Insuline concentrate bio equivalenti. Paolo Di Bartolo UO Diabetologia Ravenna Rete Clinica Diabetologia AUSL Romagna

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1 Insuline concentrate bio equivalenti Paolo Di Bartolo UO Diabetologia Ravenna Rete Clinica Diabetologia AUSL Romagna

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3 Global age-standardised diabetes prevalence increased from 1980 to 2014: from 4.3% to 9.0% in men; from 5.0% to 7.9% in women. The number of adults with diabetes in the world increased from 1980 to 2014: From 108 million to 422 million 28.5% due to the rise in prevalence, 39.7% due to population growth and ageing 31.8% due to interaction of these two factors 3

4 Men Women 4

5 Popolazione adulta con diabete (>= 18 anni), residente in Emilia-Romagna Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale totale italiani altre cittadinanze

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7 Unità di insulina/die (media) Unità di insulina/die (media) L aumento di peso comporta un aumento della dose insulinica nei pazienti con diabete tipo Dose totale giornaliera per categoria di BMI Tempo (mesi) Dose prandiale per categoria di BMI 2,3 Analisi di 7 trials in pazienti T2DM trattati con insulina Lispro Obesi (BMI 30 kg/m 2 ) Nonobesi (BMI <30 kg/m 2 ) BMI <25 25 to to to Durata del trattamento Watson L et al. Diabetes Obes Metab 2011;13: Rees TM et al. Endocr Pract 2014;20: Data on file, Eli Lilly and Company

8 Suddivisione della popolazione europea in base alla dose media di insulina prandiale DM TIPO 2 DM TIPO 1 % dei pazienti che assumono più di 20 U/Die di insulina prandiale Europa Italia T2 DM T1 DM 64 54

9 Perché le insuline concentrate Aumento costante prevalenza sovrappeso-obesità e diabete Necessità di ricorrere alla terapia insulinica in pazienti gravemente insulino-resistenti Percentuale significativa di pazienti con dosaggi insulinici giornalieri medio-alti (>20U/die) Necessità di differenti PK e PD INSULINE CONCENTRATE

10 Insuline concentrate: una storia che viene da lontano

11 Non tutte le insuline concentrate sono uguali Insuline rapide Insuline basali Bioequivalenti U-200 lispro U-200 degludec Non Bioequivalenti U-500 humulin R U-400 Biodel U-300 glargine

12 Bioequivalenza: cosa significa? Bioequivalenza fa riferimento all identico principio attivo in due diverse formulazioni, prodotte da un unica azienda. Due farmaci contenenti la stessa sostanza attiva sono considerati bioequivalenti quando le loro biodisponibilità dopo la somministrazione alla stessa dose molare oscillano all interno di accettabili limiti predefiniti La bioequivalenza deve essere valutata attraverso studi di comparazione tra molecola test e comparatore eseguiti preferibilmente su individui sani per ridurre la variabilità non legata alle differenze reali tra prodotti ma alle condizioni proprie della malattia. La curva di concentrazione plasmatica dell insulina in esame è il mezzo utilizzato per valutare la bioequivalenza. Il 90% CI del rapporto tra i parametri farmacocinetici e farmacodinamici farmaco testato/farmaco riferimento deve essere compreso nell intervallo 80%-125%; questi limiti assicurano effetti in vivo comparabili (es. sicurezza, efficacia)

13 Bioequivalenza: cosa comporta? Quando due formulazioni sono bioequivalenti, l aver effettuato lo studio su volontari sani (limitando le interferenze che possono essere causate dalla fisiopatologia della condizione morbosa di riferimento), garantisce la estensione dei risultati alle popolazioni di riferimento per le quali l utilizzo di quel farmaco è stato approvato La sicurezza ed efficacia già consolidate per la concentrazione base possono quindi applicarsi alla nuova Nessuna differenza è attesa nei profili farmacocinetici e farmacodinamici della nuova formulazione a dosaggi più alti o più bassi rispetto a quello studiato per dimostrare la bioequivalenza Quando si convertono i pazienti da una formulazione all altra si deve attuare una conversione 1 a 1

14 Concentrazione sierica media di glargine (μu/ml) Insuline concentrate non bioequivalenti: Insulina glargine U300 Tempo (ore) Tempo (ore) I profili plasmatici di glargine U300 sono più piatti e prolungati rispetto a quelli di glargine U100

15 Insulina sierica libera (pmol/l) velocità di infusione di glucosio (mg/min) Insuline concentrate non bioequivalenti: Insulina Umana Regolare U500 A B Dopo iniezione di 50 U i profili farmacocinetici (A) e glucodinamici (B) di Insulina Umana Regolare U500 sono differenti da quelli di Insulina Umana Regolare U100 De La Pena A et al. Diabete Care 34: , 2011

16 Insulina sierica libera (pmol/l) Insuline concentrate bioequivalenti: Insulina degludec U200 Tempo dall iniezione (ore) I profili plasmatici di degludec U200 sono praticamente sovrapponibili a quelli di degludec U100

