Studi sperimentali Switch da antipsicotici tradizionali iniettivi a quetiapina orale in pazienti psicotici acuti ospedalizzati Switching from traditional injective antipsychotics to oral quetiapine in hospitalized acute psychotic patients GIOVANNI CORSINI, ELIO DI MARCO USL3 Genovese, SPDC AO, Ospedale S. Martino, Genova RIASSUNTO. Obiettivo principale nella gestione del paziente psicotico acuto ospedalizzato è il rapido ed efficace controllo dei sintomi produttivi. Nella fase di emergenza, il paziente presenta una compliance estremamente ridotta e si rende spesso necessario il ricorso alla somministrazione parenterale di farmaci, inclusi gli antipsicotici. Quetiapina, indicata per il trattamento delle psicosi, non dispone di una formulazione iniettiva, per cui appare utile definire uno schema di switch a quetiapina da precedenti antipsicotici parenterali. In questo studio viene preso in esame il trattamento di N=15 pazienti affetti da: schizofrenia (N=2) disturbo bipolare (N=4) e disturbo schizoaffettivo (N=9) che hanno ricevuto in prima giornata aloperidolo e/o clotiapina in fiale, interrotti in quarta giornata. Quetiapina è stata inserita a partire dalla seconda giornata con una titolazione giornaliera di 200, 400, 600 e 800 mg. Successivamente il dosaggio di quetiapina è stato di 636±59 mg/die. Il periodo di osservazione è durato 15 giorni, l efficacia complessiva del trattamento è stata valutata mediante CGI, BPRS e YMRS, che si sono ridotti significativamente durante il periodo di trattamento. Non sono stati registrati eventi avversi durante lo studio e non vi sono state variazioni clinicamente significative dei parametri vitali monitorati (pressione e frequenza cardiaca). I risultati di questo studio indicano la possibilità di uno switch rapido da terapia iniettiva con antipsicotici tradizionali a terapia orale con quetiapina con una buona efficacia sulla sintomatologia clinica e un buon livello di tollerabilità. Uno studio in aperto con un campione più numeroso sarebbe comunque necessario per testare definitivamente uno schema di switch di questo tipo. PAROLE CHIAVE: compliance, antipsicotici iniettivi, antipsicotici orali, quetiapina, switch. SUMMARY. The rapid and effective control of the productive symptoms is the main goal in the management of the hospitalized acute psychotic patient. In the emergency phase, the patient has a very poor compliance, thus it becomes often necessary parental administration of drugs including antipsychotics. Quetiapine, indicated for the treatment of psychosis, has not an injective formulation: in this case, it is useful defining scheme to switch from a parenteral antipsychotic to quetiapine. In this paper we present some data about the treatment on 15 patients (2=schizophrenia; 4=bipolar disorder; 9=schizoaffective disorder). On the first day, all the patients received injective haloperidol and/or clotiapine, with a stop on the fourth day. Quetiapine was integrated the second day by 200, 400, 600 and 800 mg/die.afterwards quetiapine dosage was 635±59 mg/die. The observation period was of 15 days, the total efficacy of the treatment was evaluated by CGI, BPRS and YMRS which reduced significantly during the therapy period. During the trial, any adverse reactions, or changes, clinically significant, of vital parameters (pressure and cardiac frequency) were registered. The results of this trial indicate the possibility of a rapid switch of injective treatment with traditional antipsychotics to oral therapy with quetiapine, showing a good efficacy on the clinical symptomatology and good levels of tolerability. An open study with a greater sample size would be necessary to test in a conclusive way this switch scheme. KEY WORDS: compliance, injective antipsychotics, oral antipsychotics, quetiapine, switch. E-mail: giovanni.corsini9@virgilio.it 342
