Association Rare Tumor
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- Vincenzo Abbate
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1 Association Rare Tumor PARP-INHIBITORS E TUMORI RARI Il laboratorio nel percorso di cura L interpretazione del clinico Dr Stefania Marsili UOC Oncologia Medica Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
2 Fattore genetico La probabilità di essere portatori di una mutazione di BRCA nella popolazione generale è di circa 1:400 (0,25%) (1:150-1:800)
3 Mutazioni BRCA 1/2 e rischio di neoplasia BRCA 1 BRCA 2 non mutate Ca mammella ad 70 anni 55-65% 45-50% 12 % Ca ovaio ad 70 anni 40% 11-17% 1,4 % Ca mammario maschile > incr circa il 6% Ca prostata > incr > incr Ca pancreas non incr 1,5-5% Melanoma non incr > incr BRCA 1 and BRCA 2 Ca mammella ad 70 anni 87% Ca ovaio ad 70 anni 44% Judkins T, et al. Cancer 2012;118(21): Howlader N, et al. SEER Bethesda, MD: NCI Antoniou A, et al. Am J Hum Gen 2003;72(5): Chen S, et al. J Clin Oncol 2007;25(11): Daly MD:NCCN
4 Test genetico Anamnesi familiare positiva per tumori mammari (premenopausa) od ovarico Tumore mammario prima dei 36 anni Consanguineo con documentata mutazione BRCA Pregresso tumore mammario ed ovarico Tumore della tuba Tumore mammario bilaterale Tumore mammario maschile
5 Ruolo del test di mutazione BRCA Implicazioni cliniche Diagnostica precoce Chemioprevenzione Prevenzione chirurgica Prognosi Aspetti psicosociali
6 Aggressività del cancro ovarico Stadio di malattia alla diagnosi Siegel R CA CANCER J CLIN 2014
7 Diagnostica precoce Screening in soggetti BRCA mutati Mammella Autopalpazione mensile del seno dai 18 anni Esame clinico del seno 2-4 volte l anno dai 25 anni Ecografia mammaria semestrale dai 18 anni Mammografia annuale e risonaza magnetica mammaria dai 25 anni (10 aa prima dell età di insorgenza del ca mammario più giovanile in famiglia)
8 Sorveglianza Lo Screening Ovaio Buys et al. Jama June 8, 2011Vol 305, No. 22
9 Ovaio Diagnostica precoce Screening in soggetti BRCA mutati Studio Metodo Numero Conclusioni Anno soggetti UK FOCCS I TVUS Ca125 annuale 3563 Down stage 2013 UK FOCCS II TVUS Ca125 4 mesi In corso In corso GOG-0199 RRSO 2332 Chiuso 2014 vs TVUS Ca125 3 mesi
10 Diagnostica precoce Screening in soggetti BRCA mutati Ovaio Raccomandazione: Alle donne con mutazione che non accedono alla chirurgia profilattica si raccomanda screening con TVUS Ca125 ogni 4 mesi dai 35 anni (Long JCO 2013)
11 Chemioprevenzione Mammella Tamoxifene Raloxifene Vit A e Retinoidi Ovaio Contraccettivi orali Vit A e Retinoidi Fisher J Nat Canc Inst 2005 Vogel JAMA 2005 King JAMA 2001 GrondWal IJC 2005
12 Chemioprevenzione L uso del contraccettivo orale riduce il rischio di carcinoma ovarico in modo dipendente dal numero di anni di assunzione
13 Chemioprevenzione Associazione tra uso di OC e rischio di Ca ovarico in BRAC1/2 mutati Iodice et all. EJC, 2010
14 Mammella Mastectomia profilattica Controlaterale Bilaterale Prevenzione Chirurgia Profilattica
15 Mammella Mastectomia profilattica Controlaterale Bilaterale Prevenzione Chirurgia Profilattica Risk reduction of controlateral breast cancer and survival after controlateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA 2 mutation carriers Tumore controlaterale sopravvivenza Van Sprundel BJC 2005
16 Mammella Mastectomia profilattica Controlaterale Bilaterale Prevenzione Chirurgia Profilattica De Felice Ann Surg Oncol 2015
17 Mammella Mastectomia profilattica Effetti negativi Prevenzione Chirurgia Profilattica Non azzeramento rischio Aspetti chirurgici (degenza, complicanze, cicatrici..) Aspetti psicologici Alterata immagine di se Allattamento
18 Ovaio Prevenzione Chirurgia profilattica Quale chirurgia? Ipotesi patogenetica STIL/C Annessectomia (Salpingo-ooforectomia) STIL = serous tubal intraepithelial lesions Salpingectomia/fimbriectomia ON GOING: (Prophylactic Salpingectomy with delayed oophorectomy MD Anderson 2018 Early salpingectomy (Tubectomy) with delayed oophorectomy in BRCA 1/2 gene mutation carries UMC St Radboud 2025)
19 Prevenzione Chirurgia Profilattica Ovaio Salpingo-ooforectomia Riduzione del rischio BRCA % BRCA % Riduzione del rischio per Ca mammario 43%
20 Meta-analisi sulla riduzione del rischio dopo salpingo-ooforectomia Marchetti C EJC 2014
21 Prevenzione Chirurgia Profilattica Quando? BRCA1 BRCA2 dopo 35 anni dopo 40 anni Robson and Offit.,NEJM 2007 Finch, JCO 2014
22 Prevenzione Chirurgia Profilattica Effetti negativi annessectomia Osteoporosi (Fakkert E EJC 2015) Disturbi cognitivi (Rocca WA Mol Cell Endocrinol 2014) Terapia estrogenica sostitutiva? Domehek ASCO 2011 Studio prospettico su oltre 1300 pazienti sani con mutazione BRCA1/2, la terapia ormonale sostitutiva non è associata ad aumento del rischio di ca mammario Rebbeck JCO 2005 Studio retrospettivo su oltre 400 pazienti BRCA dimostra che la terapia estrogenica dopo chirurgia profilattica non aumenta il rischio di ca mammario.necessari ulteriori studi
23 Prognosi neoplasia ovarica E importante sottolineare come le carriers delle mutazioni di BRCA1 e BRCA2 rispetto alle pazienti non mutate presentano una migliore sopravvivenza: HR: 0,76, IC 95%: 0,70-0,83 per le portatrici di BRCA1 mut HR: 0,58, IC 95%: 0,50-0,66 per le portatrici di BRCA2 mut una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) HR: 0,65, IC 95%: 0,52-0,81 per le portatrici di BRCA1 mut HR:0,61, IC 95%: 0,47-0,80 per le portatrici di BRCA2 mut Zhong Q, et al. Clin Cancer Res 2015;21(1):211-20
24 Prognosi Sopravvivenza secondo lo stato BRCA Norquist et al. Gynecologic Oncology 128 (2013)
25 Prognosi Risposta a chemioterapia con derivati del platino
26 Inibitoti di PARP Prognosi Nuovi farmaci
27 Progression-Free Survival nello studio randomizzato di mantenimento con Olaparib Ledermann J, et al. N Engl J Med. 2012;366(15):
28 PFS in relazione alla mutazione BRCA Proportion of patients progressionfree Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Time from randomization (months) BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2) Median PFS, months HR= % CI (0.11, 0.31); P< % riduzione del rischio di progressione o morte con olaparib Ledermann J, et al. Lancet Oncol. 2014;15(8):
29 Implicazioni psico-sociali Il vissuto di malattia genetica Reazione alla comunicazione (sollievo o sovrastima del rischio) Cambio stile di vita Dieta ricca di fibre e povera di grassi animali e carboidrati Bassa BMI Attività fisica
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