Raccomandazioni per l uso dei nuovi farmaci nella cirrosi epatica Cosimo Colletta Belgirate, 13 ottobre 2012
Perché? Strada difficile che necessita di indicazioni Non dovremmo mai trovarci perché a) i pazienti andrebbero trattati prima di divenire cirrotici b) gli effetti collaterali ci costringono più spesso a modificare la dose dei farmaci utilizzati c) il trattamento ha maggiori difficoltà ad essere avviato o portato a termine
Aspettando Godot Durante lo studio «compassionevole» abbiamo dovuto attuare una selezione dei pazienti eleggibili molti pazienti aspettano l immissione in commercio alcuni fra noi già attendono le molecole successive
Trattamento dell Epatite C SVR (%) 100 80 60 40 20 Standard interferon (6 mos) [1] 10 Standard interferon (12-18 mos) [2,3] 15 Interferon/ ribavirin (6-12 mos) [3,4] 35 PegIFN/RBV/ DAA (6-12 mos) PegIFN/ 75 ribavirin (6-12 mos) [6,7] 50 0 1991 1995 1998 2001 2012 La maggiore efficacia non si è accompagnata ad una migliorata tollerabilità
Fotografia dell esistente Migliorata efficacia Tollerabilità insoddisfacente Problema irrisolto: drop-out per effetti collaterali Selezione del paziente per evitare false partenze Il paziente è eleggibile alla terapia antivirale? Ci sono fattori predittivi di risposta al trattamento? Gli inibitori delle proteasi possono darci di più?
Da dove veniamo e cosa abbiamo imparato? F4: maggiore necessità di trattamento SVR permette la regressione della fibrosi nel tempo SVR 68% (F0), 28% (F4) F4: morbidità/mortalità, sopravvivenza a 5 anni nella cirrosi compensata 91%, cirrosi scompensata 50% Riduzione complicanze, ma rischio di HCC dopo SVR: 0.6-2.5% per anno Bourliere M. et al. Future treatment of patients with HCV cirrhosis. In Liver International 2012, 113-118
Predittori di risposta nella cirrosi IL-28B il più forte predittore basale RVR il più forte predittore ongoing di SVR RVR difficile da ottenere: 11-13% No Short-Therapy (Studi Univoci) Kwo PY et al. Phase III results in Genotype 1 naive patients: predictors of response with boceprevir and telaprevir combined with pegylated interferon and ribavirin. In Liver international 2012, 39-43
Tollerabilità SOC Tollerabilità e tassi di interruzione trattamento simili Nella cirrosi frequente la riduzione delle dosi: solo un subset di pazienti tollera PR a dosi piene Scompenso di malattia durante trattamento: 3% Ghany M.G. et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the study of liver disease. 2011, 1433-1443
Il rapporto costo beneficio Una sfida per il trattamento, valutare la eleggibilità: i cirrotici non sono tutti eguali e la citopenia severa è criterio di esclusione Rapporto costo beneficio variabile: solo se ottengono la SVR avranno beneficio clinico
Cirrosi scompensata Risultati: 7-16% di SVR nel GT1 Rischio inaccettabile nel CHILD-C soprattutto se MELD score > 18 Trapianto: best option, ma outcome gravato da recidiva epatitica e da bassa SVR (40% dei pazienti svilupperà cirrosi a distanza di 5 anni) Martinez-Camacho A. Treating HCV prior to liver transplantation. In chronic Hepatitis C virus: Advance in treatment, promise for the future. 2012, 301-311
Dove siamo ora con la triplice terapia Risultati nel naive: SVR + 30% Risultati nell experienced: SVR + 25-60% Effetti collaterali: raddoppiati i casi di anemia, disgeusia 30% con BOC e rash 55% con TVR Aumentati gli eventi avversi seri