Switch da antipsicotici tradizionali iniettivi a quetiapina orale in pazienti psicotici acuti ospedalizzati INTRODUZIONE Obiettivo principale nella gestione di un paziente psicotico acuto ospedalizzato (per stato di acuzie maniacale o esacerbazione acuta di schizofrenia o di disturbo schizoaffettivo) è il rapido ed efficace controllo dei sintomi produttivi quali agitazione, aggressività, ostilità, grandiosità, limitando le possibilità di danno sia per gli altri sia per il paziente stesso. Nella fase di emergenza, il grado di compliance del paziente verso la terapia è estremamente scarso, e quasi inevitabilmente si rende necessario il ricorso alla somministrazione per via parenterale dei farmaci, inclusi gli antipsicotici, al fine di ottenere il recupero di un buon equilibrio sintomatologico nel minor tempo possibile e procedere successivamente alla personalizzazione del più opportuno piano di trattamento terapeutico. La quetiapina è un derivato dibenzodiazepinico approvato per il trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia, e gli episodi maniacali associati al disturbo bipolare (1-3). Non essendo disponibile una formulazione iniettiva del farmaco, appare utile definire uno schema di impiego della quetiapina nei pazienti che necessitano di un trattamento iniziale con antipsicotici per via parenterale e per i quali è previsto, una volta dimessi dalla struttura ospedaliera, un trattamento a lungo termine con una terapia antipsicotica per via orale. Scopo dello studio è valutare, in un setting ospedaliero acuto (SPDC), l efficacia e la tollerabilità di uno schema di switch da formulazioni iniettive di farmaci antipsicotici convenzionali (in particolare aloperidolo e clotiapina) a quetiapina orale durante il periodo di ricovero. METODI giorni e un trattamento iniziale con aloperidolo e/o clotiapina fiale per via parenterale. Tutti questi pazienti non avevano alcun altra comorbilità in Asse I e tutti erano in buone condizioni di salute fisica. Nessuno era in trattamento con antipsicotici depot entro l intervallo di una dose prima del 1 giorno e con altri antipsicotici durante tutta la durata dello studio. Si è escluso che le pazienti di sesso femminile fossero in stato di gravidanza o allattamento. Trattamento I pazienti hanno ricevuto un trattamento iniziale con aloperidolo e/o clotiapina per via parenterale (dosati secondo pratica clinica). A partire dal 2 giorno è stata introdotta nella terapia la quetiapina compresse, titolata in 4 giorni sino alla dose di 800 mg/die e somministrata secondo uno schema bid. Aloperidolo e/o clotiapina sono stati gradualmente ridotti a partire dal 3 giorno di trattamento, sino alla loro completa sospensione in quinta giornata (schema di cross titration). Dal 6 giorno sino alla fine dello studio i pazienti hanno ricevuto la quetiapina in monoterapia a un dosaggio flessibile (fino a 800 mg/die), in funzione della risposta clinica e della tollerabilità individuale. Valutazioni di efficacia Alla visita basale (G1), al 6 () e al 15 () giorno (o alla dimissione del paziente) sono state somministrate le scale Clinical Global Impression (CGI), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) e Young Mania Rating Scale (YMRS) per le valutazioni di efficacia. A G1, e (o alla dimissione del paziente) sono stati monitorati i parametri vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca) e registrati gli eventi avversi, per le valutazioni di sicurezza/tollerabilità. Disegno dello studio Studio retrospettivo per la valutazione di uno schema di switch da neurolettici per via parenterale a quetiapina per via orale. Descrizione del campione e criteri di inclusione Si tratta di pazienti di sesso maschile e femminile, adulti (età 18 anni), ricoverati nel nostro SPDC in stato di acuzie maniacale o esacerbazione acuta di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, con un punteggio CGI 5, con necessità di un ricovero in ospedale di almeno 7 RISULTATI La Tabella 1 riassume le principali caratteristiche demografiche del campione. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza un trattamento, o erano in cura al momento del ricovero con uno o più farmaci antipsicotici, antimaniacali, stabilizzatori dell umore, antidepressivi o ipnotici/sedativi (Tabella 2). All ingresso tutti i pazienti presentavano un quadro psicopatologico grave (punteggio medio CGI=5,8±0,7, 343
Corsini G, Di Marco E Tabella 1. Caratteristiche demografiche Maschi 9 Femmine 6 Età media (range) 42 (24-53) anni Peso kg (media, range) 70,3 (55-83) kg Altezza cm (media, range) 170,7 (157-178) cm Diagnosi (DSM-IV) - Disturbo schizoaffettivo 49 - Disturbo bipolare 4 - Schizofrenia disorganizzata 1 - Schizofrenia paranoide Età prima diagnosi (media) 27,6 (18-48) anni Durata malattia (media) 15,4 (3-30) anni Figura 1. Schema di trattamento con quetiapina dal a (dosaggio medio giornaliero e DS) (N=15). Tabella 2. Trattamenti pregressi e concomitanti Principio attivo N pazienti EFFICACIA Aloperidolo 7 Clorpromazina 2 Clotiapina 4 Levomepromazina 3 Olanzapina 1 