MB: situazione in Francia 1. Che cos è il plasma ad uso terapeutico? 2. Quali tipi di plasma per uso terapeutico esistono? 3. Come viene preparato il plasma ad uso terapeutico in Francia? 4. Quali sono le tre principali Tecnologie utilizzate in Francia per la riduzione dei patogeni nel plasma? 5. Che cos è il Blu di Metilene? 6. Cos è il plasma trattato con MB utilizzando la procedura THERAFLEX MB-plasma? 7. Il plasma ad uso terapeutico è allergico? 8. Il Blu di Metilene è allergico? 9. Potrebbero essere allergici altri tipi di plasma patogenoinattivato? 10. Quali sono i rischi potenziali per pazienti trasfusi con plasma MB trattato? 11. Il Blu di Metilene è tossico? 12. Viene rimosso il Blu di Metilene dal plasma trattato dopo il processo di inattivazione? 13. Dove viene utilizzato il plasma MB al di fuori della Francia? 14. Quali autorità hanno già dato l approvazione regolatoria per l utilizzo del THERAFLEX MB-Plasma? 15. Perché l AFSSAPS ha deciso di fermare gradualmente l utilizzo del plasma MB in Francia? 16. Perché l AFSSAPS ha deciso di non interrompere immediatamente l uso del plasma MB? 17. C è variabilità di concentrazione del fibrinogeno nel plasma MB in comparazione con altri tipi di plasma commercializzati in Francia? 18. Quali saranno le conseguenze nell approvvigionamento del plasma francese ad uso terapeutico? Pagina 1 di 10
1. Che cos è il plasma ad uso terapeutico? Il plasma ad uso terapeutico è: - la porzione liquida del sangue (liquido di colore paglierino chiaro) che è una soluzione di proteine e sale in cui sono sospese le cellule sanguigne (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) - Costituisce il 55%-60% del volume di sangue. Composizione del Plasma Miscela di acqua, zuccheri, grassi, proteine e Sali di calcio e potassio. Contiene anche diversi elementi chimici coinvolti nella cascata della coagulazione del sangue. Contiene: Albumina (60%) prodotta nel fegato, principale proteina costituente, mantiene il livello idrico interno ai vasi. Immunoglobuline (alpha, beta, gamma) prodotte dai linfociti, giocano un ruolo chiave nella difesa contro gli attacchi degli agenti patogeni. Lipoproteine trasportanti grassi (Trigliceridi) e colesterolo LDL & HDL absorbiti nel piccolo intestino. Fattori di coagulazione Plasma Funzioni biologiche Coagulazione Fattori di coagulazione Inibitori della coagulazione (Antitrombina III) Risposta immune Fattori del complemento Immunoglobuline (anticorpi di difesa) Mezzo di trasporto Glucosio, lipidi, aminoacidi, ormoni, prodotti finali del metabolismo, diossido di carbonio, lipoproteine. Pressione sanguigna Il contenuto proteico (Albumina) è necessario al mantenimento della pressione osmotica colloidale (oncotica) del sangue 2. Quali tipi di plasma ad uso terapeutico esistono? Esistono tre tipi di plasma uso terapeutico: - PFC: Plasma Fresco Congelato (preparato da sangue intero o da aferesi) - QPFC: Plasma Fresco Congelato (preparato da sangue intero o da aferesi) disponibile dopo un periodo di 6 mesi di stoccaggio in quarantena Pagina 2 di 10
- Plasma inattivato :: Plasma Fresco Congelato (preparato da sangue intero o da aferesi) sottoposto a tecniche di riduzione dei patogeni. 3. Come viene preparato il plasma ad uso terapeutico in Francia? Il plasma ad uso terapeutico viene preparato dai centri trasfusionali dell EFS (Servizio Nazionale Francese del Sangue) e dal CTSA (Trasfusionali Militari) ed inviato agli ospedali ed alle cliniche per le trasfusioni ai pazienti. Ci sono due metodi per produrre plasma: - Da sangue intero (donazione di 1 unità di sangue intero) - Da Aferesi (donazione di 1 unità o doppia dose di plasma): o In Francia, il plasma uso terapeutico viene prodotto solo da aferesi ed è 100% patogeno - ridotto. o Una volta preparate nel Centro Trasfusionale, le sacche di plasma inattivato vengono inviate agli ospedali ed alle cliniche per conservazione e successive trasfusioni. Ogni anno l EFS distribuisce 370.000 sacche di plasma inattivato ad ospedali e cliniche. 