100 Naive F3/F4 con Boceprevir valore informativo della lead-in (induzione) Beneficio deludente se drop viremico < 1 log 100% 80% 77% Guadagno: + 14% SVR (F0-F2) 67% 60% 52% 52% 50% Tutti 40% 41% 38% calo > 1 log calo < 1 log 20% 13% 18% 0% FDT RGT SOC 0% 53 F4 (13 con SOC,16 in RGT, 24 in FDT); 47 F3 (11 con SOC, 18 in RGT,18 in FDT)
SVR (Naive, F3/F4) con Boceprevir in rapporto alla RVR In presenza di RVR la triplice non fornisce vantaggi 100% 92% 100% 80% 75% 60% 40% 20% 27% 18% 17% RVR si RVR no 0% FDT RGT SOC SVR nei pazienti con fibrosi avanzata che abbiano ottenuto la RVR decresce dal 92 al 75% se il trattamento viene abbreviato. RGT può essere attuata nella fibrosi F1/F2 in cui la SVR rimane invariata (98% vs 96%) Kwo P.Y. Et al. Boceprevir: a user s guide. Clin. Liver Disease 15, 2011; 537-553
Risultati con Boceprevir nella fibrosi avanzata (paziente naive) + 14% SVR negli F3/F4 (+ 30% F1/F2) vs SOC Tasso di relapser 18% (F4), 12% (F3), 9% (F1/F2) Tasso di RVR 25% (F3/F4), 46% (F1/F2) SVR F3/F4 (RVR, FDT): 92%, (RVR, RGT): 75%
Predittori di risposta nei pazienti experienced ervr SVR Analisi multivariata Odds Ratio Odds Ratio Wald P-value Wald P-value (95% IC) (95% IC) LDL (mmol/l) 2,13 (1,00-4,52) 0,0494 - - Trigliceridi (mmol/l) 0,43 (0,19-0,97) 0,0416 - - Genotipo HCV (NS3: 1=G1b, 0=G1b) 0,42 (0,16-1,11) 0,0791 - - Value log 0,18 (0,05-0,16) 0,0058 - - Ipertransaminasemia Basale (log VN) 0,41 (0,15-1,10) 0,0766 0,35 (0,14-0,87) 0,0248 Precedente risposta a PR (null, partial, relapser) 2,68 (1,53-4,70) 0,0006 5,93 (3,20-11,0) <0,0001 Il più forte predittore di risposta alla triplice terapia è la precedente risposta alla terapia di combinazione
SVR (78 Experienced, F3/F4) con Boceprevir In questo setting di pazienti non vi è più spazio per ritrattamenti con PR 100% Relapser/Partial responder 80% 68% 68% 66% Guadagno: + 55% 60% 40% 44% F0/F2 F3/F4 20% 23% 13% 0% FDT RGT SOC SVR complessiva nel braccio FDT: 68% (21/31), braccio RGT:44%,SOC:13% (2/15) 49 F4 (10 con SOC,17 in RGT, 22 in FDT); 29 F3 (5 con SOC, 15 in RGT, 9 in FDT)
Risultati con Boceprevir (relapser e partial responder) nella fibrosi avanzata + 55% SVR negli F3/F4 (+ 45% F0/F2) vs SOC Tasso di relapser 21% (F3/F4), 11% (F0/F2) Tasso di RVR 25% (F3/F4), 53% (F0/F2) SVR F3/F4 (RVR, FDT): 90%, (RVR, RGT): 80% Nel cirrotico la RVR è del 25% ma non si può abbreviare la terapia, Invece nella fibrosi F1/F2 la SVR negli RVR è simile (86% vs 88%)
SVR nei pazienti con fibrosi avanzata in terapia con BOC + PegIFN/RBV Sottogruppo analisi SPRINT-2 100 pazienti F3/F4 Sottogruppo analisi RESPOND-2 78 pazienti F3/F4 100 80 67 67 PR48 BOC RGT BOC/PR48 100 80 66 68 68 SVR (%) 60 40 38 38 41 52 SVR (%) 60 40 44 20 0 123/ 328 213/ 319 F0/1/2 211/ 313 9/ 24 14/ 34 F3/4 22/ 42 20 0 23 14/ 61 77/ 117 F0/1/2 81/ 119 13 2/ 15 14/ 32 F3/4 21/ 31 SPRINT-2: 53 F4 (13 con SOC,16 RGT, 24 FDT) e 47 F3 (11 SOC, 18 RGT,18 FDT); RESPOND-2: 49 F4 (10 SOC,17 RGT, 22 FDT) e 29 F3 (5 SOC, 15 RGT, 9 in FDT)
Sicurezza di Boceprevir nella cirrosi Safety Outcome, % Boceprevir-Based Therapy (n = 159) Serious adverse events 38.4 Premature treatment discontinuation 23.9 Resulting from serious adverse events 7.4 Death 1.3 (bronchopulmonary infection [n = 1] and sepsis [n = 1]) Grade 3/4 nonhematologic adverse events Infection 2.5 Rash 0 Hepatic decompensation 4.4 Hematologic adverse events and support Anemia Grade 2 22.6 Grade 3/4 10.1 Use of erythropoietin 66.0 Blood transfusion 10.7 Thrombocytopenia Grade 3/4 6.9 Use of thrombopoietin 1.9 Neutropenia Grade 3/4 5.0 Use of G-CSF 3.8 Hezode C, et al. EASL 2012.
