Si definisce criptorchidismo l assenza unilaterale o bilaterale dei testicoli dallo scroto, a causa di un parziale o totale arresto del processo di migrazione della gonade maschile dalla cavità addominale al sacco scrotale. Embriologia e differenziazione delle gonadi Lo sviluppo embriologico dell'apparato genitale maschile comprende due fasi: uno stadio indifferente, comune sia al sesso maschile che a quello femminile e che si prolunga sino alla fine della 6 a settimana di vita embrionale, e un secondo stadio della differenziazione testicolare caratterizzato dalla trasformazione della gonade indifferenziata in testicolo, epididimo e genitali esterni. Questa fase comincia alla 7 a settimana di vita intrauterina. La differenziazione della gonade primordiale è determinata da una precisa sequenza genica normalmente presente sul braccio corto del cromosoma Y. Tale regione genica, detta 1
SRY region (Sex Determining Region of the Y cromosome), codifica per un prodotto genico non ancora ben definito che orienta la differenziazione della gonade in senso maschile [1]. Nell'uomo l'abbozzo gonadico compare nella 4 a settimana di vita intrauterina sulla parete addominale posteriore; esso è costituito dalle creste genitali che derivano dall'epitelio celomatico e dal sottostante mesenchima. All'inizio della 6 a settimana migrano verso questo abbozzo le cellule germinali primordiali o gonociti che provengono dal sacco vitellino. Durante tale migrazione, i gonociti aumentano di numero per successive divisioni mitotiche; nel frattempo, nel futuro ilo della gonade, cominciano a penetrare cellule mesenchimali e vasi sanguigni attorno al quali si cominciano a differenziare i cordoni sessuali. Queste, anastomizzandosi tra loro, intrappolano alcuni gonociti che daranno origine alla linea germinale. I cordoni sessuali 2
vengono quindi rivestiti da cellule mesenchimali che successivamente si differenziano in cellule di sostegno o del Sertoli. Le cellule mesenchimali che rimangono nell'interstizio si differenziano in parte in cellule di Leydig, mentre le più periferiche formano la tonaca albuginea. A livello dell'ilo della gonade, i cordoni sessuali si interrompono e si anastomizzano tra loro formando una rete che darà origine alla rete testis. Dall'adiacente mesonefro si dipartono 12-15 tubuli che, inosculandosi con i cordoni della rete testis, diverranno i condottini efferenti. Dal dotto mesonefrico di Wolff originano anche epididimo, dotto deferente, vescichette seminali e dotto eiaculatore, in direzione cranio-caudale. Alla nascita il testicolo è ancora costituito da cordoni solidi che rimarranno tali sino al 6 anno di vita, quando, aumentando di diametro, cominceranno a trasformarsi in tubuli; solo alla pubertà si avrà il quadro tipico del testicolo 3
maturo. Negli embrioni con costituzione gonadica XY, quando la gonade inizia a differenziarsi e a produrre ormoni maschili, il dotto di Wolff, sotto l'influenza degli androgeni, dà origine al sistema escretore sessuale maschile, mentre, nel frattempo, le cellule del Sertoli producono il MIF (fattore inibente mulleriano) che induce la regressione del dotto paramesonefrico di Muller. Pertanto, si può concludere che, mentre la differenziazione in senso femminile si instaura spontaneamente, la differenziazione in senso maschile richiede una specifica influenza ormonale da parte del testicolo. 4
Discesa del testicolo: fisiopatologia La sede originaria del testicolo è approssimativamente a livello di T1O: il raggiungimento della sede definitiva comporta una migrazione. Il processo della migrazione testicolare ha costituito un problema classico dell'anatomia evolutiva ed ancora oggi i meccanismi coinvolti nella migrazione della gonade maschile non sono stati completamente chiariti. Tale migrazione infatti, è regolata da una complessa serie di fenomeni di natura meccanica ed endocrina intimamente correlati. Gier e Marion nel 1969 [2] descrivono tre fasi nella discesa del testicolo nell'uomo: 1) fase dello spostamento nefrico, caratterizzata dalla contemporanea migrazione del rene primitivo (metanefro) in direzione craniale e della gonade in direzione caudale. Questa fase, che si verifica in entrambi i sessi, non sembra regolata da alcun tipo di controllo ormonale e si completa verso la 7 a -8 a settimana di gestazione. Nel corso di questa 5