4. Quali sono le tre principali Tecnologie utilizzate in Francia per la riduzione dei patogeni nel plasma? In base alla selezione dei donatori ed alle procedure di validazione, il plasma ad uso terapeutico nel mondo offre un grado elevato di sicurezza virale. Comunque le strategie attuali non possono eliminare tutti gli agenti infettivi trasmissibili con le trasfusioni, ad es. Non solo i patogeni noti per i quali i test non esistono o non sono in uso ma anche nuovi patogeni emergenti sconosciuti che compaiono in alcuni pazienti prima che le misure preventive siano introdotte. L EFS ha deciso di implementare 3 tecnologie per il proprio approvvigionamento di plasma sicuro: - Solvente-detergente (plasma SD, prodotto dall EFS); - Amotosalene (plasma IA, utilizzando la tecnologia Intercept CERUS); - Blu di Metilene (plasma MB, utilizzando la tecnologia THERAFLEX MB-Plasma Macopharma) Pagina 3 di 10
5. Che cos è il Blu di Metilene (MB)? (Link to Wikipedia) Il Blu di Metilene è un fotosensibilizzante a base di fenotiazina con affinità particolare per la coppia di basi guanosina-citosina. Applicazioni mediche di lunga storia: 1) Colorante (Paul Ehrlich, 1885) 2) Marcature intra-operatorie (dissezione delle adenoidi, linfonodi, ghiandola tiroidea) 3) Antidoto per inversione Metaemoglobinemia (farmaco) 4) Proprietà antisettiche (farmaco). 6. Che cos è il plasma trattato con MB utilizzando la procedura THERAFLEX MB-Plasma? - Una tecnologia di riduzione dei patogeni per plasma ad uso terapeutico - Una procedura fotodinamica che utilizza il blu di metilene (85µg/ unità di plasma) e luce visibile. - Applicabile su unità di plasma da singolo donatore. - Il Blu di Metilene è un colorante fenotiazinico che si intercala all acido nucleico virale - La successiva illuminazione genera singoletti di ossigeno che comportano l ossidazione della guanosina e la distruzione dell acido nucleico virale impedendone la replicazione. - Adatto sia per plasma da sangue intero che da aferesi - Combina l utilizzo di un sistema a connessione completamente integrato ed un dispositivo di illuminazione. - Marchio CE Classe III (approvato dall AFSSAPS & più recentemente dalla certificazione rilasciata dall ente notificante G-Med, il 28 Settembre 2011) 7. Il plasma ad uso terapeutico è allergico? La maggior parte delle volte dopo la Trasfusione, gli eventi avversi sono correlati alla Trasfusione del plasma terapeutico stesso (DONATORE PAZIENTE). Pagina 4 di 10
Gli eventi allergici legati alla trasfusione di emocomponenti sono comuni ma la maggior parte delle volte lievi. Solamente uno su 20.000 47.000 casi è severo. Spesso un anticorpo preesistente nel ricevente reagisce con una proteina del donatore e scatena la reazione. 8. Il Blu di Metilene è allergico? Un ampio range di sostanze possono essere allergeni per individui sensibili. In aggiunta alle proteine estranee presenti nel siero (derivanti da trasfusioni) e vaccini, i comuni allergeni includono - Prodotti animali : peli, lana, acari della polvere, - Farmaci e prodotti chimici: penicillina, aspirina, clorina, blu di metilene, - Cibi: uova, frutta, grano, arachidi, - Punture di insetti: api, vespe, zanzare, - Pollini (Raffreddore da fieno): erba, erbacce, piante - Altro: lattice, metalli E perciò possibile che alcuni pazienti risultino allergici al MB nello stesso identico modo in cui un paziente risulti allergico ad un farmaco o ad altre sostanze come il lattice. Per questi pazienti non è raccomandato l utilizzo del plasma MB come riportato nelle Istruzioni di Utilizzo (Notice o IFU) CONTROINDICAZIONI: non usare THERAFLEX MB-Plasma in caso di reazioni allergiche al blu di metilene o ai suoi derivati. Delle oltre 2.5 milioni di unità di plasma MB che sono state trattate nel mondo con il sistema THERAFLEX MB-PLASMA, 510 000 unità di plasma sono state trasfuse in Francia tra il 2008 e il 2010. Finora le uniche più frequenti segnalazioni di allergie severe sono quelle osservate dalla rete di Emovigilanza francese. Pagina 5 di 10
