale? Gli esami di laboratorio di primo livello evidenziano: leucocitosi neutrofila (GB 11,6 x10 3 /µl con N 83%), anemia normocitica (Hb 5 g/dl), lieve piastrinopenia (PLTS 110 x10 3 /µl), creatinina 1,3 mg/ dl, alterazione della funzionalità epatica (AST 65 U/l, ALT 60 U/l, bilirubina totale 7 mg/dl con bilirubina diretta 1,1 mg/dl), PCR 54,5 mg/l. Viene inol- tre effettuato uno stick urine, che risulta positivo per urobilinogeno, emoglobina e proteine. L ECG e l Rx torace richiesti risultano nella norma. Vengono inizialmente somministrati cristalloidi per via endovenosa (totale 1,5 litri in 2 ore) e paracetamolo. Diagnosi differenziale In un soggetto di ritorno da un viaggio che si presenta con febbre l attenzione deve essere focalizzata inizialmente su patologie infettive rischiose per la vita, curabili e/o trasmissibili. A questo proposito risulta particolarmente utile considerare il periodo di incubazione delle diverse malattie, la loro specifica distribuzione geografica e la modalità di trasmissione 1 (Tabella 1). Nel nostro caso, considerando il luogo del viaggio (Africa centrale), il periodo di incubazione (circa un mese) e il quadro clinico (assenza di diarrea, di coinvolgimento del SNC e dell apparato respiratorio; presenza di anemia e ittero), le cause più probabili della febbre risultano la malaria da P. falciparum, la rickettsiosi e la leptospirosi. Diagnosi finale In base alle attuali linee guida dell OMS quale test di primo livello deve essere richiesto per confermare il sospetto clinico di malaria? Viene richiesto l esame parassitologico per malaria. La ricerca del plasmodio su goccia spessa risulta fortemente positiva, mentre allo striscio sottile i parassiti sono > 10 per campo (parassitemia 50.000/µl). Il paziente viene ricoverato nel reparto di Malattie Infettive con diagnosi di malaria. In considerazione della contemporanea presenza di splenomegalia, anemia, iperbilirubinemia, ipotensione e iperpiressia viene definita la malaria come forma severa. Quale tra quelli sopra citati non costituisce criterio per definire la malaria severa? Viene iniziato il trattamento con chinino ev (dose di carico 20 mg/kg in 4 ore, seguito da 10 mg/kg ogni 8 ore in glucosata 5%); inoltre, il paziente è sottoposto a trasfusione di quattro sacche di emazie concentrate e vengono somministrati cristalloidi ev, paracetamolo e metoclopramide. caso clinico Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore Anno X n. 3 giugno 2010 - Decidere in Medicina 5
caso clinico Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore Tab. 1 Patologie infettive causa di febbre nei viaggiatori: periodo di incubazione, modalità di trasmissione e distribuzione. Malattia Aree di distribuzione Trasmissione Incubazione Incubazione < 14 gg Febbre Malaria Dengue Rickettsiae Leptospirosi Campylobacter, Salmonella, Shigella Febbre tifoide HIV Tripanosomiasi africana Febbri emorragiche Menigococcemia, leptospirosi, malaria Virali (Dengue, Lassa, Ebola ecc.) Febbre + coinvolgimento SNC Meningiti e encefaliti Malaria Febbre tifoide Rabbia Encefaliti da Arbovirus** Tripanosmiasi africana Poliomielite Febbre + coinvolgimento vie aeree Influenza Legionellosi Istoplasmosi Coccidioidomicosi Febbre Q (Coxiella burnetii) Incubazione 14 gg - 6 settimane Malaria Febbre tifoide Epatite a Epatite e Schistosomiasi acuta (febbre di Katayama) Ascesso epatico amebico Leptospirosi Hiv Tripanosmiasi Febbri emorragiche virali Febbre q Incubazione > 6 settimane Malaria TBC Epatite b Leishmaniosi viscerale Filariasi linfatica Schistosomiasi Ascesso epatico amebico Micosi croniche Rabbia Tripanosmiasi Tropicali e subtropicali Tropicali e subtropicali (> tropicali) Paesi in via di sviluppo Africa subsahariana Zone subtropicali Paesi in via di sviluppo Africa, Asia America America Paesi in via di sviluppo Paesi in via di sviluppo Tropicale Puntura zanzara Puntura zanzara Morso zecca o acaro Acqua contaminata Cibo/acqua Cibo/acqua Sangue/fluidi corporei Mosca tsetse Zanzara o acaro; contatto diretto con fluidi infetti Morso cane, saliva Zanzara o acaro Cibo/acqua Interpersonale Inalatoria Inalatoria Inalatoria Inalatoria da animali Acqua/cibo Acqua/cibo Percutanea con acqua Inalatoria Fluidi/sangue/sessuale Puntura insetto Puntura insetto Inalatoria Mosca tsetse 6 gg - 1 anno 4-8 gg (3-14 gg) 7 gg 7-12 gg (2-26 gg) 2-6 gg (1-20 gg) 7-18 gg (3-60 gg) 10-28 gg (10 gg-6 sett)* 5-16 gg (3-21 gg)* 3-14 gg (2 gg - 2 mesi) 1-2 mesi (9 gg - 1 anno) 3-14 gg (1-20 gg) 7-14 gg (3-35 gg) 1-3 gg 5-6 gg (2-10 gg) 7-14 gg (3-21 gg) 10-14 gg (7-28 gg) 14-21 gg (2-29 gg) 28-30 gg (15-50 gg) 26-42 gg (2-9 sett) 4-8 sett sett/mesi Primaria: settimane 60-90 gg 2-6 mesi 3-6 mesi 1 settimana-anni Malattia cronica (mesi/ anni) *Sindrome acuta. **Le encefaliti da Arbovirus includono encefalite giapponese, encefaliti da zecche, West-Nile encephalitis. Tipicamente caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, ipergammaglobulinemia, pancitopenia in assenza di eosinofilia. Includono l istoplasmosi cronica, la coccidioidomicosi, la criptococcosi e altre: la febbre è generalmente lieve o assente. 6 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010