fase si verifica la differenziazione della gonade; 2) fase della migrazione transaddominale, caratterizzata dalla migrazione del testicolo che, alla fine della 12 a settimana, si viene a trovare in corrispondenza dell'anello inguinale interno; 3) fase inguino-scrotale, caratterizzata dal transito del testicolo attraverso il canale inguinale fino al fondo dello scroto. Questa fase inizia intorno alla 28 a settimana di gravidanza e si completa alla nascita, o in alcuni casi, nei primi mesi di vita extrauterina. La prima fase è una tappa dell'embriogenesi in cui il testicolo è interessato indirettamente; è un processo uguale anche per l'ovaio ed è svincolato da fattori ormonali. Per spiegare la seconda e la terza fase, invece, sono state avanzate numerosissime ipotesi, tra le quali il modello bifasico di controllo ormonale della discesa testicolare è oggi tra le più accreditate [3]. 6
Questa teoria considera la fase della migrazione transaddominale,controllata dal MIS, che avrebbe come organi bersaglio il gubernaculum testis e/o l'epididimo. In un feto umano di 8 settimane, prima che si verifichi la differenziazione sessuale, il gubernaculum è una struttura molto piccola e sottile. La gonade si trova sul lato anteromediale della cresta urogenitale. Il gubernaculum si ingrossa in seguito all'intervento della "mullerian inhibiting substance (MIS), anche se la questione è alquanto dibattuta [4], e contemporaneamente si verifica una regressione del legamento sospensorio craniale per azione del testosterone [5]. In un feto umano di 30 settimane il gubernaculum si ingrandisce fino a diventare una struttura della stessa dimensione del testicolo. La posizione del testicolo al termine di questa fase, rappresenta la somma di due processi: la trazione verso il basso del gubernaculum e la trazione verso l alto del legamento sospensorio craniale. 7
Il processo di ingrossamento del gubernaculum serve proprio a contrastare la spinta verso l alto del legamento sospensorio craniale [5]. Durante la fase inguino-scrotale il testicolo migra dall'inguine verso lo scroto nel processo vaginale che rappresenta un diverticolo peritoneale all'interno del gubernaculum. Il controllo di questa fase, secondo questo modello, avviene per azione di androgeni e, attraverso il rilascio di un peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP)[6], del nervo genito-femorale. Il testosterone agirebbe sul nervo genito-femorale, inducendo un rilascio di CGRP, che provocherebbe la migrazione del gubernaculum; tale rilascio determina contrazioni del gubernaculum che orientano il gubernaculum stesso verso lo scroto, permettendo così l'allungamento di questa struttura ed il verificarsi del processo che porta alla discesa dei testicoli nello scroto [7]. 8
Criptorchidismo: epidemiologia e fattori di rischio È la più frequente malformazione dell apparato urogenitale, la sua incidenza è in aumento secondo gli ultimi studi epidemiologici, verosimilmente a causa di alterazioni ambientali determinanti un' aumentata esposizione agli estrogeni, di origine prevalentemente alimentare. L incidenza è stimata tra il 3 e il 6% nei nati a termine, intorno al 20 % nei prematuri [8]. Gli studi più recenti sull epidemiologia [9] sono tre, condotti in Svezia, in Danimarca ed in Inghilterra. Sono tre studi caso-controllo, studi retrospettivi basati su un gran numero di individui e su informazioni raccolte alla nascita e conservate in un data base, con lo scopo principale di valutare i fattori di rischio per questa malattia. Lo studio Svedese di Akre et al. [10] ha lavorato su un campione di 2782 bambini operati per criptorchidismo; lo studio britannico di Jones et al. [11] si basa su 1449 bambini sottoposti ad orchidopessi per 9
criptorchidismo; quello danese di Weidner et al.[12] è quello con il campione più grande, 6177 bambini criptorchidi. Leggendo i tre studi è evidente che più che la prematurità, il basso peso alla nascita è la caratteristica che è più strettamente associata col criptorchidismo. In tutti e tre gli studi infatti l adattamento del peso all età gestazionale ha mostrato che l effetto del peso alla nascita persiste a differenza dell effetto dell età gestazionale: cioè il cosiddetto piccolo per l età gestazionale è quello maggiormente a rischio di criptorchidismo. È ancora aperto il dibattito sul reale valore degli altri fattori di rischio proposti, come la bassa classe sociale, la preeclampsia. Di certo condizioni che portano ad un difetto di crescita intrauterina sono in qualche modo associate al criptorchidismo. 10
