I nuovi TKI a confronto: caratteristiche, opzioni di scelta, critiche + Terapie ALK traslocati Olga Martelli Oncologia Medica AO San Giovanni Addolorata Roma
AND MOLECULAR BIOLOGIST!!!! Courtesy By Luca Moscetti
HRAS (0.4%) NRAS (0.4%) RET fusion (0.9%) MAP2K1 (0.9%) MET amp (2.2%) NF1 8.3% ERBB2 amp (0.9%) RIT1 (2.2%) None ALK fusion (1.3%) ROS1 fusion (1.7%) ERBB2 (1.7%) 24.4% MET ex14 43% 4.3% BRAF 7.0% 11.3% 32.2% EGFR KRAS Govindan R. ISLAC 2013. Abstract PL05.1.
MUTATI > WT Prognostico Predittivo Kris M. JAMA 2014
TKI > CHT in PFS Study Ref. TKI CTx N # PFS mos HR 95% CI OS mos IPASS First signal NEJ002 Mok NEJM 2009 Han GEFITINIB Cb/Pac 261 9.5 vs. 6.3 GEFITINIB Cis/Gem 42 8.0 vs. 6.3 0.48 0.36 0.64 0.54 0.26 JCO 2012 110 1.10 Maemondo NEJM 2010 GEFITINIB Cb/Pac 194 10.8 vs. 5.4 0.35 0.22 0.41 WJTOG Mitsudomi 049033 0.49 0.33 GEFITINIB Cis/Doc 172 9.2 vs. 6.3 3405 Lancet 2010 0.71 21.6 vs. 21.9 27.2 vs. 25.6 30.5 vs. 23.6 30.9 vs NR OPTIMAL Zhou Lancet Oncol 2011 ERLOTINIB Cis/Gem 164 13.1 vs. 4.6 0.16 0.10 0.26 Not mature EURTAC Rosell Lancet Oncol 2012 ERLOTINIB P/doc or gem 174 10.4 vs 5.1 0.34 0.23 0.29 19.3 vs 19.5 ENSURE LUX LUNG 3 Wu 042027 0.42 0.27 ERLOTINIB P/ gem 217 11.0 vs. 5.6 0.66 PWCLC 2013 Sequist JCO 2014 AFATINIB Cis/Pem 308 13.6 vs. 6.9 0.47 0.34 0.65 Not mature 31.5 vs 28.3 LUX LUNG 6 Wu Lancet Oncol 2014 AFATINIB Cis/Gem 364 11.0 vs. 5.6 0.28 0.20 0.39 23.6 vs. 23.5
TKI > CHT RR 70 % vs 40 % PFS OS 10 mesi vs 5 mesi 24 mesi vs 24 mesi 1 linea riduzione 57% rischio a progressione Liang W, PLoS ONE 2014
TKI MUT 19 e 21 PFS delezione 19 > mutazione 21 L858R Metaanalisi Zang Plosone 2014 Non differenza in OS nei singoli studi neanche tra 19 e L858R Unendo i due studi LUX LUNG 3 e 6 valutando solo le mutazioni 19 e L858R e facendo pooled analysis (non pianificata) > > significatività statistica Modified from Sebastian et al. EurRespirRev. 2014; 23:92 Rossi A and M Di Maio, The Lancet Onc 2015
CROSS OVER RATE GEFITINIB ERLOTINIB AFATINIB N = 115 N = 86 N = 87 N = 82 N = 230 N = 241 N = 419 Modified from West J, ASCO 2014
CONFRONTO DIRETTO LUX Lung 7 Randomized IIb Study Advanced NSCLC Adenocarcinoma EGFR mut+ First-line treatment PS 0-1 N= 264 patients R A N D O M I Z E 1 1 Afatinib 40mg gqd Gefitinib 250mg qd Sample size increased to 319 (ASIA)
UNCOMMON MUT Mut Frequenza RR PFS OS (mesi) (mesi) 18 21 mut puntiformi e p duplicazioni su 100 pts mut (su 838 tot) duplicazioni 38% 71% 10.7 19.4 De Novo 14% 14% 29 2.9 14.9 t790 met Mutazioni Insersioni esone 20 CHEMIOTERAPIA? 23% 9% 2.7 9.2 Metaanalisi Yang 2015 Lux Lung 2 3 6. The Lancet Onco 2015
AIFA: MUT+ ERLOTINIB GEFITINIB AFATINIB 1 linea SI SI SI 2 linea S* SI* 3 e oltre SI* * Se non trattato con TKIin linee precedenti
COME SCEGLIERE Tossicità GI ERLOTNIB GEFITINIB AFATINIB Tossicistà Dermatol Interferenze Farmacologiche Cibo Dopo i pasti Indifferente Durante i pasti Caratteristiche del Paziente Preferenze del clinico Programma terapeutico