Secondo le linee guida quale altro farmaco trova indicazione nel trattamento specifico per la malaria severa in alternativa al chinino ev? In seconda giornata di ricovero è introdotta in terapia la doxiciclina. In terza giornata di ricovero, le condizioni cliniche risultano nettamente migliorate; il paziente si presenta apiretico, la PA è 110/70 mmhg. L emocromo evidenzia: GB 10,60 x 10 3 /µl, Hb 9,7 g/dl, PLTS 150 x 10 3 /µl; gli indici di funzionalità epatica sono in miglioramento (AST e ALT nn, bilirubina totale 2,6 mg/dl), così come gli indici di flogosi (PCR 11,5 mg/l); alla goccia spessa e allo striscio sottile non sono più evidenti parassiti. Pertanto, anche in considerazione della ripresa dell alimentazione per os senza nausea né vomito, viene sospesa la terapia con chinino ev e viene proseguita la terapia con chinino orale (500 mg ogni 8 ore), fino a 7 giorni completi di trattamento. Dopo 11 giorni di ricovero il paziente è rinviato a domicilio. Secondo il vostro parere il paziente doveva sottoporsi a profilassi antimalarica e se sì con quale farmaco? L evidenza Epidemiologia e patogenesi La malaria rappresenta a oggi una delle più importanti malattie infettive nei Paesi in via di sviluppo; si stima che il 40% della popolazione mondiale viva in aree dove la malattia risulta endemica 2. I dati più recenti riportano 300-500 milioni di nuovi casi/anno, con 750.000-2 milioni di decessi 3. Negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi epidemiologici su soggetti di ritorno da viaggi in Paesi in via di sviluppo; nella casistica più numerosa è riportato che tra 7000 soggetti viaggiatori che si presentavano con febbre la malaria rappresentava la più frequente diagnosi eziologica (21% dei casi) 4 ; il rischio relativo di malaria risultava maggiore tra i viaggiatori provenienti dall Africa subsahariana rispetto a quelli di ritorno dall Asia e dal Sud America 5. Negli Stati Uniti sono segnalati ai Centers for Disease Control (CDC) circa 1500 casi di malaria all anno, di cui più della metà dovuti a P. falciparum 5. A partire da metà degli anni 90 l incidenza di malaria nei viaggiatori è notevolmente aumentata sia in Europa sia negli Stati Uniti, in relazione al notevole incremento del turismo nelle zone tropicali e all emigrazione dalle zone tropicali verso i paesi industrializzati 6. La maggior parte dei casi di malaria importati in Europa e America è dovuta a P. falciparum. La mortalità nei viaggiatori non immuni e nei migranti è pari all 1-1,3% 7. La malaria è causata da protozoi del genere Plasmodium; le specie infettanti l uomo sono quattro: P. falciparum (prevalente in Africa e Nuova Guinea), P. vivax (più comune in Sud America e Pacifico occidentale), P. ovale, P. malariae; queste ultime due specie sono decisamente più rare e limitate alle zone endemiche per malaria. I plasmodi vengono trasmessi tramite la puntura della femmina della zanzara Anopheles (Figura 1), tuttavia l infezione può essere contratta anche con esposizione a sangue infetto (malaria trasfusionale) o in seguito a trasmissione maternofetale. Mediante la puntura, l Anopheles inocula nel sangue dell ospite umano gli sporozoiti, che attraverso la circolazione sistemica raggiungono il fegato e nel giro di un ora penetrano negli epatociti, dove iniziano a dividersi formando gli schizonti multinucleati (stadio asessuale pre-eritrocitario). La rottura degli schizonti a livello epatico determina il rilascio di merozoiti in circolo, con invasione dei globuli rossi; all interno degli eritrociti essi si trasformano dapprima in trofozoiti uninucleati e successivamente in schizonti multinucleati (stadio asessuale eritrocitario). Gli eritrociti infettati possono poi venire lisati dai merozoiti stessi, che di conseguenza infettano altri globuli rossi, dando inizio a un nuovo ciclo di schizogoni. Ogni ciclo dura circa 48 ore. Dopo molti cicli alcuni merozoiti si differenziano in gametociti (stadio sessuale), che non danno di per sé malattia ma infettano la zanzara, all interno della quale avrà inizio un nuovo ciclo vitale. Il ciclo vitale del P. vivax e del P. ovale è caratterizzato da un ulteriore stadio, definito dalla presenza degli ipnozoiti, che permanendo quiescenti nel fegato possono poi riattivarsi in seguito. Fig. 1 Ciclo vitale del plasmodio nell uomo. (www.dpd.cdc.gov/malaria) caso clinico Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore Anno X n. 3 giugno 2010 - Decidere in Medicina 7
caso clinico Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore Diagnosi Nelle aree in cui la malaria non è endemica (come Stati Uniti e Italia) il medico clinico non ha familiarità con la malattia, e per tale motivo spesso l infezione non viene presa in considerazione nel percorso diagnostico; inoltre, la limitata esperienza del personale di laboratorio può comportare un aumento di falsi negativi alla microscopia ottica. D altro canto, nella maggior parte delle zone endemiche per malaria la mancanza di risorse costituisce il principale ostacolo alla diagnosi di malattia. Inoltre, in alcune aree la trasmissione della malaria è talmente elevata che gran parte della popolazione viene infettata dal parassita, ma senza sviluppare la malattia; questi soggetti portatori hanno sviluppato un immunità sufficiente a proteggerli dalla malattia ma non dall infezione; questa immunità parziale si riduce con il tempo fino ad annullarsi. La diagnosi di malaria si fonda su: a) criteri clinici: la diagnosi clinica da sola presenta bassa specificità, essendo i segni e i sintomi della malattia aspecifici; la malaria viene essenzialmente diagnosticata in base alla presenza di febbre o di storia di febbre. Le raccomandazioni dell Organizzazione della Sanità (OMS) per la diagnosi clinica sono le seguenti 8 : setting a basso rischio di malaria: la diagnosi si basa