Danno spermatogenetico Mentre dal punto di vista clinico i testicoli criptorchidi si presentano quasi sempre ipotrofici, dal punto di vista istologico sono presenti vari quadri di ipo-atrofia tubulare, riconducibili alla perdita dell'epitelio germinale [13]. La compromissione della funzione spermatogenetica, e quindi della fertilità, è una delle più frequenti alterazioni che si possono osservare nel testicolo criptorchide in età adulta. Nella sindrome criptorchide, la valutazione dei rilievi istologici e della conseguente funzionalità specifica d'organo è fondamentale per capire la correlazione tra distopia testicolare e riduzione della capacità procreativa. Nel testicolo ritenuto le alterazioni istologiche riguardano prevalentemente i tubuli seminiferi. E stato dimostrato che i testicoli endoaddominali sono dotati di cellule germinali nei primi mesi di vita ma che queste in seguito, fino all'epoca puberale, si riducono di 11
numero (anche del 91%). Tale compromissione è meno significativa nel testicolo intracanalicolare (41%) e ancora meno nel testicolo scrotale alto (20%). La gonade controlaterale al testicolo ritenuto presenta numero di cellule germinali inferiore rispetto a quello delle gonadi di soggetti normali della stessa età. Queste osservazioni hanno alimentato un dibattito, tuttora in corso, sulla patogenesi del danno tubulare nei soggetti criptorchidi. Cioè: la patogenesi delle alterazioni istologiche è imputabile alle alterazioni parenchimali indotte dal malposizionamento gonadico, e alla conseguente esposizione a temperature più elevate di quelle fisiologiche scrotali o, viceversa, vi è una disgenesia testicolare primaria che potrebbe essere responsabile sia della mancata discesa del testicolo che delle sue alterazioni parenchimali? Entrambe le tesi sono sostenute da varie osservazioni 12
cliniche e sperimentali. Il posizionamento nello scroto precoce, fatto con terapia medica o chirurgica, riduce il danno tubulare. Nel 45% dei soggetti ex-criptorchidi vi è una temperatura scrotale abnormemente elevata associata a ipotrofia testicolare e oligozoospermia [14]. In questi casi non è ben chiaro se l'aumento di temperatura sia il risultato di un flusso arterioso immodificato per una massa testicolare più piccola, o se sia un'anomalia che rientri nel quadro disgenetico complessivo della gonade. La temperatura del testicolo ex-criptorchide è comunque più elevata del controlaterale disceso normalmente. Numerose evidenze sperimentali condotte su animali da laboratorio hanno chiarito cosa succede in un testicolo che viene sottoposto a temperature inidonee : degenerazione delle cellule nell'epitelio seminifero arresto maturativo 13
incremento del flusso ematico scrotale alterazioni microcircolatorie gonadiche alterazioni funzionali e ultrastrutturali dell epididimo aumento dei livelli ematici di gonadotropine (conseguenza del danno spermatogenetico) Il meccanismo con cui l'elevata temperatura determina queste alterazioni non è del tutto chiaro. Probabilmente c'è un effetto diretto della temperatura sulle cellule germinali con alterazione del metabolismo e diminuita sintesi di DNA, RNA e proteine, mancata disgiunzione X-Y negli spermatociti e conseguente disturbo della mitosi. Inoltre un aumento di temperatura testicolare porterebbe a difettosa biosintesi proteica da parte delle cellule di Sertoli ed alterata steroidogenesi da parte delle cellule di Leydig [15]. A sostegno dell'ipotesi di un danno indipendente dalla precocità del riposizionamento del testicolo, e quindi di un danno disgenetico, casi di oligozoospermie estreme, fino 14
alla azoospermia, in soggetti con criptorchidismo omolaterale [16], di oligo-azoospermie in ex criptorchidi corretti precocemente, nonché la frequente insorgenza di tumori testicolari anche nel testicolo controlaterale, normalmente disceso[17]. 15