9. Potrebbero essere allergici altri tipi di plasma inattivato? Per tutti e tre i tipi di plasma distribuiti in Francia sono state descritte reazione allergiche severe nel rapporto di Emovigilanza del 2010. Per quanto concerne il plasma Intercept (IA plasma, Cerus) alcuni severi casi sono stati recentemente riportati in un articolo di Transfusion ed in un poster : - An active hemovigilance program characterizing the safety profile of 7483 transfusions with plasma components prepared with amotosalen and UVA photochemical treatment. Transfusion. 2010 Jan. - An Active Hemovigilance Program Provides Real-Time Data to Monitor the Safety of INTERCEPT Platelet and Plasma Components. Anne Elliott, Lily Lin, Meisa Propst and Laurence Corash in collaboration with the INTERCEPT Hemovigilance Study Centers, Cerus Corporation, Concord, USA Tutti e tre questi eventi severi hanno incluso tachicardia ed ipotensione. Almeno uno è stato considerato come reazione allergica. 10. Quali sono I rischi potenziali per pazienti trasfuse con plasma MB-trattato? Se il paziente non è allergico al MB non c è un aumentato rischio legato al plasma MB. Se il paziente ha un allergia nota al MB, viene raccomandato di non trasfonderlo con plasma MB. Comunque, è possibile avere alcuni eventi avversi legati alla trasfusione del plasma stesso (donatore paziente) che possono avvenire sia in presenza sia in assenza di MB. Macopharma raccomanda l utilizzo del filtro Plas4 ( già integrato nella maggior parte dei kit, ma non nelle referenze per la Francia) al fine di rimuovere le cellule (possibile fonte di reazioni avverse) dal plasma. In Francia, tutto il plasma ad uso terapeutico viene prodotto in aferesi. Comunque il dossier di autorizzazione specifica l impiego di un kit integrato per MB plasma (incluso il filtro Plas4). Ciononostante l EFS ha deciso di non utilizzare kit comprensivi di filtro Plas4 poiché considerano che le apparecchiature da aferesi implichino la stessa efficienza di leucoriduzione del filtro (plas4). Pagina 6 di 10
11. Il Blu di Metilene è tossico? Non ci sono state segnalazioni di eventi tossici legati alla concentrazione di Blu di Metilene utilizzato nella procedura THERAFLEX MB-Plasma. Studi di biocompatibilità e tossicologici sono stati eseguiti da laboratori GLP, LEMI e sono parte del dossier del Marchio CE e del processo di registrazione senza aver osservato nessuna reazione avversa. 12. Viene rimosso il Blu di Metilene dal plasma trattato dopo il processo di inattivazione? Dipende. Alcuni Paesi (Italia, Spagna) utilizzano il sistema THERAFLEX MB-Plasma senza filtro Blueflex (che rimuove il 90% del MB) da oltre 10 anni. In alcuni altri Paesi (Francia, UK, Austria, ecc...) i clienti utilizzano il filtro BlueFlex per rimuovere I residui del MB ed I suoi fotoderivati dal plasma alla fine della procedura. 13. Dove viene utilizzato il plasma MB al di fuori della Francia? THERAFLEX MB-Plasma è la metodica per la riduzione dei patogeni per single unità di plasma maggiormente adottata nel mondo. Questa tecnologia è autorizzata, accettata e in uso nei seguenti Paesi: Germania, Belgio, Italia, Spagna, UK, Grecia, Brasile, Argentina, Malesia, Hong Kong, Singapore, Armenia, Turkmenistan, Kazakhstan, Belarus, Polonia, Austria e Russia. La tecnologia è in uso da:: - 12 anni (Spagna), 11 anni (Grecia), 10 anni (UK & Italia), 7 anni(belgio), 6 anni (Malesia), 5 anni (Russia), 4 anni (Austria, Brasile & Singapore), 3 anni(francia & Polonia). Pagina 7 di 10
14. Quali autorità hanno già dato l approvazione regolatoria per l utilizzo del THERAFLEX MB-Plasma? Di seguito riportiamo tutti le approvazioni regolatorie per il plasma trattato con MB nel mondo: Germania : PEI Francia : AFSSAPS Svizzera : Swissmedic Argentina : ANMAT (Administracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Medica) Uruguay : Ministerio de Salud Publica Canada : Santé Canada Russia : Ministry of Health Messico : Ministry of Health Croazia : Agency for Medicinal Products and Medical Devices Ucraina: Ministry of Health Brasil : ANVISA Tailandia : FDA Belarus : Ministry of Health Kazakhstan : Ministry of Health Hong Kong : Medical Devices Control Office Singapore : HSA (Health Sciences Authority) 15. Perché l AFSSAPS ha deciso di fermare gradualmente l utilizzo del plasma MB in Francia? L Afssaps ha deciso di fermare gradualmente l utilizzo del plasma trattato con MB per due motive: la frequenza di reazioni