Identificazione di modelli per lo sviluppo di nuovi farmaci Giuseppe De Nicolao Università di Pavia
Sommario Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci Attività1999-2005 Temi di ricerca e prospettive Conclusioni
Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci
Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci Sviluppo di nuovi farmaci Ci vogliono 12 15 anni Costo medio: 900 ML Dollari Solo 3 farmaci su 10 ripagano i costi di sviluppo e sperimentazione
Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci Attrition (rate of): Fatti: frazione di candidati che vengono scartati Solo l'11% dei candidati che arrivano alla Fase 1 giunge alla Registrazione: Attrition = 89% Fase II farmaci oncologici: Attrition > 70% Fase III: Attrition = 45% (oncologici: 59%) Principali cause di attrition nella clinica: 30% mancata efficacia 30% eccessiva tossicità
Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci Fatto: l'approvazione di NCE (New Chemical Entities) ha raggiunto minimi storici Morale: per le aziende è fondamentale ridurre l'attrition per mantenere i loro tassi di crescita Come fare? predire efficacia e tossicita' in discovery e/o preclinica migliorare la predittività dei modelli animali (anche mediante tecniche computazionali)
Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci Metodi computazionali per ridurre l attrition Systems biology ADME / ADMET property prediction PK / PD modelling
Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci Metodi computazionali per ridurre l attrition ADMET prediction Systems Biology PK/PD modelling
Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci Systems biology Modelli cellulari, modelli matematici di patologie, paziente virtuale Metodologie: teoria dei sistemi, modelli dinamici Aziende: Entelos (1996), Beyond Genomics (2000), Bioseek (2000), Gene Network International (2001), etc... Investimenti: (fonte: Nature Biotechnology, Ottobre 2004) Entelos: 45ML $ Beyond Genomics: 26ML $ Bioseek: 8.4ML $ Gene Network International: 6.5 ML $
Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci ADME / ADMET property prediction Predizione delle proprietà ADMET (Absorbtion, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity) a partire dalle caratteristiche della molecola. Metodologie: statistica multivariata, reti neurali, machine learning, data mining. Aziende: Umetrics, Tripos, Spotfire, Molecular Discovery, Entelos, SimulationsPlus, Shrodinger, Biorad, Inpharmatica, Accelryce, Compudrug, Leadscope, Lhasa, Lion Bioscience, Logichem, MDL Information Systems, Multicase, etc.
Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci PK / PD modelling Predizione delle proprietà farmacocinetiche (PK) e farmacodinamiche (PD) a partire da dati in vivo/in vitro Aziende: Bayer Technology Services, Pharsight, Globomax, Medeval, Cyprotex, Optimata, Simcyp, etc... Investimenti: (fonte: Nature Biotechnology, Ottobre 2004) Optimata (1999): 2ML $
Ruolo dei modelli nello sviluppo di nuovi farmaci In silico technologies will enable drug manufacturers to accelerate the selection process, reduce the cost of preclinical and clinical studies and increase their overall chances of success. We estimate that they could collectively save at least $200 ML and two to three years per drug PwC Report Pharma 2005 - Silicon Rally: The race to e-r&d by 2006 ~ 10% of pharmaceutical R&D expenditure will be on computer simulation and modelling, a figure set to rise to 20% by 2016 A brave new world of drug development, Curr. Drug Disc 2002
Attività 1999-2005
Attività 1999-2005 Contratti di ricerca con Pharmacia&Upjohn- Pfizer-Nerviano Medical Science (1999-2004) Analisi di efficacia antitumorale di dati in vitro Metodi farmacocinetici e farmacodinamici applicati a farmaci antitumorali Modelli nonlineari di popolazione per studi preclinici di efficacia e tossicità Modelli di crescita tumorale per la valutazione in-vivo dell efficacia dei farmaci
Attività 1999-2005 Complementarietà delle competenze Team di Nerviano: esperienza riguardante lo sviluppo di farmaci oncologici, cardiovascolari, endocrinologici e del sistema nervoso centrale, modellistica PK/PD, Physiologically-Based PK (PB-PK) models Dip.to Informatica e Sistemistica: teoria dei sistemi, identificazione, analisi statistica dei dati, reti neurali, datamining
Attività 1999-2005 Pubblicazioni su riviste internazionali P. Magni et al, "Model-independent AUC estimation in population studies with incomplete sampling: A Bayesian approach J. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 2002. M. Germani et al, In vitro cell growth pharmacodynamic studies: a new nonparametric approach to determining the relative importance of drug concentration and treatment time, Cancer Chemother. Pharmacol., 2003. M. Simeoni et al., Predictive pharmacokineticpharmacodynamic modeling of tumor growth kinetics in xenograft models after administrations of anticancer agents, Cancer Research, 2004.