sul grado di esposizione al plasmodio e sulla storia di febbre nei tre giorni precedenti in assenza di caratteristiche tipiche di altra grave patologia; setting ad alto rischio di malaria: la diagnosi si basa sulla storia di febbre nelle 24 ore precedenti e/o sulla presenza di anemia. b) conferma parassitologica: dimostrazione della presenza di parassiti nel sangue. La conferma parassitologica è importante per identificare quei pazienti con esame negativo e quindi altra causa di febbre; inoltre permette di evitare esposizioni inutili ai farmaci antimalarici, diminuendo così il rischio di comparsa di resistenze e i costi della terapia. Il risultato del test parassitologico deve essere disponibile entro breve tempo (< 2 ore) dalla presentazione del paziente; se questo non è possibile, il trattamento antimalarico dovrà essere intrapreso unicamente in base alla diagnosi clinica. Infatti, il ritardo nella diagnosi e nel conseguente trattamento rappresenta a oggi la causa più frequente di morte in soggetti con malaria 3. La diagnosi parassitologica viene effettuata con due metodiche: la microscopia ottica (goccia spessa e striscio sottile) e i Rapid Diagnostic Tests (RDT), test antigenici immunocromatografici in grado di rilevare la presenza di antigeni del plasmodio in alcuni minuti. Microscopia ottica I parassiti possono essere identificati esaminando con il microscopio il sangue del paziente, sia sottoforma di goccia sia come striscio, dopo opportuna colorazione (generalmente colorazione di Giemsa). Tale metodo rimane a oggi il gold standard; la goccia spessa viene utilizzata per identificare i parassiti, mentre lo striscio sottile permette la diagnosi di specie. Una volta dimostrata la presenza di plasmodi, è fondamentale definire la parassitemia, poiché il grado di parassitemia influenza la scelta terapeutica successiva. Il grado di parassitemia può essere espresso sia come percentuale di eritrociti parassitari sia come numero di parassiti per microlitro di sangue. Le manifestazioni cliniche compaiono quando la parassitemia raggiunge una soglia minima (soglia piretogena), che per P. falciparum è circa dell ordine di 10.000/μl. La quantificazione viene effettuata sullo striscio sottile, esaminando almeno 1000 eritrociti in campi differenti dello striscio e considerando unicamente i parassiti in stadio asessuale (esclusi quindi i gametociti); se la conta è < 1 parassita per 1000 cellule, allora è utile effettuare la quantificazione sulla goccia spessa. Nella malaria da P. falciparum non è raro trovare livelli di parassitemia > 50% (% di GR parassitari), e nei soggetti non immuni l iperparassitemia (> 5% o > 250.000 parassiti/μl) è generalmente associata a presentazione clinica severa 2. Un esame microscopico negativo rende improbabile la malaria (in particolar modo le forme severe); tuttavia, poiché soggetti non immuni (zone non endemiche) possono presentare sintomi anche in presenza di bassissimi livelli di parassitemia, in questo caso la microscopia ottica va ripetuta ogni 12-24 ore fino a un totale di 48-72 ore se persiste il sospetto clinico. RDT Non sostituiscono la diagnosi microscopica, ma trovano indicazione in caso di operatore inesperto per confermare il sospetto microscopico di malaria da P. falciparum 9 ; la sensibilità è inferiore ai test microscopici e non è possibile effettuare una diagnosi di specie né quantificare la parassitemia; inoltre, in caso di persistente antigenemia (zone endemiche) vi saranno falsi positivi. Le Linee Guida dell OMS in merito alla diagnosi raccomandano 8 : paesi a bassa endemia: necessaria conferma parassitologica prima di iniziare la terapia (Livello evidenza E - expert opinion/consensus); paesi ad alta endemia: nei bambini < 5 anni di età, la causa più probabile di febbre è la malaria, pertanto in caso di ritardo di conferma parassitologica è indicato iniziare immediatamente la terapia; nei bambini > 5 anni e negli adulti, ove possibile, è sempre indicata la conferma parassitologica prima della terapia (Livello evidenza E - expert opinion/consensus). Storia naturale e prognosi Nei soggetti non immuni con infezione da P. falciparum, il periodo medio dall inoculazione degli sporozoiti alla comparsa della parassitemia è di 10 giorni (range 5-10 giorni), mentre il periodo medio di incubazione (dall inoculazione degli sporozoiti alla comparsa dei sintomi) è di 11 giorni (ran- 8 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010
ge 6-14 giorni); la maggior parte dei viaggiatori non immuni sviluppa i sintomi di malaria entro un mese dalla partenza dalla zona endemica 10. Le manifestazioni cliniche compaiono primariamente a seguito della rottura degli schizonti e della distruzione degli eritrociti. I parassiti intraeritrocitari alterano i globuli rossi, digerendo l emoglobina, formando emozoina e rendendo la membrana cellulare meno deformabile, determinando in tal modo emolisi; d altro canto, gli schizonti vanno incontro a rottura provocando il rilascio di nuovi merozoiti e di citochine proinfiammatorie, compreso il TNF. Il legame degli eritrociti parassitati all endotelio determina il sequestro dei globuli rossi all interno dei piccoli vasi tessutali, comportando ostruzione parziale del flusso sanguigno, rottura della barriera endoteliale e infiammazione (danno microvascolare). Tale sequestro degli eritrociti nel microcircolo può essere responsabile della falsa bassa parassitemia rilevabile nel sangue periferico. La malaria può presentare un decorso graduale