Risposte a Telaprevir in 231 naïve con fibrosi avanzata ADVANCE F4 ADVANCE F3 SVR Trattamento (N=68) (N=163) Pazienti trattati con SOC 21 52 33% (24/73) Pazienti trattati con RGT 26 59 53% (45/85) Pazienti trattati con FDT 21 52 62% (45/73) GUADAGNO: + 29% Età e sesso non sono predittivi di SVR
SVR nei pazienti con cirrosi in terapia con TVR + PegIFN/RBV Tutti i cirrotici beneficiano di 48 settimane 100 80 78 73 Guadagno + 29% PR48 T12PR T8PR SVR (%) 60 40 47 33 62 53 20 0 n/ N = 134/ 288 226/ 290 Fibrosi Portale 205/ 279 24/ 73 45/ 73 45/ 85 Fibrosi a ponte o Cirrosi 1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416.
ILLUMINATE (Telaprevir): (N=540 PAZIENTI) PR Follow-up SVR Follow-up 72 weeks ervr+ T12PR24 n=162 T12PR PR ervr+ Randomized Treatments Non-inferiority (NI) PR Follow-up SVR ervr+ T12PR48 n=160 ervr Assigned Treatment PR Follow-up SVR ervr T12PR48 n=118 0 12 20 20 24 36 48 60 72 Weeks 12 settimane di triplice cui faceva seguito la terapia di combinazione. I pazienti venivano stratificati in base alla ervr alla settimana 20 a ricevere 4 o 28 settimane di duplice terapia. I pazienti senza ervr facevano comunque 48 settimane compessive di terapia
Risposte a Telaprevir in 149 naïve con fibrosi avanzata Trattamento ILLUMINATE F4 (N=61) ILLUMINATE F3 (N=88) Pz randomizzati a 24 sett. 18 (11%) 20 (12%) Pz randomizzati a 48 sett. 12 (8%) 21 (13%) Pz non randomizzati 12 (10%) 30 (25%) Fra i Drop-out 19 (19%) 17 (17%) SVR (F3/F4) 63% vs.75% (F0/F2) ervr (F3/F4) 24 sett: SVR 82%, 48 sett: SVR 88% (N.S.) Probabilità di ervr in F3/F4: 46-49%, viremia basale non predittiva di SVR Sherman KE et al. Response guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N. Engl J Med 2011; 365: 2405-16
SVR nella fibrosi avanzata ADVANCE ILLUMINATE 100 F0/F2 F3/F4 Cirrhosis 100 F0/F2 F3/F4 Cirrhosis 80 76 62 71 80 75 63 SVR (%) 60 40 47 33 38 SVR (%) 60 40 51 20 20 0 n/n 0 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR T12PR
Tasso di Relapse nei trial fase III Treatment arm Relapse rate ADVANCE T12PR 8% PR48 27% ILLUMINATE PR48 4%
Raccomandazioni Nella fibrosi avanzata anche in presenza di ervr, la SVR viene ridotta da una alto tasso di relapse che impone il trattamento per 48 settimane Le percentuali di relapse dello Studio ILLUMINATE sono risultate molto basse nei pazienti ervr Randomizzati (ervr +) Assegnati (ervr - ) T12/PR24 T12/PR48 (T12/PR48) 9/159 (5.7%) 4/154 (2.6%) 11/97 (11.3%)
REALIZE: SVR in rapporto allo stadio di fibrosi Più importante definire lo stadio di malattia 100 80 Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders 84 86 82 72 T12PR48 PR48 60 56 SVR (%) 40 32 5656 34 41 39 20 0 13 7 18 0 20 6 0 14 10 Stage No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis Nei pazienti con intrinseca sensibilità all interferone il peso della fibrosi si riduce sino ad annullarsi, mentre man mano che tale sensibilità si perde allora il peso della fibrosi diventa determinante