Attività 1999-2005 Brevetti: Brevetto Europeo EPC Method to evaluate the systemic exposure in toxicological and pharmacological studies depositato da Pharmacia Italia S.p.A. Brevetto Internazionale PCT Metodo farmacocinetico/farmacodinamico per la caratterizzazione e la predizione delle curve di crescita tumorali in modelli animali depositato a nome congiunto da Pharmacia Italia S.p.A. e Università di Pavia.
Temi di ricerca e prospettive
Temi di ricerca e prospettive Temi di ricerca: Analisi di efficacia di dati in vitro Modellistica PK di popolazione Modello predittivo di crescita tumorale
Temi di ricerca e prospettive Analisi di efficacia di dati in vitro Farmaco B 1 Linee di livello POZZETTI 0.8 n o i t i b i h n i inibizione 100 80 60 40 20 s r h Log hrs g o l 0.6 0.4 0.2 0-0.2 BIANCO Farmaco a diverse concentrazioni CONTROLLI 0 1 0 log hrs -1-1 0 log conc 1-0.4-0.6-0.8-1 -1-0.5 0 0.5 1 log conc OBIETTIVO: stimare come l inibizione della crescita tumorale dipende dalla concentrazione C e dalla durata t della somministrazione del farmaco
Temi di ricerca e prospettive Analisi di efficacia di dati in vitro Superficie Farmaco dei B dati Superficie Linee di livellostimata Linee di livello 1 0.8 n o i t i b i h n i 100 80 Inhibition Inhibition 60 40 20 s r h g o l 0.6 0.4 Inhibition 0.2 0-0.2 log Time 0 1 log Time log hrs 0-1 -1 0 log conc 1 log Conc. -0.4-0.6-0.8 log Time -1-1 -0.5 0 0.5 1 log conc log Conc. log Conc. Nuovo metodo basato sulle reti neurali A parità di dose, è possibile trovare la concentrazione e la durata di somministrazione più efficaci
Temi di ricerca e prospettive Modellistica PK di popolazione Scopo: Caratterizzare la risposta del farmaco stimando: concentrazione 1) Curva media di popolazione 2) Variabilità interindividuale Età, peso, sesso, razza, fattori concomitanti, 3) Variabilità intraindividuale Errori di misura Approssimazioni di modello M etodi tradizionali (NONM EM, WinNonM ix, WinBugs) tempo Nuova tecnica Bayesiana model independent basata su metodi M arkov Chain MonteCarlo (articolo+brevetto)
Temi di ricerca e prospettive Modello predittivo di crescita tumorale Sistema dinamico del quarto ordine
Temi di ricerca e prospettive Parametri derivati: threshold concentration C T = λ 0 /k 2 Infusione con concentrazione C SS C T un solo equilibrio (stabile) nell origine regressione del tumore PHA-680632 exp552: simulated tumor weights 2 1.5 C(t) < C T 1 0.5 C(t) C T control 60mg/day x 10 days 120mg/day x 10 days 180mg/day x 10 days 0 0 7 14 21 28 35 Treatment start Time (day) Treatment end
Temi di ricerca e prospettive 100000 Bolo IV 18 16 14 Esperimento 10000 12 1000 10 100 8 10 1 0 0.25 0.5 0.75 1 Time (day) 6 4 2 control 15 mg/kg bid x 5 days 30 mg/kg bid x 5 days control 15 mg/kg bid x 5 days 30 mg/kg bid x 5 days 0 0 7 14 21 28 35 10000 Infusione IV 3 Time (day) 1000 100 10 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time (days) 2 1 Predizione? 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Time (days)
Temi di ricerca e prospettive 100000 Bolo IV 18 16 14 Esperimento 10000 12 1000 10 100 8 10 1 0 0.25 0.5 0.75 1 Time (day) 6 4 2 control 15 mg/kg bid x 5 days 30 mg/kg bid x 5 days control 15 mg/kg bid x 5 days 30 mg/kg bid x 5 days 0 0 7 14 21 28 35 10000 Infusione IV 3 Time (day) 1000 100 10 2 Predizione 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time (days) 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Time (days)
Temi di ricerca e prospettive Obiettivi Estendere l approccio multi-disciplinare dall oncologia agli altri campi della ricerca farmacologica Estendere i servizi dalla preclinica alla clinica Fornire servizi a più laboratori di ricerca Prospettive Progetti di ricerca industriale nell ambito del distretto biotecnologico lombardo Spin-off?