17 Insulina Lispro 200 U/ml in relazione a Insulina Lispro 100 U/ml Concentrazione insulinica aumentata da 100 U/ml a 200 U/ml 1 Rapporto Zinco/insulina aumentato 2 La concentrazione di zinco influenza la stabilità del prodotto; gli ioni di zinco sono necessari per la stabilizzazione degli esameri di insulina. 3,4 È cambiato l agente tampone da sodio fosfato dibasico a trometamolo 2 : Si adatta alla necessità di un più alto contenuto di zinco per un insulina più concentrata. 2 Non forma complessi insolubili con lo zinco a differenza del fosfato. Ha un profilo di sicurezza ben noto essendo usato in numerose formulazioni parenterali Humalog [SmPC]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company, _Assessment_Report_-_Variation/human/000088/WC pdf 3. Brange J and Langkjaer L. Acta Pharm Nord 1992;4: Dunn MF. Biometals 2005;18: Fischer BE et al. Eur J Biochem1979;94: summary#section=use-and-manufacturing

18 Studio di bioequivalenza (farmacocinetica e glucodinamica) di Lispro U200 e Lispro U100 Clinical Pharmacology in Drug Development DOI /cpdd August 2015

19 End point e Disegno dello studio 1,2 Dimostrare la bioequivalenza di insulina Lispro 200 U/ml e insulina Lispro 100 U/ml, dopo la somministrazione sottocutanea di 20 unità in soggetti sani Studio di clamp euglicemico, randomizzato, crossover, in aperto con 2- sequenze e 4-periodi (della durata di 8 ore), Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3 Periodo 4 Ingresso nello studio trattamento T trattamento T trattamento T trattamento T randomizzazione giorno -7 a giorno -1 Visita Follow-up 7-14 giorni trattamento R trattamento R trattamento R trattamento R 4-7 giorni washout trattamento T = 20U insulina Lispro, 200 U/ml 4-7 giorni washout 4-7 giorni washout trattamento R = 20U insulina Lispro, 100 U/ml de la Pena A. et al. Clinical Pharmacology in Drug Development, Wiley online, DOI /cpdd.221 August 2015

20 Insulina sierica libera (pmol/l) Profili farmacocinetici (media ± SE) insulina Lispro 100 U/ml insulina Lispro 200 U/ml SE= Standard Error Tempo dalla dose (h) Adattato da: de la Pena A. et al. Clinical Pharmacology in Drug Development, Wiley online, DOI /cpdd.221 August 2015

21 velocità di infusione di glucosio (mg/min) Profili farmacodinamici: tasso di infusione del glucosio (GIR) nel tempo (Medie ± SE) insulina Lispro 100 U/ml insulina Lispro 200 U/ml Tempo dalla somministrazione della dose (h) Adattato da: de la Pena A. et al. Clinical Pharmacology in Drug Development, Wiley online, DOI /cpdd.221 August 2015

22 Conclusioni dello studio Insulina Lispro 200 U/ml è risultata bioequivalente a insulina Lispro 100 U/ml dopo la somministrazione sottocutanea di 20 Unità in individui sani. Le stime dei parametri farmacocinetici per insulina Lispro 200 U/ml sono risultate simili a quelle per insulina Lispro 100 U/ml. Le risposte glucodinamiche sono risultate consistenti con I profili farmacocinetici senza differenze significative tra le due concentrazioni. Entrambe le formulazioni sono apparse sicure e ben tollerate durante lo studio. La bioequivalenza indica che non è necessaria conversione della dose quando si passa da insulina Lispro 100 U/ml a 200 U/ml. Non devono essere eseguite conversioni della dose quando si passa da insulina Lispro 100 U/ml a insulina Lispro 200 U/ml. Insulina Lispro 200 U/ml non deve essere prelevata dal suo specifico device per essere utilizzata con altri sistemi di infusione di insulina (siringhe, microinfusori, cateteri e.v.) in quanto gli altri devices sono calibrati per la formulazione 100 U/ml e ne potrebbe conseguire un sovradosaggio con rischio marcato di ipoglicemia. È indicata negli adulti che richiedono più di 20 U/die di insulina rapida; questo assicura che l insulina non venga sprecata o venga utilizzata oltre i 28 giorni di utilizzo una volta aperta la confezione. Adattato da: de la Pena A. et al. Clinical Pharmacology in Drug Development, Wiley online, DOI /cpdd August 2015

23 Conclusioni La disponibilità di nuove formulazioni insulinche a maggiore concentrazione non risulta essere un mero esercizio commerciale Queste nuove formulazioni rispondono infatti ai bisogni di pazienti che necessitano di insuline con diversa farmacocinetica e farmacodinamica, Glargine U300, o nel caso di Lispro U200 e del device a questa associata, ai bisogni dei pazienti che necessitano di dosi elevate di analogo ad azione rapida giornaliere