Corso ECM Attualità e prospettive in Immuno-oncologia Enrico Proietti, M.D. Dipartimento di Oncologia e Medicina Molecolare Istituto Superiore di Sanità, Rome Italy http://www.iss.it/ 4 Novembre 2016 Istituto Superiore di Sanità
Il cancro è una malattia cronica, sistemica, recidivante Greater than 90% of deaths in cancer patients are attributed to metastasis. Cancer is considered a localized disease in its early stage; however, it has often become systemic and by the time a patient becomes symptomatic Hong B. Theranostics 2013 Enrico Proietti ISS 2
Tumor bulk Enrico Proietti ISS CANCER TREATMENTS IN BULKY DISEASE Targeted therapies Chemo Radio Targeted therapies Surgery Targeted therapies Chemo Radio Chemo Radio Surgery Surgery Disease onset Disease free interval Relapses Resistance to therapy Time
Enrico Proietti ISS Introduction La richiesta del paziente oncologico Allontanare lo spettro della recidiva tumorale Terapia adiuvante: Chemio o radioterapia somministrata subito dopo il debulking con la finalità di eliminare le cellule tumorali residue
La malattia residua minima Esistono diverse ipotesi sulla persistenza di cellule tumorali dopo la rimozione del tumore soprattutto nei tumori del sangue ma, recentemente, si è potuto dimostrare che cellule tumorali residue (cellule tumorali circolanti) sono identificabili nel sangue anche in tumori solidi : Breast cancer Cristofanilli M Int J Mol Sci. 2016 Prostate cancer Miyamoto DT Urol Oncol. 2016 Colon cancer Huang MY Transl Oncol. 2016 Lung cancer Wu ZX Oncotarget. 2016 Melanoma Sade-Feldman M Clin Cancer Res. 2016 Other (bladder ca, gastric ca, pancreatic ca, sarcoma) Enrico Proietti ISS 5
Prevenzione terziaria Consiste nella prevenzione delle recidive o di eventuali metastasi dopo che la malattia è stata trattata con la chirurgia, la radioterapia o la chemioterapia (o tutte e tre insieme). La prevenzione terziaria si riferisce a diverse strategie e abbraccia anche il campo della «terapia adiuvante» (chemioterapia, radioterapia e trattamenti ormonali), che prolunga gli intervalli di tempo senza malattia e aumenta la sopravvivenza in molti tipi di tumore (dal glossario AIRC) tra cui: Ca mammella, Ca polmone Ca prostata Ca rene Ca testa collo Ca epatocellulare Ca colecisti Ca retto Tumore del testicolo Sarcomi dei tessuti molli Enrico Proietti ISS 6
Tuttavia sebbene chemio e radio siano molto potenti nel ridurre quasi totalmente la massa tumorale, esse non sono sempre in grado di eliminare la totalità delle cellule maligne L immunoterapia per sua natura non è ideale per ottenere il debulking di grandi masse tumorali ma può perfettamente scovare e distruggere le poche cellule tumorali residue sfuggite alla chirurgia, la chemio o la radioterapia. Per ottenere questo è necessario indurre una risposta immunitaria specifica contro il tumore. ma in assenza di tumore, durante la fase «libera da malattia». I vaccini rappresentano lo strumento ideale per una immunoterapia di precisione che riconosca e distrugga selettivamente le cellule tumorali residue. La vaccinazione terapeutica funziona? al contrario ma Enrico Proietti ISS 7
Prophylactic vaccine Day 0 Day 14 Day 40 0/7 Tum. growth Vaccine Vaccine Tumor challenge Therapeutic vaccine Day 0 Day 3 Day 17 0/77/7 Tum. growth Tumor injection Vaccine Vaccine
N of publications How to fight cancer by our body: a dream through past, present and future Historical data and growing interest on cancer immunotherapy Checkpoint inhibitors 24000 20000 Interferon Tumor-associated antigens 16000 12000 Coley s Toxin 8000 4000 1885 1890 1895 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2014 Year
Anti CTLA-4 in tertiary prevention of melanoma recurrence Phase 3 studyof ipilimumab at a dose of 10 mg per kilogram in patients who had resected regional lymph node positive (stage III) melanoma with a high risk of recurrence. The study enrolled 475 pts with ipilimumab and 476 pts with placebo in 99 clinical centers. Overall survival rate at 5y: 65,4% with ipilimumab, 54,4% with placebo Distant metastases-free interval rate at 5y: 48,3% with ipilimumab, 38,9% with placebo Immune-related grade 3 or 4 adverse events: 41,6% with ipilimumab, 2,7% in placebo group Eggermont AM et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1611299 The costs of 1 complete treatment at 3 mg/kg for the Italian National Service is around 54,000 euros
