Struttura Complessa di Ginecologia Oncologica Direttore: Prof. Stefano Greggi. I Tumori Ereditari dell'ovaio, Mammella e Colon-Retto

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1 Struttura Complessa di Ginecologia Oncologica Direttore: Prof. Stefano Greggi I Tumori Ereditari dell'ovaio, Mammella e Colon-Retto Tra le molte sindromi a carattere eredo-familiare, ve ne sono alcune che predispongono allo sviluppo di neoplasie. Tra queste, le più rilevanti per frequenza assoluta e relativamente al tumore cui predispongono, sono quelle correlate a mutazioni germinali dei geni ad alta penetranza (BRCA, principalmente) per i tumori della mammella e dell ovaio, e quelle correlate a mutazioni dei geni mismatch-repair (MLH1, MSH2 e MSH6, principalmente) per i tumori del colon-retto e dell endometrio. I geni oncosoppressori ad alta penetranza, BRCA1, BRCA2, PTEN e Tp53 codificano per una proteina riparatrice del DNA coinvolta nella prevenzione cellulare della carcinogenesi. La storia familiare dei soggetti affetti da queste mutazioni autosomiche dominanti, mostra un alta incidenza di cancro mammario e/o ovarico, più giovane età alla diagnosi, cancri multipli nello stesso individuo (cancro mammario bilaterale, cancro mammario e ovarico) o cancri inconsueti (cancro mammario maschile). In particolare, mutazioni a carico dei geni BRCA si associano più frequentemente alla sindrome Hereditary Breast/Ovarian Cancer (HBOC) ed ad un rischio (fino ai 70 anni di età), del 65-85% di cancro mammario e del 39-46% di cancro ovarico in caso di mutazione in BRCA1, e, rispettivamente, del 45-85% e del 10-27% per mutazioni in BRCA2 [1-3]. Mutazioni del gene Tp53 sono causa della sindrome di Li-Fraumeni, caratterizzata da un aumentato rischio di osteosarcoma, leucemia, tumori cerebrali, carcinoma surrenalico, cancro mammario (rischio prima dei 45 anni, 18 volte maggiore che nella popolazione generale). La sindrome di Cowden, causata da mutazione del gene PTEN, è associata ad aumentato rischio di amartomi, tumori benigni, cancro mammario (rischio del 25-30% nel corso della vita) [4]. Le mutazioni dei geni del sistema mismatch-repair, a carico più frequentemente dei geni MLH1, MSH2 e MSH6, configurano la cosidetta sindrome di Lynch II, Hereditary Non- Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC), conferendo ai portatori un rischio (fino ai 70 anni di età) del 40-60% di cancro colo-rettale, del 42-60% di cancro endometriale e del 9-12% di cancro ovarico [5,6]. Se i cancri correlati a sindromi eredo-familiari rappresentano una minoranza (5-10% di tutti i cancri mammari, ad esempio), l alto rischio oncologico nei soggetti portatori di mutazione rende cruciale l individuazione delle famiglie, l offerta di un adeguata consulenza oncogenetica, inclusa l effettuazione di test genetico di onco-suscettibilità (su sangue periferico per sequenziamento genico del DNA linfocitari), al fine di attuare strategie preventive per la riduzione del rischio di malattia. Diversi modelli statistici computerizzati (BRCApro, Miriad II, Manchester, Penn II, IBIS, BOADICEA, etc.) sono stati messi a punto per valutare la probabilità di essere portatori di mutazione nei geni BRCA mediante analisi del pedigree e della storia individuale. La presenza di casi di neoplasia mammaria ed ovarica, in particolare nello stesso soggetto, rappresentano, oltre alla precoce età alla diagnosi, i fattori più significativi di rischio mutazionale.