o fulminante con sintomi aspecifici. Spesso la presentazione clinica è simile alle comuni infezioni virali; la maggior parte dei pazienti sviluppa febbre con brivido, cefalea e diaforesi; altri sintomi comuni includono vertigini, mialgie, malessere generale, dolore addominale, nausea e vomito, diarrea, tosse stizzosa (malaria non complicata). All esame obiettivo possono essere presenti febbre, tachicardia, pallore, ittero, ipotensione ortostatica, epato- e splenomegalia. In caso di malaria non complicata da P. falciparum, in assenza di disfunzioni di organi vitali, la mortalità è estremamente bassa (0,1%) se l infezione viene prontamente trattata con farmaci efficaci; al contrario, se la terapia viene ritardata o risulta inefficace, la malattia può evolvere nella forma severa (malaria severa), anche nel giro di poche ore. La malaria severa si manifesta con uno o più dei seguenti: coma (malaria cerebrale), acidosi metabolica, anemia severa, ipoglicemia e negli adulti insufficienza renale acuta o edema polmonare; in questo setting di pazienti la mortalità raggiunge il 15-20% nonostante la terapia, mentre in assenza Tab. 2 Criteri per definire la malaria severa 11. di trattamento la malaria severa è sempre fatale. I criteri per definire la malaria severa sono stati pubblicati dall OMS nel 1990 (Tabella 2) 11. Nel 2000, ai suddetti criteri vennero aggiunte la compromissione dello stato di coscienza, la prostrazione severa, l iperparassitemia (> 250.000/ul o > 5%), l iperpiressia (> 40 C), l iperbilirubinemia (bilirubina totale > 2,5 mg/dl). Diversi studi hanno identificato i fattori di rischio per lo sviluppo di malaria severa 12 : età superiore a 65 anni, sesso femminile (soprattutto donne in gravidanza), stato non immune, comorbilità, assenza di profilassi antimalarica, ritardo nel trattamento, gravità di malattia alla diagnosi (coma, insufficienza renale acuta, edema polmonare, shock, alterazioni della coagulazione). Nelle zone endemiche la forma severa è più frequente nei bambini di età inferiore a 5 anni, poiché gli adulti sviluppano un immunità parziale; nelle aree non endemiche, invece, la malaria può presentarsi in forma severa anche negli adulti e nel mondo occidentale interessa prevalentemente i viaggiatori non immuni di ritorno dalle aree endemiche, rappresentando il 5% dei casi di malaria in tale specifica popolazione. Terapia della gestione I punti fondamentali della gestione della malaria sono: i soggetti con malaria devono essere trattati in ospedale fino a miglioramento clinico e riduzione della parassitemia; i pazienti che contraggono l infezione nonostante la profilassi devono essere trattati con un farmaco differente da quello che assumevano; gran parte dei soggetti possono essere trattati per via orale, mentre in caso di malaria severa o in caso di intolleranza alla terapia orale il trattamento verrà effettuato per via endovenosa; i casi di malaria severa devono essere ricoverati in un setting di cura intensivo e sottoposti a stretto monitoraggio; Malaria cerebrale Coma non attribuibile ad altra causa (GCS 9) Anemia severa Hb < 5 g/dl o HCT < 15% associati a parassitemia > 10.000/ul Insufficienza renale Diuresi < 400 ml/24 h e creatinina > 3 mg/dl nonostante adeguata espansione volemica Edema polmonare e ARDS Ipoglicemia Glicemia < 40 mg/dl Ipovolemia PA sistolica < 70 mmhg con ipotermia cutanea Coagulazione intravascolare disseminata Epistassi, gengivorragia, emorragia gastrointestinale Convulsioni 3 convulsioni in 24 h Acidosi ph arterioso 7,25 o acidosi (HCO 3 < 15 mmol/l) Emoglobinuria macroscopica Emolisi non secondaria a decifit di 6-GPD caso clinico Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore Anno X n. 3 giugno 2010 - Decidere in Medicina 9
caso clinico Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore l esame della goccia spessa e dello striscio sottile deve essere effettuato ogni 12 ore per monitorare l efficacia della terapia, fino a che la parassitemia non sia inferiore all 1%; inoltre, è indicato ripetere l esame a distanza di 3, 7 e 28 giorni per escludere la recidiva o un incompleta clearance dei parassiti; la scelta del farmaco da utilizzare deve essere guidata da tre fattori: la specie di plasmodio, il quadro clinico e la sensibilità del parassita al trattamento definita dall area geografica in cui l infezione è stata contratta 3. Trattamento della malaria non complicata Clorochina-sensibile: i soggetti con infezione contratta in zone in cui la resistenza alla clorochina è limitata (America centrale, Haiti, Repubblica Dominicana, maggior parte del Medio Oriente) possono essere trattati con clorochina per via orale; tuttavia, la maggior parte delle infezioni da P. falciparum deve essere considerata resistente a tale molecola. Clorochina-resistente: attualmente sono disponibili quattro opzioni terapeutiche per il trattamento delle forme non complicate di malaria: 1. chinino solfato (10 mg/kg ogni 8 ore per 3-7 giorni), in associazione a doxiciclina (100 mg ogni 12 ore per 7 giorni) o in associazione a clindamicina (10 mg/kg ogni 8 ore per 3-7 giorni) (Livello evidenza E - expert opinion/ consensus). Il trattamento limitato a 3 giorni dovrebbe essere riservato ai soggetti parzialmente immuni provenienti da aree endemiche, mentre negli altri casi vi è indicazione a proseguire la terapia per 7 giorni. Il chinino causa frequentemente cinconismo, quadro caratterizzato da tinnito e perdita d udito reversibili, tipico di prodotti estratti dalla corteccia dell albero di china. Effetti collaterali più gravi includono aritmie, ipotensione, cecità, ipoglicemia. L efficacia del trattamento basato sul chinino è superiore al 90% nella maggior parte del mondo, eccetto che nel Sudest asiatico, dove la resistenza è maggiore e l efficacia scende al 70%. 