TKI DEVE essere usato in 1 linea RR e PFS Velocità di risposta QoL Tossicità TKI CHT Somministrazione os ev Il 30% dei pazienti trattati in prima linea con CHT non riesce ad accedere al trattamento di seconda linea con TKI per progressione
SECONDA Linea: MUT+ REBIOPSIA (Plasma?) Non-Small Cell Lung Cancers <br />2015 T790M 50 60% SCLC 14% PIK3 5% MET 5% Presented By Gregory Riely at 2015 ASCO Annual Meeting ; Chen X, et al. Lung Cancer 2013
TKI TERZA GENERAZIONE:T790 M Agente Meccani RR T790M smo (RR T790 wt) PFS (wt) mesi Studi AZD9291 1,2 Irreversible EGFR TKI 65% (22%) 9.6 (2.8) Janne (Phase 1), 2 nd /3 rd line, AURA (Phase 1/2), 2 nd /3 rd line, AURA 2 (Phase 2), 2 nd /3 rd line, AURA 3 (Phase 3), 2 nd /3 rd line, ROCILETINIB CO 168623 2,3 Irreversible EGFR TKI 58% (29%) 13 (5.6) TIGER X (Phase 1/2): 2 nd /3 rd line, TIGER 1 (Phase 2): 1 st line, T TIGER 2 (Phase 2): 2 nd line, HM61713 4 Irreversible 29%(12%) 4.3 Kim (Phase 1): 2 EGFR TKI nd /3 rd line, Tossicità G3: Diarrea 20% Rush 4 30% 1. Janne et al. J Clin Oncol 2014;32:Abstr 8009; 2. www.clinicaltrials.gov; 3. Sequist et al. J Clin Oncol 2014;32:Abstr 8010; 4. Kim et al. J Clin Oncol 2014;32:Abstr 8011, Lynch ASCO 2014
ALK TRASLOCATI Study Author Phase Treatment Pts RR (%) PFS (mont) OS PROFILE 1007 Shaw, Phase III, 1007 2013 Second-line Crizotinib vs pemetrexed vs docetaxel 347 65 vs 20, p<0.001 7.7 vs 3.0, HR: 0.49, p<0.001 HR: 1.02, p=0.54 10.9 vs Solomon, Phase III, Crizotinib vs 74 vs 45, 7.0, 343 1014 2014 First-line chemotherapy p<0.001001 HR: 0.45, p<0.001 PROFILE 1014 HR: 0.82, p=0.36
ALK oltre il CRIZOTINIB Drug RR Crizo Naive RR dopo Crizo PFS PFS RR Crizo dopo Brain Naive Crizo mts Ceritinib LDK378 66% 55% 18.4 6.9 50% Alectinib CH5424802 93.5% 55% 52% AP26113 100% 69% 71%
FARMACI TARGET 1 linea ERLOTINIB GEFITINIB AFATINIB 2 linea e oltre AZD9291 CO 1686 HM61713 TKI INIBITORI ALK 1 linea CHT platinum/pemetrexed p 2 linea CRIZOTINIB 3 linea CERITINIB LDK378 ALECTINIB CH5424802 ARIAD AP26113 AIFA USO COMPASSIONAVOLE STUDI
SEQUENZE TERAPEUTICHE EGFR Non si sa quale sia la sequenza migliore Biologico CHT CHT Biologico CHT Biologico Biologico Biologico Biologico AIFA USO COMPASSIONAVOLE STUDI
SEQUENZE TERAPEUTICHE ALK Non si sa quale sia la sequenza migliore CHT Biologico CHT CHT Biologico Biologico Biologico Biologico Biologico AIFA USO COMPASSIONAVOLE STUDI
PRATICA CLINICA PROGRESSIONE G1* PROSEGUE LENTA PROGRESSIONE BIOLOGICO 123 PROGRESSIONE G2* PRESENZA DI NUOVE OLIGOMETASTASI MANTIENE BIOLOGICO +RT PROGRESSIONE G3* MALATTIA RAPIDAMENTE AGGRESSIVA CHT o CAMBIO BIOLOGICO 1 Park ESMO 2014; 2 Camidge Lancet Onc 2012; 3 On AO 2104 ; * Classificazione O. Martelli 2015
Grazie dell attenzione SAVE THE DATE Vi aspettiamo! Olga, Rita, Anna e Sara