Enrico Proietti ISS Vantaggi e svantaggi dei Checkpoint inhibitors Hanno dimostrato l importanza della risposta immune antitumorale Costituiscono una rivoluzione nel campo delle terapie del cancro Sono efficaci là dove le terapie correnti falliscono Possono essere prodotti su scala industriale Ma Non hanno attività tunore specifica (sono farmaci immunomodulanti)) Hanno elevata tossicità Hanno costi estremamente elevati Non sono adatti ad essere utilizzati nella prevenzione della recidiva dopo l eliminazione del tumore primario
Introduction La richiesta del paziente oncologico oggi Allontanare lo spettro della recidiva tumorale Attraverso terapie: Specifiche Selettive Personalizzate Tollerabili Sostenibili (Immunoterapia di precisione) Enrico Proietti ISS
ANTIGENI ESPRESSI DA CELLULE TUMORALI (Immunoterapia specifica) Finn NEJM 2008
Enrico Proietti ISS Precision immunotherapy Tools Active immunotherapy Antitumor vaccines combined with immunopotentiating strategies (cytokines, chemotherapy, epigenetic drugs) Passive immunotherapy Adoptive immune T cell transfer Chymeric antigen receptor T (CAR T) cell transfer
Active immunotherapy (an overview) 1. Whole cell tumour vaccines Irradiated tumor cells or tumor lysates 2. Whole protein or peptide-based vaccines 3. Viral vector vaccines Deliver tumor DNA into APC (Vaccinia, Adenovirus etc) 4. Genetically-modified tumour cell vaccines Tumor cells transfected with genes for cytokines or costimulatory molecules 5. Naked DNA vaccines Plasmids encoding for tumor antigens 6. DC loaded with tumour cells/antigens
Il PRESENTE e il FUTURO dell immunoterapia del cancro Anti PD1 Anti CTLA-4 Provenge Checkpoint inhibitors Anti CTLA-4 Anti PD1 Anti PDL1 Many others on the pipeline Immunomodulating immunotherapies Immunoterapia attiva Peptide/protein vaccines combined with adjuvants or chemotherapy Immunoterapia passiva Ag-loaded DC Intratumoral DC Adoptive transfer of Lymphocytes (TIL, LAK, NK ) TCR transgenic T cells Chimeric Antigen Receptor T Specific immunotherapies
costo Enrico Proietti ISS Classificazione delle immunoterapie rispetto a possibili costi e difficoltà di preparazione Alto Checkpoint inhibitors Adoptive T cell therapy CAR T Transgenic TCR Ag-loaded DC Intratumoral DC Peptide/protein Vaccines combined with Adjuvants or chemotherapy Media Media Difficile Difficile media Facile Facile DIFFICOLTA DI PREPARAZIONE Basso
Potenziali vantaggi e svantaggi dei vaccini antitumorali Enrico Proietti ISS Facili da preparare Scarsa tossicità, elevata tollerabilità Costi ridotti Possibile combinazione con vecchi farmaci poco costosi Uso potenziale su un grande numero di pazienti per la prevenzione terziaria Ma Difficili da preparare su larga scala (sono da considerare più simili a strategie terapeutiche ospedaliere) Proposti dall Accademia non rivestono interesse per «big pharma» Devono essere ulteriormente validati su un adeguato numero di pazienti
Possibilità di integrazione dei vaccini con le terapie correnti Utilizzabili in combinazione con chemioterapici quando questi ultimi esercitano attività immunopotenziante (es. agenti alkilanti) Utilizzabili in combinazione con le «targeted therapies» per fornire un più ampio spettro di protezione almomento dell insorgenza di resistenza a queste ultime Possono precedere la somministrazione di checkpoint inhibitors in modo che questi ultimi ne potenzino l efficacia espandendo la risposta immune antitumorale Enrico Proietti ISS
VACCINAZIONE PROFILATTICA NELLA FASE LIBERA DA MALATTIA. Ex.#1 Long-term clinical outcome of melanoma patients treated with messenger RNAelectroporated dendritic cell therapy following complete resection of metastases. Cancer Immunol Immunother.. n=30 OS, 4y= 70% DFI=22Mo Wilgenhof S. et al. Cancer Immunol Immunother. 2015 Mar;64(3):381-8. 20
Tumor bulk elevata tollerabilità, costi ridotti, applicabilità estesa Enrico Proietti ISS Solo la cooperazione tra Accademia, Clinica e Industria permetterà di realizzare una strategia di prevenzione terziaria con Check Point Inhibitors Chemo Radio VACCINI TERAPEUTICI Surgery Time Disease onset Disease free interval