allergiche in seguito a trasfusioni di plasma MB e la variabilità nella concentrazione di fibrinogeno nel plasma MB in confronto con altre tipologie di plasma commercializzato in Francia. Comunque, l Afssaps apparentemente non ha preso in considerazione le raccomandazioni del proprio Gruppo di Lavoro per le Allergie (GT) legate all ultimo rapporto di Emovigilanza del 2010: Gli esperti GT raccomandano che i risultati (I risultati delle complete analisi di tutti i casi allergici legati al plasma segnalati tra il 2005 ed il 2009) debbano essere interpretati con estrema cautela, a causa delle seguenti problematiche aperte: esaustività delle segnalazioni, incompletezza dei rapporti in alcune segnalazioni (antecedenti il 2008) e a causa della debolezza di analisi legate agli eventi rari. Pagina 8 di 10
16. Perché l AFSSAPS ha deciso di non interrompere immediatamente l uso del plasma MB? Al fine di garantire l approvvigionamento delle richieste di plasma, L EFS in collaborazione con l Afssaps, sostituirà progressivamente il plasma MB con i due tipi di plasma disponibili fino al Marzo 2012. In aggiunta a questo, l Afssaps ha affermato di non considerare il plasma MB un prodotto pericoloso. Semplicemente ritengono che ci sia un più alto rischio di reazioni allergiche con il plasma MB che con altri tipi di plasma in base alle loro analisi dei rapporti di Emovigilanza ma che il rischio sia raro. 17. C è variabilità di concentrazione del fibrinogeno nel plasma MB in comparazione con altri tipi di plasma commercializzati in Francia? Il Fibrinogeno è un importante fattore di coagulazione. Tuttavia, non ci sono studi clinici che dimostrino quale concentrazione media del fibrinogeno sia richiesto in una unità di plasma terapeutico. Inoltre, in accordo con Linee Guida francesi, europee ed americane, l unico indice di qualità che viene considerato per il plasma terapeutico è il Fattore VIII. Nel corso dell ultimo congresso francese sulla Trasfusione (SFTS congress, Lyon, May 2011) il Dottor Rachel Petermann (Afssaps) ha presentato i dati dei controlli di qualità di divesi tipi di plasma terapeutico approvati in Francia. Il valore medio del fibrinogeno per il plasma MB era 2.3g/l ± 1 e 2.2g/l ± 0.8 per plasma IA. Basandosi sulla volontà dell Afssaps di avere un valore medio superiore a 2g/l, era stato calcolato che il 71.8% delle unità di plasma MB plasma erano al di sopra di questa media contro solamente un 60.9% per Intercept plasma. In conclusione, il valore percentuale del fibrinogeno nel plasma IA è più basso di quello del plasma MB. In seguito a numerose osservazioni e a validazioni interne a Macopharma, possiamo affermare che la variabilità nella concentrazione del fibrinogeno nel plasma MB riportato dall Afssaps possa essere spiegato dal fatto che le analisi si sono basate su campioni di plasma per i controlli di qualità preparati in modo inadeguato e non associati all unità terapeutica da trasfondere. Pagina 9 di 10
18. Quali saranno le conseguenze nell approvvigionamento del plasma francese ad uso terapeutico? Una delle conseguenze della sospensione dell utilizzo del plasma MB sarà l incremento dell uso di altri tipi di Tecnologie per la riduzione dei patogeni nel plasma (Plasma SD e plasma IA), che potrebbero non risultare più sicuri in termini di reazioni averse. La tecnologia del plasma SD richiede il pooling di unità di plasma da 100 donatori. Se una unità di plasma è infetta (all interno del mix di 100 unità) l infezione potrebbe conseguentemente essere anche presente in 100 sacche di plasma SD e quindi avere una più elevata probabilità di infettare altrettanti riceventi. In aggiunta a questo, il trattamento SD non è efficace sui virus non incapsulati come ad esempio Hepatitis A (HAV) e Parvovirus B19. Ad oggi, la tecnologia Intercept commercializzata dalla società americana Cerus non ha ancora l approvazione FDA (American Drug Regulatory Authority). Nel corso del 2010 in Francia, il volume del plasma inattivato con il metodo Intercept rappresentava circa il 20% del totale di plasma trattato con MB, con una frequenza equivalente di segnalazioni di casi di allergia severa. Pagina 10 di 10