Anemia Infiammatoria (Sideroacrestica o delle malattie croniche) Luciano Masini Ematologia ASMN/IRCCS Reggio Emilia Maria Brini Ordine dei Medici Reggio emilia 14/03/2012 Scuola Formazione Medicina Generale
Regolazione della produzione di epcidina in corso di infiammazione 1. L infiammazione stimola la produzione di IL-6 da parte dei macrofagi 2. La IL-6 agisce sugli epatociti inducendo la produzione di epcidina 3. L epcidina inibisce la ferroportina e il passaggio del ferro nel sangue con conseguente sideropenia
EPCIDINA E una proteina prodotta dal fegato in risposta a stimoli infiammatori e modula l assorbimento intestinale del ferro, il riciclo dai macrofagi e il passaggio nel sangue dagli epatociti
EPCIDINA COME FUNZIONA L'epcidina svolge la sua azione legandosi ad un'altra proteina chiamata FERROPORTINAche regola l'uscita di ferro dalla cellula della mucosa intestinale e dalle cellule "di deposito" al sangue. Quando l'epcidina èpresente, si lega alla ferroportina, ne limita la funzione e blocca quindi l'uscita di ferro nel sangue. Quando l'epcidina è assente accade l'inverso.
Nell'anemia delle malattie croniche, la produzione di epcidina è alta e di conseguenza: 1.il ferro rimane bloccato nei macrofagi 2. non arriva il segnale di rilascio alla ferritina 3.l'assorbimento intestinale èinibito
IN CORSO DI INFIAMMAZIONE, L EPCIDINA IMPEDISCE CHE IL FERRO ARRIVI AL MIDOLLO OSSEO
ANEMIA INFIAMMATORIA Il ferro è presente nell organismo ma non viene messo a disposizione in quantità sufficiente per la produzione di emoglobina
Comparazione Valori sideremia, Hb, ferritina, transferrina %tsat, PCR, epcidina normali e in AI Valori plasmatici Normale Anemia infiammatoria Emoglobina (g/dl) 14-18 Sideremia (mcg/dl) 55-165 % TSAT 20-45 < 20% Ferritina (mcg/l) 40-160 >200 (2500) Epcidina (ng/ml) 110 PCR (mg/l) 5-10 Il metodo migliore per individuare un deficit funzionale di ferro è la percentuale di saturazione della transferrina TSAT
La stessa terapia con EPO diventa inutile in questo caso Con conseguente aumento dei costi e nessuna risoluzione
RESISTENZA ALL ERITROPOIETINA In particolare, valori elevati di proteina C reattiva (PCR) vengono riscontrati spesso nei pazienti in emodialisi che necessitano di dosi più elevate di EPO In questi pazienti, oltre alla PCR, risultano elevate altre citochine proinfiammatorie come l interleukina-6 (IL-6), la quale presenta valori da 8 a 10 volte maggiori
CAUSE DELL ANEMIA IN PAZIENTI ONCOLOGICI La prevalenza di anemia nei pazienti affetti da cancro varia con il tipo di tumore. Studi dimostrano che l anemia aumenta con la dimensione della neoplasia, con lo stadio di avanzamento della malattia e con l età del soggetto. Cause: Meccanismi infiammatori Perdite di sangue gastrointestinali Alterazione dei processi eritropoietici Emolisi autoimmuni Deficit nutrizionali (Ferro e vitamine)
INCIDENZA DELL ANEMIA PER TERAPIA D Addosio 2009
La patogenesi dell'anemia cronica da cancro èrappresentata dall'interazione delle cellule tumorali con il sistema immunitario, in particolar modo con quello macrofagico. L alterazione della attivitàdei macrofagi porta ad un aumentato rilascio di fattori mielosoppressivi e di citochine infiammatorie. Le linfochine (IL-1, TNF, IFN gamma) sarebbero capaci di ridurre sia la risposta del midollo osseo all'eritropoietina, che la produzionedi EPO a livello renale, con conseguente abbassamento dell'eritropoiesi. IL 50% DEI PAZIENTI TRATTATI CON EPO NON RISPONDE ALLA TERAPIA Inoltre stimolano la sintesi di epcidinache sequestra il ferro nelle cellule (aumentata ferritinemia).
CONSEGUENZE DELL ANEMIA IN PAZIENTI ONCOLOGICI Ø L anemia, indotta o aggravata dal trattamento, ha un impatto negativo sulla prognosi, indipendentemente dal tipo neoplasia Ø Una prima conseguenza è la cosiddetta FATIGUE
CORRELAZIONE TRA FATIGUE E ANEMIA Spivak et al. The Onocologist 2009 L Anemia accentua la fatigue nei pazienti con tumore. La fatigue influenza la risposta alla terapia.
Trattamento dell Anemia da Malattie Croniche
COME SI INTERVIENE ALLORA? Somministrazione di ferro orale o endovena Ancora oggi non esistono dati certi su quale sia la via migliore Con il ferro tradizionale per os il problema non si risolve Le cose vanno un po meglio quando si può fare il ferro i.v. ma è alto il rischio tossicità
TERAPIA MARZIALE ENDOVENA I pazienti che hanno ricevuto il ferro endovena mostrano concentrazioni maggiori di ferro, ferritina e TSAT. Ma presentano anche un aumento dei marker infiammatori PCR, IL-6, TNF-alfa Diversi studi dimostrano che l attivitàinfiammatoria èpiùmarcata nei pazienti che subiscono la somministrazione di ferro i.v., con conseguente innalzamento dei livelli di epcidina Jairam et al 2010
TERAPIA MARZIALE ENDOVENA Un altro costante effetto collaterale di questa via di somministrazione è, ovviamente, il rischio di sovraccarico di ferro Questo causa danni ossidativi al fegato, al cuore, ai reni, e una maggiore incidenza di infezioni Henry, The Oncologist 98
EFFICACIA DI FERRO PIROFOSFATO LIPOSOMIALE 1. ASSORBIMENTO INTESTINALE Il liposoma bypassa il blocco dell assorbimento intestinale indotto dall epcidina. il ferro liposomiale segue una diversa via di assorbimento attraverso le cellule M
2. FERRITINA SATURA EFFICACIA DI FERRO PIROFOSFATO LIPOSOMIALE Il ferro pirofosfato resta legato alla transferrina. Cosìil ferro viene ceduto direttamente al midollo osseo dalla transferrina. Il ferro pirofosfato ha una maggiore affinitàper la transferrina rispetto agli altri sali di ferro E facilita lo scambio del ferro dalla transferrina alle altre proteine Gupta et al, 1999 Konopka, 1981
FERRO PIROFOSFATO La presenza del gruppo pirofosfato induce il passaggio del ferro dalla transferrina alle altre proteine (ferritina inclusa) cosa che altri sali di ferro non fanno o molto marginalmente Nel caso in cui la ferritina sia satura (infiammazione) è probabile che il ferro (pirofosfato) sia rilasciato ad altre proteine o direttamente al midollo osseo Gupta et al, 1999 Konopka, 1981
EFFICACIA DI FERRO PIROFOSFATO LIPOSOMIALE DOPPIO VANTAGGIO NELLA ANEMIA INFIAMMATORIA 1. La tecnologia liposomiale supera il blocco intestinale 2. Il ferro pirofosfato, una volta libero, ha una maggiore affinità per la transferrina