2 Sulla base delle raccomandazioni delle società scientifiche (American Society of Clinical Oncology, ASCO; Society of Gynecological Oncologists, SGO; National Comprehensive Cancer Network, NCCN; International Consensus Conference on Breast Cancer Risk, Genetics, & Risk Management) si ritiene indicata l offerta del test genetico in presenza di una stima del rischio mutazionale almeno pari al 10% [4,7-9]. Raccomandazioni per consulenza genetica ed offerta di test genetico di oncosuscettibilità a) Sindrome HBOC [4,8,9]: cancro mammario con cancro ovarico/tubarico/peritoneale sincrono / metacrono o cancro mammario bilaterale / ipsilaterale doppio; cancro mammario ad esordio precoce ( 40 anni o 50 anni + un parente prossimo (1-2-3 grado) con cancro mammario 50 anni); cancro mammario o cancro ovarico/tubarico/peritoneale (qualsiasi età) con due o più parenti prossimi (1-2-3 grado) con cancro mammario (qualsiasi età); cancro mammario ( 50 anni) e un parente prossimo (1-2-3 grado) con cancro ovarico/tubarico/peritoneale o cancro mammario maschile (qualsiasi età); cancro ovarico/tubarico/peritoneale (qualsiasi età) e un parente prossimo (1-2-3 grado) con cancro mammario ( 50 anni) o cancro ovarico/tubarico/peritoneale (qualsiasi età); cancro ovarico/tubarico/peritoneale (qualsiasi età) o cancro mammario ( 50 anni) in gruppi etnici a rischio quali Ebrei Ashkenazi, Islandesi, Svedesi, Ungheresi, etc.; mutazione nota in BRCA in un parente prossimo (1-2 grado); cancro mammario midollare / pseudo-midollare o triplo negativo (ER, PR, HER-2). b) Sindrome HNPCC [8]: cancro endometriale o colo-rettale, secondo i criteri di Amsterdam [10]: - almeno 3 parenti di una stessa linea con cancro associato a HNPCC - un familiare affetto, parente di primo grado degli altri due - almeno due generazioni successive affette - almeno un tumore associato a sindrome HNPCC diagnosticato < 50 anni; cancro endometriale e colo-rettale o ovarico sincroni o metacroni di cui uno diagnosticato < 50 anni; cancro endometriale o ovarico con cancro colo-rettale sincrono / metacrono o altro tumore associato a sindrome HNPCC (qualsiasi età); cancro endometriale o colo-rettale con un parente di 1 grado o almeno due parenti prossimi (1-2 grado) con tumore associato a sindrome HNPCC diagnosticato < 50 anni; cancro endometriale o colo-rettale con evidenza di difetto mismatch repair (instabilità del microsatellite o perdita di espressione immunoistochimica dei geni MLH1, MSH2, MSH6); mutazione genetica mismatch repair in parenti prossimi (1-2 grado). Strategie di Prevenzione International Consensus Conference on Breast Cancer Risk, Genetics, & Risk Management: categorie di rischio per cancro mammario [4] rischio medio/moderato, RR 1-5 (popolazione femminile generale, menarca precoce, nulliparità, menopausa tardiva, HRT, obesità, fumo, alcol, familiarità di 2-3 grado per cancro mammario): screening oncologico validato (visita senologica / ginecologica e mammografia annuale a partire dai anni, a seconda della nazione, e, preferibilmente, non-stop fino ad aspettativa di vita > 5 anni);

