Introduzione Dr Daniele Farci S.C. Oncologia Medica Ospedale Oncologico Businco - Cagliari Coordinatore AIOM Sardegna
Il Trastuzumab ha cambiato la storia naturale del carcinoma mammario metastatizzato HER2+ Dawood et al, J Clin Oncol 28;92, 2009
HERA trial vantaggio in DFS e OS Median follow-up (% follow-up time after selective crossover) DFS benefit No. of DFS events H 1 year vs observation Median follow-up (% follow-up time after selective crossover) OS benefit No. of deaths H 1 year vs observation 2005 1 1 year (0%) 127 vs 220 p<0.0001 2005 1 1 year (0%) 29 vs 37 p=0.26 2006 2 2 years (4.3%) 218 vs 321 p<0.0001 2006 2 2 years (4.1%) 59 vs 90 p=0.0115 2008 4 years (33.8%) 369 vs 458 p<0.0001 2008 4 years (30.9%) 182 vs 213 p=0.1087 0 Favours 1 Favours no 2 Herceptin HR Herceptin 0 Favours 1 Favours no 2 Herceptin HR Herceptin 1 Piccart-Gebhart et al 2005; 2 Smith et al 2007
NEOSPHERE study Phase II pcr: R 417 pts with Operable or LABC/IBC docetaxel + trastuzumab docetaxel + trastuzumab+ pertuzumab trastuzumab + pertuzumab S U R G E R Y FECx3 T FECx3 T Docetaxel FECx3 T p=0.01 29% 45.8% 16.8% p=0.01 p=0.003 docetaxel + pertuzumab FECx3 T 24% 52 wks of ann- HER2 Gianni L et al, SABC 2010
Pertuzumab e Trastuzumab si legano a differenti epitopi extracellulari HER2 Pertuzumab-HER2 Complex Trastuzumab-HER2 Complex Pertuzumab I I II II III III IV Inhibits HER2 dimerization with other HER family receptors (particularly HER3) Activates ADCC Inhibits multiple HER-mediated signaling pathways Trastuzumab IV Activates ADCC Inhibits HER-mediated signaling pathways Prevents HER2 domain cleavage Hubbard SR. Cancer Cell. 2005;7:287-288.
sfffewsfefewfewgfewteterttretregtregtregergergrgv CLEOPATRA: eventi avversi rrggtgtgtg Baselga J, Manikhas A, Cortes J et al: Phase III trial of nonpegylated liposomial doxorubicin in combination with trastuzumab and paclitaxel in HER2 positive metastatic breast cancer. Ann Oncol 25 (3): 592-598, 2014
Meccanismi di resistenza al Trastuzumab Alterazione del legame tra HER2 e Trastuzumab recettore HER2 troncato p95 mutazioni del recettore legame con altre proteine come MUC4 Iper-attivazione delle vie di regolazione del segnale downstream di HER2 alterazione dell attività di PTEN mutazione di geni PI3K/Akt/mTOR patway Iper-attivazione delle vie di segnale alternative aumentata espressione di ErbB1 e fosforilazione formazione di eterodimeri con ErbB3 iperespressione dell IGF-1R Inibizione dei meccanismi immunitari cellulo-mediati (ADCC escape, polimorfismi di Fcγ-receptor)
sfffewsfefewfewgfewteterttretregtregtregergergrgv Trastuzumab Emtansina (T-DM1) rrggtgtgtg "Cavallo di Troja" Lorusso Pm et al, Clin Cancer Res 2011
sfffewsfefewfewgfewteterttretregtregtregergergrgv EMILIA Progression-free Survival rrggtgtgtg
sfffewsfefewfewgfewteterttretregtregtregergergrgv EMILIA - Overall Survival rrggtgtgtg (2 interim analysis)
sfffewsfefewfewgfewteterttretregtregtregergergrgv EMILIA - Eventi Avversi rrggtgtgtg
Sinergismo d azione del Lapatinib e del Trastuzumab Scaltriti M, Verma C, Guzman M et al: Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor, induces stabilization and accumulation of HER2 and potentiates Trastuzumab-dependent cell cytotoxixity. Oncogene 28: 803-814; 2009
EGF104900: OS con Lapatinib ± Trastuzumab nel MBC Alive without Progression (Cumulative %) 100 80 60 40 20 0 Patients at Risk, n L 148 L + T 148 80% 70% 6 Month OS L L + T 121 102 88 65 56% 41% Blackwell KL, et al. SABCS 2009. Abstract 61. 12 Month OS 64 47 OS Outcome L (n = 145) L + T (n = 146) Died, n (%) 113 (78) 105 (72) Median, mos 9.5 14 HR (95% CI) 0.74 (0.57-0.97) Log-rank P value.026 0 5 10 15 20 25 30 35 Mos From Randomization 43 28 25 13 1
MARIANNE: studio fase III di T- DM1 ± Pertuzumab nel HER2+ MBC Trastuzumab + Taxane (n = 364) Patients with HER2+, previously untreated MBC (N = 1092) T-DM1 + Pertuzumab (n = 364) T-DM1 + Placebo (n = 364) Primary endpoints: PFS as assessed by IRF, AEs Superiority design with a non inferiority analyses Interim futility analysis: option to drop experimental arm Secondary endpoints: OS, TTF by IRF, ORR, CBR, DOR
Raccomandazioni sul test di HER2: aggiornamento delle linee guida ASCO/CAP L'Update Committeè raccomanda che lo stato HER2 sia determinato in tutte le pazienti con tumore mammario invasivo (in stadio iniziale o recidiva) basandosi su uno o più risultati del test di HER2 Il test definisce lo stato HER2-positivo quando, osservando un'area tumorale che comprende > 10% di cellule tumorali contigue e omogenee, ci sia evidenza di iper-espressione della proteina (con IHC) o amplificazione del gene (numero di copie di HER2 o quoziente HER2/ CEP17 determinato con ISH, basato sul conteggio di almeno 20 cellule nell'area individuata) Se i risultati fossero equivoci (criteri rivisti), dovrebbe essere condotto un ulteriore test di controllo utilizzando un metodo alternativo (IHC o ISH). Dovrebbe essere inoltre considerata la ripetizione del test se i risultati fossero discordanti con altri esiti isto-patologici I laboratori infine dovrebbero dimostrare l'elevata concordanza con un test HER2 validato su un gruppo sufficientemente ampio e rappresentativo di campioni e lo stesso test dovrebbe essere eseguito in un laboratorio accreditato dal CAP o da altra entità di accreditamento L'Update Committeè spinge infine i professionisti della salute e i servizi sanitari a cooperare per assicurare la più elevata qualità del test.
sfffewsfefewfewgfewteterttretregtregtregergergrgv Nuovo algoritmo terapeutico nel HER2+ mbc rrggtgtgtg Adattato da Winer E, ASCO 2012, educational
Nuove terapie anti HER2 Innovatività Efficacia Buona safety Buona qualità di vita delle pazienti
Mari Pintau