Risperidone 2 Litio 1 Valproato 1 Carbamazepina 1 Gabapentin 1 Citalopram 1 Lorazepam 2 Clordemetildiazepam 4 BPRS totale=59,9±10,6 e YMRS totale=33,8±6,0), caratterizzato da eccitamento, sospettosità, ostilità, ansia, grandiosità e mancanza di cooperazione. Secondo lo schema di trattamento previsto, in prima giornata tutti i pazienti hanno ricevuto aloperidolo e/o clotiapina per via parenterale e precisamente: su 15 pazienti 13 hanno ricevuto aloperidolo (dose media 4,6±0,9 mg/die) in associazione a clotiapina (dose media 80±26 mg/die), 1 paziente ha ricevuto solo aloperidolo 6 mg/die e 1 solo clotiapina 80 mg/die. La quetiapina è stata inserita a partire dalla seconda giornata alla dose di 200 mg/die e titolata, con incrementi successivi di 200 mg/die, sino alla dose di 800 mg/die in 5 giornata (Tabella 3). Dal 6 giorno sino al termine dello studio il dosaggio medio della quetiapina è stato di 636±59 mg/die (Figura 1). A partire da (prima rilevazione, dopo quella basale), fino alla fine dello studio (), si è osservato un netto miglioramento del quadro psicopatologico generale, con riduzione significativa dei punteggi medi CGI gravità della malattia (5,8±0,7 a G1 vs 1,9±0,7 a ) e dei punteggi medi di BPRS tot. e YMRS tot. (Figura 2). La quetiapina è risultata efficace, sin dalla prima rilevazione, su un ampia sintomatologia (riduzione del punteggio di tutti gli item della BPRS e della YMRS) (Figure 3a e 3b). Lo schema di intervento adottato è risultato particolarmente efficace su dimensioni quali aggressività e ostilità, come mostrato dal miglioramento percentuale Figura 2. Punteggi medi BPRS tot. e YMRS tot. a G1, e. Tabella 3. Schema trattamento e switch da terapia iniettiva vs quetiapina orale G1 G2 G3 G4 G5 Aloperidolo mg/die (media±ds) 4,6±0,9 4,4±1,2 4,3±1,3 2,5±0,9 Clotiapina mg/die (media±ds) 80,0±26,0 77,3±23,3 74,3±25,3 43,6±23,1 Quetiapina mg/die (media±ds) 200 400 600 800 344
Switch da antipsicotici tradizionali iniettivi a quetiapina orale in pazienti psicotici acuti ospedalizzati Disorientamento Eccitamento basale Insensibilità affettiva Insolito contenuto del pensiero Mancanza di cooperazione Rallentamento Allucinazioni variazione punteggio BPRS rispetto al basale (%) Sospettosità Ostilità Umore depresso Grandiosità Atteggiamento manierato Figura 4. Variazioni valori medi pressione arteriosa (mm Hg) a G1, e. Tensione Sentimenti di colpa Disorganizzazione concettuale Inibizione emotiva Ansia Implicazione somatica Figura 3a. Riduzione punteggio medio singoli item BPRS. Consapevolezza Aspetto Comportamento aggressivo-distruttivo Contenuto Disturbo del linguaggiopensiero Eloquio Irritabilità Sonno Interesse sessuale Aumento attività energia motoria Innalzamento dell'umore Figura 3b. Riduzione punteggio medio singoli item YMRS. basale del punteggio del Fattore V della BPRS somma item ostilità, sospettosità e mancanza di cooperazione e del cluster ostilità della BPRS somma item ansia, tensione, ostilità, sospettosità, mancanza di cooperazione ed eccitamento (Figura 4). SICUREZZA E TOLLERABILITÀ Non sono stati registrati eventi avversi durante lo studio e non vi sono state variazioni clinicamente significative dei parametri vitali monitorati (pressione e frequenza cardiaca), come illustrato in Figura 5. DISCUSSIONE L inizio di un trattamento antipsicotico deve tenere in opportuna considerazione due elementi che possono risultare conflittuali, entrambi riferibili al periodo di titolazione del farmaco: il raggiungimento di una dose efficace per il paziente nel più breve tempo possibile e la minimizzazione degli eventi avversi correlati al rapido incremento della dose del farmaco. Ciò è particolarmente valido per soggetti psicotici acuti, ricoverati in un SPDC, per i quali il controllo dei sintomi (in particolare l agitazione, l aggressività e l ostilità) deve avvenire nel minore tempo possibile, sia per favorire un recupero del paziente in tempi rapidi, sia per impostare la relazione staff curante-paziente sul piano più dialogico possibile. In genere, pazienti con le caratteristiche sopra esposte presentano un grado di collaborazione molto basso con le iniziative terapeutiche intraprese dal personale medico e in particolare nei confronti della terapia farmacologica. Per questo motivo, talvolta, si preferisce ottenere il controllo dei sintomi facendo ricorso alla somministrazione di un antipsicotico tradizionale nella formulazione per via parenterale che garantisce una