Subanalisi del cirrotico nello studio REALIZE SVR complessiva (relapsers, partial e null) del 47% nei cirrotici trattati con triplice vs 10% di SVR nel cirrotico ritrattato con PR Fattori predittivi di risposta: a) transaminasi basali elevate pretrattamento b) Precedente risposta a PR Rash, prurito e anemia (Hb < 10 g/dl) più frequenti con la triplice (43%, 55%, 44%) rispetto alla terapia PR (27%, 35%, 27%) Tasso di interruzione trattamento più frequente con la triplice nel cirrotico (15%) rispetto al non cirrotico (11%) Tasso di relapser (partial e null responders) del 10% vs 4% del non cirrotico P. Andreone et al. Efficacy and safety of telaprevir-based regimens in cirrhotic patients with HCV genotype 1 and prior peginterferon/ribavirin treatment failure: subanalysis of the REALIZE Phase III study. Digestive and Liver Disease 44S (2012), S1 S48
Efficacia di Telaprevir nella cirrosi SVR NAIVE «slow» 64% (48 weeks) SVR NAIVE ervr 88% (48 weeks) SVR Relapser 80% (48 weeks) SVR Partial 33% (48 weeks) SVR Null < 1 log Treatment failure SVR Null > 1 log 50% (48 weeks) Liapakis AM, et al. Telaprevir user s guide. Clin. Liver disease 15, 2011; 555-571
La cirrosi e la lead-in Lo studio REALIZE ha evidenziato con TVR una SVR fra i cirrotici, null responders a Peg/RBV, del 14-30% La sottoanalisi dei pazienti che ricevevano 4 settimane di lead-in con PegIFN/RBV indica che: a) Una caduta <1 log di HCV RNA alla 4 a settimana si associa a treatment failure nei pazienti con cirrosi b) Un drop di HCV-RNA 1 log si associa a SVR del 50% Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
Sicurezza di Telaprevir nella cirrosi Safety Outcome, % Telaprevir-Based Therapy (n = 296) Serious adverse events 48.6 Premature treatment discontinuation 26.0 Drop-out per eventi avversi 14.5 Death Grade 3/4 nonhematologic adverse events Hezode C, et al. EASL 2012. 2.0 (sepsis [n = 2], pneumopathy [n = 1], bleeding of esophageal varices [n = 1], encephalopathy [n = 1], and lung carcinoma [n = 1]) Infection 8.8 Rash 7.5 Scompenso di malattia 4.4 Hematologic adverse events and support Anemia Grade 2 19.6 Grade 3/4 10.1 Use of erythropoietin 56.8 Blood transfusion 15.2 Thrombocytopenia Grade 3/4 13.1 Use of thrombopoietin 1.7 Neutropenia Grade 3/4 4.7 Use of G-CSF 2.4 Analisi studi Advance e Illuminate: L anemia (Hb < 10 g/dl) non è predittiva di SVR
Algoritmo decisionale nel cirrotico, naive IL 28B CC CT TT Alta sensibilità a IFN RVR 56.7% PR Sensibilità intermedia a IFN RVR 36.7% RVR Test di sensibilità Non RVR Scarsa sensibilità a IFN RVR 6.7% Triplice con TVR Lead-in con BOC PR Triplice terapia Necessari studi per valutare la RGT con triplice terapia nei genotipi CC
http://www.fundacionies.com/prometheusindex.php Soriano V. et al. Pharmacogenetics of hepatitis C.J. Antimicrob chemother 2012; 67: 523-529
Uso combinato di predittori basali ed ongoing CC (non-rvr) CT (non-rvr) TT (non-rvr) 66% SVR 31% SVR 24% SVR Nei CC (30% degli F4) la SVR complessiva con PR è del 65-70% vs. 80-90% con triplice. Nei CC (RVR) la SVR è del 90% comunque, invece nei CC (non-rvr) vi è una differenza significativa della SVR (80% vs. 66%). Questa differenza giustifica la triplice? In presenza di CT (50-55%) è meglio eseguire un test di sensibilità e in presenza di RVR proseguire con duplice terapia lasciando negli altri casi la triplice Nei TT (15-20%) dove la sensibilità a IFN è davvero scarsa appare davvero necessaria una vera lead-in al fine di evitare una monoterapia funzionale (insorgenza precoce di resistenze) Thompson AJ et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virological response in genotype 1hepatitis C virus. Gastroenterology 2010, 139 (1) 120-129