2. atovaquone-proguanile (250 mg + 100 mg ogni 24 ore per 3 giorni) (Livello evidenza E - expert opinion/consensus): trattamento approvato sia per la profilassi sia per il trattamento della malaria non complicata, con efficacia sovrapponibile a quella del chinino; 3. meflochina (15 mg/kg, seguiti da 10 mg/kg dopo 6-8 ore) (Livello evidenza E - expert opinion/ consensus): presenta efficacia terapeutica nel 90-95% dei casi di malaria; da considerare la presenza di elevata resistenza in Thailandia e Cambogia (fino al 60%). Gli effetti collaterali della meflochina sono svariati e comprendono vomito e tossicità neurologica fino a delirio e convulsioni; 4. derivati artemisinici (artesunato, artemether, artemotil, diidroartemisina) (Livello evidenza E - expert opinion/consensus): costituiscono il trattamento di scelta per il P. falciparum chinino-resistente, con efficacia almeno pari al chinino. Queste molecole hanno un eliminazione molto rapida; quando somministrate in combinazione con un altro antimalarico a rapida eliminazione (clindamicina) è pertanto necessario un trattamento di 7 giorni, mentre in combinazione con farmaci a lenta eliminazione un ciclo terapeutico di 3 giorni è efficace. I derivati artemisinici non presentano particolare tossicità e rispetto al chinino hanno i seguenti vantaggi: monosomministrazione quotidiana, assenza di cinconismo e minor incidenza di ipoglicemia. Tuttavia, il loro utilizzo è controindicato in gravidanza a causa della mancanza di dati sulla loro sicurezza. Attualmente gli artemisinici vengono somministrati in associazione ad altro farmaco, nella cosiddetta ACT (artemisina-based combination therapy), che si basa sull utilizzo di due o più farmaci in grado di eliminare gli schizonti eritrocitari con meccanismo d azione differente, al fine di aumentare l efficacia terapeutica e di ridurre le resistenze alle singole molecole. Le combinazioni attualmente raccomandate sono: artemether-lumefantrina (20 mg + 120 mg, 4 compresse al tempo 0 e 4 compresse a 8 ore nel giorno 1, seguite da 4 compresse due volte al giorno per il giorno 2 e giorno 3), artesunato-amodiaquina, artesunato-meflochina, artesunato-sulfadossina-pirimetamina. Riassumendo, l approccio al paziente con malaria non complicata prevede come trattamento di prima linea uno tra i seguenti: atovaquoneproguanile; regime combinato con artemisinico (artemether-lumefantrina), entrambi da preferire in caso di disponibilità a causa dei minori effetti collaterali; chinino; meflochina, questi ultimi due gravati da maggiori effetti collaterali (Tabella 3). Trattamento della malaria severa La malaria complicata è un emergenza medica. è essenziale che la terapia specifica sia iniziata il più precocemente possibile e a dosaggio pieno. Attualmente, per il trattamento delle forme severe sono approvate due classi di farmaci: 1. chinino (dose carico 20 mg/kg in soluzione glucosata al 5% in 4 ore, seguita da 10 mg/ kg ogni 8 ore): è sempre indicato effettuare la dose d attacco, a meno che il paziente non abbia assunto meflochina o altri derivati del chinino nelle 12 ore precedenti. Negli Stati Uniti la chinidina è l unico farmaco antimalarico disponibile per via endovenosa: la sua azione antiparassitaria è superiore a quella del chinino, così come la sua cardiotossicità, legata a effetto proaritmogeno per allungamento del QT. In associazione al chinino e alla chinidina è indicato somministrare anche doxiciclina o clindamicina, da iniziare quando le condizioni generali del paziente migliorano; 2. derivati artemisinici (artesunato: 2,4 mg/kg ev seguito da 2,4 mg/kg a 12 e 24 ore, seguito da 2,4 mg/kg ogni 24 ore per 6 giorni per os; artemether: 3,2 mg/kg im seguito da 1,6 mg/ kg al giorno per 6 giorni per os; artesunato rettale 40 mg/kg seguito da 20 mg/kg a 24, 48 10 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010
Tab. 3 Trattamento della malaria. Malaria non complicata Atovaquone/proguanile (Malarone): 250 mg + 100 mg (3 compresse) ogni 24 ore per 3 giorni ACT: 1. artemether-lumefantrina (CoArtem): 20 mg + 120 mg, 4 compresse al tempo 0 e 4 compresse a 8 ore nel giorno 1, seguite da 4 compresse due volte al giorno per il giorno 2 e giorno 3 2. artesunato-amodiaquina (Artemodi): 100 mg + 153 mg, 2 compresse di artesunato e 4 compresse di amodiaquina ogni 24 ore per 3 giorni 3. artesunato-meflochina: artesunato 2 mg/kg al primo giorno, artesunato 1 mg/kg + meflochina 15 mg/ kg al secondo giorno, artesunato 1 mg/kg + meflochina 10 mg/kg al terzo giorno 4. artesunato-sulfadossina-pirimetamina Meflochina (Lariam): 15 mg/kg, seguiti da 10 mg/kg dopo 6-8 ore (max 6 compresse totali) Chinino: 10 mg/kg ogni 8 ore per 3-7 giorni + doxiciclina (100 mg ogni 12 ore per 7 giorni) o + clindamicina (10 mg/kg ogni 8 ore per 3-7 giorni) e 72 ore seguito da antimalarico orale): i derivati artemisinici determinano una clearance dei parassiti più rapida rispetto al chinino, ma diversi studi non hanno documentato una differenza nella mortalità in pazienti con malaria severa 13. Riassumendo, per il trattamento della malaria severa il farmaco di prima scelta nei paesi a bassa endemia è un derivato artemisinico (es., artesunato ev) (Livello evidenza S - formal