rapida comparsa dell effetto terapeutico e una totale aderenza del paziente alla terapia. L impiego di un antipsicotico tradizionale, soprattutto se somministrato a dosaggi elevati e per via parenterale, modalità non gradita al paziente, può trovare frequentemente un limite, nel prosieguo del trattamento, nell insorgenza di un pesante corredo di effetti collaterali che possono anche deteriorare il rapporto paziente-personale assistenziale, ripristinando nella persona ammalata un comportamento ostile o non collaborativo che, di fatto, pregiudica un suo recupero in tempi brevi. È opportuno, pertanto, far seguire in tempi precoci a una iniziale terapia con antipsicotici tradizionali per via parenterale un trattamento antipsicotico per via orale 345
Corsini G, Di Marco E Figura 5. Variazioni valori medi pressione arteriosa (mm Hg) a G1, e. di provata efficacia, che incontri il gradimento del paziente e possa essere da questi continuato con un buon grado di autonomia nel prosieguo del ricovero ospedaliero e, successivamente, nel regime ambulatoriale. Nella nostra esperienza abbiamo operato, in pazienti psicotici acuti che richiedevano un trattamento antipsicotico per via parenterale, considerata la gravità dei sintomi e la scarsa disponibilità a collaborare col personale curante, uno switch da antipsicotici tradizionali somministrati per via parenterale (in particolare aloperidolo e/o clotiapina) a una terapia orale bid con la quetiapina in un periodo di 5 giorni. Nel medesimo periodo di tempo è stata effettuata una titolazione rapida con la quetiapina per garantire il mantenimento del controllo dei sintomi psicotici e per giungere in tempi brevi a un dosaggio adeguato del farmaco. Vi sono, attualmente, scarse evidenze di letteratura circa la possibilità di seguire uno schema di titolazione rapido con la quetiapina per raggiungere in sicurezza e in tempi ridotti una dose adeguata del farmaco in grado di controllare i sintomi psicotici, senza incorrere in un peggioramento degli effetti antistaminici e alfa-1- adrenergici del farmaco, ma non risultano disponibili esperienze che prevedano un contemporaneo switch da una terapia con antipsicotico tipico per via iniettiva alla quetiapina. In uno studio pilota, Smith et al. (4) hanno evidenziato che una titolazione rapida della quetiapina (400 mg/die in seconda giornata), rispetto a una titolazione più moderata (100 mg/die), non comporta alterazioni del profilo di tollerabilità del farmaco. Nella nostra ricerca abbiamo voluto verificare se una titolazione rapida della quetiapina, successiva a un trattamento iniziale con farmaci antipsicotici tradizionali in formulazione iniettiva, permetteva di conservare inalterate le sue favorevoli caratteristiche di efficacia e tollerabilità in una popolazione di pazienti psicotici acuti ricoverati in un reparto ospedaliero. CONCLUSIONI I dati sopra riportati, pur con i limiti di uno studio retrospettivo e della casistica ridotta, suggeriscono la possibilità di effettuare un rapido switch da una terapia iniettiva con antipsicotici tradizionali a una terapia orale con la quetiapina (fino al dosaggio di 800 mg/die), confermando la buona efficacia e maneggevolezza del farmaco anche in un setting ospedaliero acuto. Sarebbe auspicabile uno studio clinico farmacologico in aperto con un campione più numeroso per testare definitivamente uno schema di switch di questo tipo. Bisogna altresì ricordare che nella pratica clinica i pazienti con acuzie psicotica hanno spesso complesse alterazioni anche dello stato di salute fisico, per cui necessitano comunque di un attento monitoraggio dei parametri vitali. In questa nostra esperienza la quetiapina si è confermata efficace sulle dimensioni aggressività e ostilità, spesso denominatori comuni in molte situazioni di acuzie ed emergenza in ambito psichiatrico. BIBLIOGRAFIA 1. Arango C, Bobes J: Managing acute exacerbation of schizophrenia: focus on quetiapine. Current Medical Research and Opinion, 2004, 20, 619-626. 2. Cheer AM, Wagstaff AJ: Quetiapine. A review of its use in the management of schizophrenia. CNS Drugs, 2004, 18, 173-199. 3. Sachs G, Chengappa KNR, Suppes T, Mullen JA, Brecher M, Devine NA, et al.: Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disorder, 2004, 6, 213-223. 4. Smith MA, McCoy R, Hamer-Maansson J, Brecher M: Rapid dose escalation with quetiapine: a pilot study. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2005, 25, 331-335. 346