SVR stratificata in base al genotipo di IL28B 100 90 CC ADVANCE Analisi retrospettiva condotta sul 42% del campione (454/1088) CT TT 80 64 71 73 SVR (%) 60 40 25 23 20 0 n/n T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 IL28B utile nel naive: nei genotipi CT e TT la triplice terapia triplica la risposta, mentre nel CC il guadagno è del 25% Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542
REALIZE: SVR in rapporto al genotipo IL28B Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders Pooled T12PR48 (n=209) Pooled T12PR48 (n=79) Pooled T12PR48 (n=134) 100 80 88 PR48 (n=52) 85 85 63 PR48 (n=20) 58 71 40 PR48 (n=33) SVR (%) 60 29 31 40 20 33 20 30 20 20 6 7 0 n/n CC CT TT CC CT TT 0 N/A CC CT TT 51/58 4/12 100/117 6/30 29/34 3/10 5/8 1/5 33/57 2/10 10/14 0/5 4/10 27/92 1/18 10/32 1/15 IL28B non è utile nel paziente experienced Pol S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S6
Algoritmo decisionale nel cirrotico null responder Lead-in TW 4 RNA Calo 1 log Calo < 1 log Aggiungi BOC/TVR Stop 48 settimane
REALIZE: SVR basata sulla lead-in e sulla precedente risposta alla terapia con PR <1 log 10 HCV RNA durante lead-in 1 log 10 HCV RNA durante lead-in 100 80 Proporzione di pazienti in ciascuna categoria con drop viremico <1 log 10 10% 40% 59% 94 SVR (%) 60 40 62 56 59 54 20 15 0 8/13 10/18 6/41 Prior relapsers Prior partial responders Foster GR, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S3 Prior null responders 106/113 Prior relapsers 16/27 Prior partial responders 15/28 Prior null responders Lead-in: utile per individuare fra i null responders quelli < 1 log Trattare relapser e partial indipendentemente dal risultato della lead-in
Strategia sulla base della risposta precedente Più della metà dei pazienti ottiene la SVR indipendentemente dalla risposta precedente e dall entità del drop viremico durante lead-in I dati sottolineano l opportunità di trattare relapsers e partial responders indipendentemente dal risultato della lead-in Invece per i null responders quelli che ottengono un drop viremico < 1 log 10 durante lead-in hanno una opportunità di SVR solo del 15%
Trattare o rinviare? Trattare Rinviare Considera la terapia per ogni paziente Soprattutto per naives e relapsers Urgentemente se può migliorare la condizione futura del paziente Pazienti motivati Già difficile tollerabilità con terapia di combinazione Fattore prognostico negativo (null e malattia avanzata) Pazienti non motivati Trattamento non urgente Complicate interazioni farmacologiche
Conclusioni IP rappresentano il maggior avanzamento nella cura dei pazienti GT1 naive ed experienced con cirrosi compensata Vantaggi soprattutto considerevoli per i pazienti cirrotici relapsers a terapie precedenti Minori benefici si hanno invece nei null responders Monitorare gli effetti collaterali (potrebbero rivelarsi più frequenti nella pratica clinica) In assenza di controindicazioni la terapia dei pazienti con fibrosi avanzata non deve essere rinviata