sistematic reviews including more the one RCT); se tali farmaci non sono disponibili è indicato il trattamento con chinino o chinidina (Livello evidenza E - expert opinion/consensus). Appena possibile si raccomanda di effettuare lo shift alla terapia orale, al fine di raggiungere una durata completa del trattamento pari a 7 giorni; non vi sono attualmente studi di comparazione tra continuazione della terapia orale con medesimo farmaco somministrato per via parenterale o con farmaco diverso; pertanto le linee guida suggeriscono di proseguire la terapia con lo stesso farmaco utilizzato per via endovenosa 8 (Tabella 3). Complicanze e loro trattamento Malaria severa Chinino ev: dose carico 20 mg/kg in 4 ore, poi 10 mg/kg ogni 8 ore + doxiciclina (100 mg ogni 12 ore per 7 giorni) o + clindamicina (10 mg/kg ogni 8 ore per 3-7 giorni) Chinidina ev: dose carico 10 mg/kg in 1-2 ore, poi i.c. 0,02 mg/kg/min Artesunato ev: 2,4 mg/kg ogni 24 ore Artemether im: dose carico 3,2 mg/kg, poi 1,6 mg/ kg ogni 24 ore Artesunato rettale: 10-40 mg/kg a 0, 4 o 12, 24, 48 e 72 ore Febbre La febbre è comune in corso di malattia, in risposta a pirogeni endogeni rilasciati in conseguenza della rottura degli schizonti; viene trattata con paracetamolo (acetaminofene) 15 mg/kg ogni 4 ore. In caso di febbre persistente può essere associato ibuprofene 10 mg/kg ogni 6 ore (max 1200 mg/die) 8. Malaria cerebrale Viene definita in base alla presenza dei seguenti criteri: Glasgow Coma Scale score 8 o score di Blantyre 2 14, presenza di plasmodi in circolo, esclusione di altre cause di coma (es. ipoglicemia, meningite); la malaria cerebrale è conseguente al sequestro a livello encefalico degli eritrociti parassitari. Nei pazienti con diagnosi clinica di malaria cerebrale la mortalità raggiunge il 18%. L indicatore clinico più attendibile per la diagnosi è la presenza di uno o più elementi di retinopatia malarica: emorragie, alterazioni vascolari, aree biancastre retiniche 15. In generale, i pazienti con alterazione del sensorio devono essere sottoposti a puntura lombare per escludere una concomitante meningite batterica; inoltre, ove possibile, è indicato effettuare l esame del fundus oculare. Frequenti in corso di malaria cerebrale sono le crisi epilettiche, soprattutto nei bambini; il trattamento di prima linea consiste nella somministrazione di benzodiazepine, mentre trattamenti di seconda linea sono il fenobarbitale e la fenitoina, anche utilizzati come prevenzione delle recidive; tuttavia, nei soggetti con malaria severa ma assenza di crisi non è indicato iniziare una profilassi anticomiziale. Diversi studi hanno valutato l associazione di steroide (in particolare desametasone) nel trattamento della malaria cerebrale; una recente metanalisi non ha tuttavia riportato caso clinico Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore Anno X n. 3 giugno 2010 - Decidere in Medicina 11
caso clinico Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore vantaggi in termini di riduzione della mortalità, ma un aumento di emorragie gastrointestinali nel gruppo trattato 16. Più recentemente è emerso il ruolo neuroprotettivo dell eritropioetina nella malaria cerebrale: in bambini con malaria cerebrale e alti livelli di eritropoietina la sopravvivenza in assenza di sequele neurologiche risulta significativamente maggiore 17. Ipovolemia Più frequente nei bambini. La terapia con fluidi deve essere individualizzata sulla base del deficit volemico stimato. Nelle zone endemiche in cui la malaria severa colpisce essenzialmente i bambini, essi si presentano spesso con anemia severa e iperventilazione; in passato, tale quadro veniva correlato direttamente allo scompenso cardiaco conseguente all anemia e veniva talvolta trattato con diuretici; oggi è chiaro che tale sindrome consegue alla severa acidosi metabolica e all anemia, e il trattamento si basa unicamente sulla trasfusione di sangue. In genere i bambini tollerano una rapida fluid resuscitation meglio degli adulti, che presentano maggior tendenza allo sviluppo di edema polmonare. Alcuni dati suggeriscono che i cristalloidi (soluzione fisiologica a bolo di 10 ml/kg, ripetuta se necessario ogni 15 minuti fino a 3 volte) sono da preferire ai colloidi, mentre il trattamento specifico dell acidosi è di incerto beneficio 8. La terapia di mantenimento con fluidi va proseguita fino alla ripresa dell assunzione di liquidi per os, in base al peso del paziente (Tabella 4) 18 ; in generale il fabbisogno si aggira su 2,5 l/die. Insufficienza renale acuta Generalmente con oliguria o anuria. In alcuni casi può insorgere necrosi tubulare acuta conseguente all ischemia. Il termine blackwater fever indica invece un quadro caratterizzato da emolisi massiva, emoglobinuria e insufficienza renale, associato a elevata parassitemia; la causa della massiva emolisi non è nota, tuttavia potrebbero esserne responsabili meccanismi autoimmuni. L emolisi comporta la comparsa di emoglobinuria, ittero, anuria. L insufficienza renale acuta viene trattata con terapia sostitutiva renale: l emofiltrazione presenta una mortalità inferiore rispetto alla dialisi peritoneale; al momento non vi sono studi di comparazione tra emofiltrazione e emodialisi. Tab. 4 Schema per terapia di mantenimento con fluidi 18. Anemia severa L anemia nella malaria severa ha una genesi multifattoriale: distruzione dei globuli rossi parassitari (sequestrati per aderenza e formazione di agglomerati all interno dei capillari), distruzione dei globuli rossi