3 rischio alto, RR 5-10 (LCIS, ADH, ALH, e donne con due parenti di 1 grado con cancro mammario, ma senza mutazione): visita senologica / ginecologica semestrale e mammografia annuale (dai 40 anni o 5-10 anni prima dell età più precoce di insorgenza di cancro mammario in famiglia, non-stop) ± RM (alto numero di falsi positivi, scarsità di dati nello screening); ecografia pelvica transvaginale semestrale ± dosaggio CA125 (dai anni o 5-10 anni prima dell età più precoce di insorgenza di cancro ovarico in famiglia); subset di pazienti eleggibile per chemioprevenzione (tamoxifene prima della menopausa e tamoxifene o raloxifene dopo la menopausa); rischio altissimo, RR > 10 (mutazione nota o probabile in BRCA, PTEN, Tp53, o storia personale di irradiazione della mammella o della parete toracica < 30 anni): visita senologica / ginecologica semestrale e mammografia + RM ogni 6 mesi alternativamente (dai 40 anni o 10 anni prima dell età più precoce di insorgenza di cancro mammario in famiglia, non-stop); ecografia pelvica transvaginale semestrale ± dosaggio CA125 (dai anni o 5-10 anni prima dell età più precoce di insorgenza di cancro ovarico in famiglia); subset di pazienti eleggibile per chemioprevenzione (tamoxifene prima della menopausa e tamoxifene o raloxifene dopo la menopausa) o annessiectomia e mastectomia profilattiche, quest ultima non usualmente raccomandata. NCCN: strategie di sorveglianza nei soggetti portatori di mutazione BRCA [9] autopalpazione mammaria mensile a partire dai 18 anni; visita senologica semestrale a partire dai 25 anni; mammografia e RM mammaria annuale a partire dai 25 anni; mastectomia profilattica (su base individuale); annessiectomia profilattica ai anni o al termine del ciclo riproduttivo (su base individuale); ecografia pelvica transvaginale semestrale e dosaggio CA125 (dai 35 anni o 5-10 anni prima dell età più precoce di insorgenza di cancro ovarico in famiglia); chemioprevenzione. American Cancer Society (ACS): sorveglianza dei soggetti affetti da sindrome Lynch/HNPCC [11] test annuale per la diagnosi precoce del carcinoma dell endometrio da eseguire tramite biopsia endometriale a partire dai 35 anni di età. Annessiectomia Profilattica Criteri di offerta all annessiectomia profilattica possono considerarsi: Età 35 anni Mutazione dei geni BRCA Buona aspettativa di vita Discussione multidisciplinare (incluso consulto psicologico) Informazione circa la protezione oncologica non assoluta Offerta di supporto psicologico post-chirurgico Per quanto riguarda l efficacia dell annessiectomia profilattica in termini di riduzione del rischio oncologico e della mortalità correlata in soggetti portatori di mutazione BRCA, una meta-analisi di 346 studi dal 1999 al 2007 riporta il 79% di riduzione del rischio di cancro ovarico/tubarico ed il 51% di riduzione del rischio di cancro mammario [12], mentre uno studio prospettico di coorte (annessiectomia profilattica, n=188; sorveglianza, n=478) mostra una riduzione della mortalità per cancro ovarico/tubarico del 95% e di quella per cancro mammario del 90% [13].

4 Bibliografia 1. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998;62: Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003;72: King MC, Marks JH, Mandell JB. New York Breast Cancer Study Group. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003;302: Schwartz GF, Hughes KS, Lynch HT, et al. Proceedings of the International Consensus Conference on Breast Cancer Risk, Genetics, & Risk Management, April, Breast J 2009;15: Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD, et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet 1997;6: Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNAmismatch-repair genes. Int J Cancer 1999;81: American Society of Clinical Oncology. Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 1996;14: Lancaster JM, Bethan Powell C, Kauff ND, et al. Society of Gynecologic Oncologists Education Committee. Statement on Risk Assessment for Inherited Gynecologic Cancer Predispositions. Gynecol Oncol 2007;107: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology - v Genetic/Familial High- Risk Assessment: Breast and Ovarian Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116: Smith RA, Cokkinides V, Brawley OW. Cancer screening in the United States, 2009: A review of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening. CA Cancer J Clin 2009;59: Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingooophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2009;101: Domchek SM, Friebel TM, Neuhausen SL, et al. Mortality after bilateral salpingooophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol 2006;7:223-9.

5 Counseling Familiare - Istituto Nazionale Tumori di Napoli