non parassitari (danneggiati attraverso il rilascio da parte dei GR parassitari di molecole tossiche), diseritropoiesi (alterazioni dei precursori eritroidi, che non rispondono adeguatamente all eritropoietina, con conseguente riduzione dei reticolociti) 19. L anemia severa (Hb < 5 g/dl, HCT < 15% in presenza di parassitemia > 10.000/µl) associata a malaria ha una mortalità del 13% 20. La terapia trasfusionale nei paesi ad alta endemia è raccomandata per valori di Hb < 5 g/dl, mentre nei paesi a bassa trasmissione di malaria il cut-off è 7 g/dl 8. La plasmaferesi non viene raccomandata dalla OMS, mentre le linee guida dei CDC raccomandano di considerare tale procedura in soggetti con parassitemia > 10% e insufficienza d organo (malaria cerebrale, edema polmonare e/o insufficienza renale) 3. Infezioni batteriche Complicano spesso il decorso della malaria severa; la sepsi e la polmonite da aspirazione sono frequenti, mentre l anemia severa costituisce un fattore di rischio primario per lo sviluppo di setticemia da Salmonella. L infezione batterica deve essere sospettata in pazienti con anemia severa e segni/sintomi di sepsi (ipotensione, ipoperfusione, aumento dei lattati ecc.); in questi casi è raccomandato effettuare esami colturali dei liquidi biologici e impostare una terapia antibiotica empirica a largo spettro (con copertura dei Gramnegativi). Profilassi Il rischio di contrarre l infezione nei viaggiatori è correlato a: destinazione geografica del viaggio: le zone a maggior rischio di malaria da P. falciparum sono l Africa subsahariana, il Sud e il Sudest dell Asia, mentre le zone a minor rischio sono i Carabi, il Nord Africa e il Medio-Oriente 21 ; fattori legati direttamente alla persona che viaggia: gruppi a rischio importanti sono rappresentati dai nativi di zone endemiche Peso corporeo Liquidi 1-10 kg 4 ml/kg/ora 10-20 kg 40 ml/ora per i primi 10 kg + 2 ml/kg/ora per ogni kg oltre i 10 kg > 20 kg 60 ml/ora per i primi 20 kg + 1 ml/kg/ora per ogni kg oltre i 20 kg Per soggetti di peso > 80 kg tale metodo sovrastima nettamente il fabbisogno reale di liquidi. 12 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010
emigrati in aree non endemiche che successivamente fanno ritorno al paese d origine anche per breve periodo (cosiddetti VFR, visiting friends and relatives), dalle donne in gravidanza e dai militari. In particolare, nei soggetti appartenenti al gruppo dei viaggiatori VFR, la parziale immunità acquisita durante il periodo di vita vissuto nella zona ad alta endemia viene meno col trascorrere del tempo nell area non endemica; tali individui nella maggior parte dei casi non sono consapevoli di tale fatto e presentano una probabilità inferiore di esser sottoposti al counselling pre-partenza, oltre ad avere in genere minor accesso alle misure meccaniche preventive e ai farmaci utilizzati nella profilassi della malattia, con conseguente aumentato rischio di infezione. La prevenzione della malattia si avvale di misure non farmacologiche e farmacologiche: Prevenzione non farmacologica: il rischio di puntura da parte dell Anopheles è maggiore la sera e durante la notte. Le misure preventive includono: ridurre la superficie corporea esposta mediante adeguato abbigliamento; utilizzare prodotti repellenti da applicare regolarmente sulla cute; utilizzare zanzariere per il letto trattate con insetticidi. Se utilizzati contemporaneamente, tali accorgimenti sono efficaci nel prevenire la malattia 22. Profilassi farmacologica: negli Stati Uniti e in Europa il 75% dei casi fatali di malaria interessa soggetti non sottoposti a profilassi o sottoposti a profilassi con farmaco inadeguato 23. I farmaci al momento indicati per la profilassi della malaria da P. falciparum appartengono a due gruppi (Tabella 5): 1. schizontocidi epatici e tessutali: atovaquone-proguanile; presenta efficacia pari alla meflochina, ma è meglio tollerato; 2. schizontocidi eritrocitari: clorochina/proguanile - meflochina - doxiciclina; la resistenza di P. falciparum alla clorochina è estremamente diffusa (Africa, Asia e Oceania). L efficacia della meflochina nella profilassi della malaria è pari al 91-93% 24, ma tale farmaco presenta numerosi effetti collaterali, la maggior parte dei quali si esaurisce dopo le prime tre somministrazioni; le controindicazioni all uso di meflochina includono anamnesi positiva per crisi comiziali o disturbi psichiatrici maggiori. La doxiciclina presenta efficacia profilattica sovrapponibile alla meflochina, e contemporaneamente protegge da altre infezioni nei viaggiatori (leptospirosi, malattia di Lyme, filaria linfatica, diarrea del viaggiatore ecc). Vaccino Nella ricerca di un vaccino contro la malaria sono state e continuano a essere investite importanti risorse e diversi antigeni sono stati identificati come possibili target; tra questi, una particolare sequenza aminoacidica espressa sulla superficie degli sporozoiti costituisce il target per il vaccino attualmente più conosciuto, denominato RTS,S; questo vaccino è stato sperimentato in diversi studi condotti sull uomo, i risultati dei quali indicano una sua potenziale efficacia protettiva, pari a circa il 40%, quando utilizzato in associazione ad altri presidi (zanzariere, repellenti chimici ecc.) 25. Bibliografia Tab. 5 Schemi di profilassi della malaria attualmente approvati. 1. Ryan ET, Wilson ME, Kain KC. Illness after international travel. N Engl J Med 2002; 347: 505-516. 2. Greenwood BM, Bojang K, Whitty CJ et al. Malaria. Lancet 2005; 365; 1487-1498. 3. CDC. Centers for Diseases Control and Prevention. Treatment of Malaria (Guidelines for Clinicians) 2007. http//www.cdc.gov/malaria. 4. Wilson ME, Weld LH, Boggild A et al. Fever in returned travelers: results from the GeoSentinel Surveillance Network. Clin Infect Dis 2007; 44: 1560. 5. Mali S, Steele S, Slutsker L, Arguin PM. Malaria surveillance United States, 2006. MMWR Surveill Summ 2008; 57: 24. Farmaco Dose Inizio Fine Gravidanza Atovaquone-proguanile (Malarone) 250 mg + 100 mg (1 compressa/die) 1-2 giorni prima della partenza 7 giorni dopo l arrivo No Meflochina (Lariam) 250 mg (1 compressa/settimana) 2-3 settimane prima della partenza Doxiciclina 100 mg (1 compressa/die) 1-2 giorni prima della partenza Clorochina 500 mg 1-2 settimane (1 compressa/settimana) prima della partenza 4 settimane dopo l arrivo 4 settimane dopo l arrivo 4 settimane dopo l arrivo Sì No Sì caso clinico Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore Anno X n. 3 giugno 2010 - Decidere in Medicina 13
caso clinico 6. Eliades MG, Shah S, Nguyen-Dhin P et al. Malaria surveillance United States, 2003. MMWR 2005; 54: 25-39. 7. Newman RD, Parise ME, Barber AM. Malaria-related deaths among US travelers, 1963-2001. Ann Internal Med 2004; 141: 547-555. 8. World Health Organization. Guidelines for the Treatment of Malaria. WHO, 2006. http://www.who.int/ malaria/docs/treatmentguidelines2006.pdf (ultimo accesso 21 novembre 2009). 9. Arora S, Shinkre N, Koppikar G. Evaluation of Acridine- Orange microscopy and the Paracheck Pf rapid antigendetection test in the diagnosis of Plasmodiun falciparum malaria. Ann Trop Med Parasitol 2003; 97(6): 655-656. 10. Trampuz A, Jereb M, Muzlovic I et al. Clinical review: severe malaria. Critical Care 2003; 7: 315-323. 11. World Health Organization. Severe and complicated malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1990; 84: S1-S65. 12. Phillips A, Bassett P, Zeki S et al. Risk factors for severe disease in adults with falciparum malaria. Clin Infect Dis 2009; 48(7): 871-878. 13. Pittler MH, Ernst E. Artemether for severe malaria: a meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Infect Dis 1999; 28: 597. 14. Newton CR, Chokwe T, Schellenberg JA et al. Coma scales for children with severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1997; 91: 161. 15. Beare NA, Taylor TE, Harding SP et al. Malarial retinopathy: a newly estabilished diagnostic sign in severe malaria. Am J Trop Med Hyg, 2006; 75: 790. 16. Prasad K, Garner P. Steroids for treating cerebral malaria. Cochrane Review 2008. 17. Casals-Pascual C et al. High levels of erythropoietin are associated with protectionagainst neurological sequelae in African children with cerebral malaria. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 5: 2634-2639. 18. Duke T, Molyneux EM. Intravenous fluid for seriously ill children: time to reconsider. Lancet 2003; 362: 1320. 19. Talisuna AO, Meya DN. Diagnosis and treatment of malaria. BMJ 2007; 334: 375-376. 20. Trampuz A, Jereb M, Muzolvic I et al. Clinical review: severe malaria. Crit Care 2003; 7: 315-323. 21. Freedman DO, Weld LH, Kozarsky PE et al. Spectrum of disease and relation to place of exposure among ill returned travellers. N Engl J Med 2006; 354: 119-130. 22. Croft AM. Malaria: prevention in travellers. Clin Ev 2005; 14: 954-972. 23. Askling HH, Nilsson J, Tegnell A et al. Malaria risk in travellers. Em Infect Dis 2005; 11: 436-441. 24. Shanks GD, Edstein MD. Modern malaria chemoprophylaxis. Drugs 2005; 65: 2091-2110. 25. Collins WE, Barnwell JW. A hopeful beginning for Malaria Vaccines. N Engl J Med 2008; 359: 24. Materiale protetto da copyright non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l autorizzazione scritta dell editore LA PRATICA MALARIA L incidenza di malaria nei paesi industrializzati è aumentata, in conseguenza dell incremento del turismo in zone endemiche e dell emigrazione dalle zone endemiche verso il mondo occidentale. Nei viaggiatori che presentano febbre al ritorno da aree endemiche la malaria deve sempre essere considerata nel work-up diagnostico, rappresentando la diagnosi eziologia finale più comune (21%). La diagnosi viene posta mediante identificazione dei parassiti con microscopio ottico (goccia spessa e striscio sottile). La terapia deve essere iniziata una volta ottenuta la conferma parassitologica. Nei soggetti non immuni con primo test negativo è indicato ripetere l esame ogni 12-24 ore fino a 72 ore in presenza di elevato sospetto clinico. Il ritardo nell inizio del trattamento è la causa più frequente di morte. La terapia della malaria non complicata viene attuata con uno dei seguenti farmaci: chinino, atovaquone-proguanile, meflochina, associazione con derivato artemisinico (ATC). La malaria severa è un emergenza medica. I farmaci approvati per il trattamento comprendono il chinino ev, la chinidina ev negli Stati Uniti e i derivati artemisinici (artesunato ev, artemeter im). La profilassi è raccomandata in tutti i soggetti che viaggiano in zone a rischio di trasmissione di malaria, compresi i soggetti nati in zona endemica e successivamente emigrati che ritornano al paese d origine anche per breve periodo; la scelta del farmaco dipende dalla resistenza alle diverse molecole presente nell area di destinazione. Inoltre, i viaggiatori devono essere istruiti in merito alle misure di prevenzione non farmacologica (zanzariere, repellenti). 14 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010