I METABOLITI SECONDARI DELLE PIANTE

I METABOLITI SECONDARI DELLE PIANTE

A. Kossel (1891) Il metabolismo di base (primario) comprende tutte le vie necessarie per la sopravvivenza delle cellule. I prodotti del metabolismo secondario sono sostanze spesso presenti solo in alcuni tipi di cellule specializzate e differenziate e non sono necessarie per le cellule stesse, ma sono utili alla pianta nel suo insieme

Interesse per i metaboliti secondari - sostanze aromatiche - coloranti - sostanze di interesse farmacologico BIODIVERSITA Angiosperme più di 275000 specie note > 100000 composti noti Conferenza dell ONU sull ambiente Rio de Janeiro 1992 Convenzione sulla Diversità Biologica Uso sostenibile: utilizzo di elementi della biodiversità in modi e tempi tali da non portare al depauperamento della biodiversità

Ruolo dei metaboliti secondari nelle piante

DIFESA Strategia della pianta - Induzione di molecole di difesa come risposta all attacco di patogeni o erbivori (fitoalessine) - Pro-tossine innocue attivate da un enzima innescato a seguito di un attacco - Accumulo di prodotti di difesa costitutivi

Pianta - Erbivoro produzione di sostanze deterrenti alimentari (tannini; sostanze tossiche) produzione di sostanze che mimano ormoni animali (steroli prodotti dalla pianta mimano l ormone della muta) produzione di composti che attraggono i predatori degli erbivori

saponina prodotta nelle radici dell avena (difesa dai funghi) glucosinolati

glucosidi cianogenici

Pianta - Pianta ALLELOPATIA mutua influenza tra pianta attraverso la secrezione di particolari sostanze Piante di pomodoro si ammalano e muoiono se piantate nelle vicinanze di un albero di noce. L area di tossicità è data dall ampiezza della chioma dell albero molecola glicosilata che, una volta idrolizzata e ossidata, nel suolo diventa una potente tossina protossina 1,4,5 trinitronaftalene glucoside O H 2 O OX juglone O

Tre gruppi principali: Alcaloidi Terpenoidi Composti fenolici

clorofilla + CO 2 + luce carboidrati ciclo dei pentosi acido scichimico acido fosfoenolpiruvico ALCALOIDI acido piruvico amminoacidi aromatici acidi cinnamici FENILPROPANOIDI amminoacidi Acetil CoenzimaA acidi tricarbossilici Malonil CoenzimaA acido mevalonico FLAVONOIDI COMPOSTI FENOLICI TERPENOIDI CAROTENOIDI STEROIDI

circa 30000 composti noti TERPENI Wallach (1910) Regola dell isoprene I terpenoidi possono essere ipoteticamente costruiti da unità ripetute di molecole di isoprene

Il precursore di tutti i terpeni è l isopentenil-difosfato sintetizzato o dall ACIDO MEVALONICO (citosol ER) o dalla gliceraldeide fosfato/piruvato (plastidi) Via dell acido mevalonico HGM-CoA REDUTTASI NEGLI ANIMALI REGOLA LA BIOSINTESI Del COLESTEROLO NELLE PIANTE INDUCIBILE DA PATOGENI

PRENIL TRANSFERASI: determinano l allungamento della catena: producono geranil pirofosfato (GPP; C10), Farnesil pirofosfato ( FPP; C15), geranilgeranilpirofosfato (GGPP; C20) TERPENE SINTASI: modificano i prodotti delle prenil transferasi (ciclizzazioni) producendo una gran varietà di terpeni. (Monoterpene sintasi, sesquiterpene sintasi, diterpene sintasi) La prenil transferasi piu studiata è la Farnesil pirofosfato sintasi umana: biosintesi del colesterolo

SINTESI DEI TERPENI DALL UNITA BASE IPP C 5 C 10 C 15 C 20 C 30 C 40

monoterpeni C 10 diterpeni C 20 tetraterpeni C 40 plastidi sesquiterpeni C 15 triterpeni C 30 citosol ER Tricomi ghiandolari presenti sulla superficie fogliare accumulano e secernono i terpeni (menta, timo, limone)

MONOTERPENI C 10 DMAPP + IPP GPP Geranil-PP SOSTANZE VOLATILI attrazione impollinatori repellenti insetti carvone aroma spearmint aroma peppermint - deterrente alimentare per erbivori - allelopatica

I pineni sono tra i più comuni monoterpeni e sono i principali componenti della trementina prodotta da pini e abeti: sono tossici per funghi ed insetti Attacco di coleotteri al tronco di un pino

Monoterpeni Insetticidi: pinene piretrina Attraenti per impollinatori: Linalolo, cineolo Deterrenti fogliari: canfora, cineolo

SESQUITERPENI C 15 GPP + IPP FPP Farnesil-PP usato come anti-infiammatorio lattoni sesquiterpenici (cicoria, carciofo, indivia, etc.) deterrenti alimentari (gusto amaro) usati per aromatizzare gli amari elanina ARNICA

Fitoalessina tabacco Sesquiterpene sintasi Fitoalessina ricino Fitoalessina patate

DITERPENI C 20 FPP + IPP GGPP Geranilgeranil-PP acido abietico (ambra)

Diterpene sintasi Fitoalessina ricino 2 diversi tipi di ciclizzazione Acido abietico: componente resina conifere ambra

TRITERTERPENI C 30 FPP + FPP SQUALENE giunzione testa-testa squalene sitosterolo lupeolo saponine sostanze glicosilate tossiche prodotte dalle radici e dai fusti di molte specie

Strutture di triterpeni Derivano tutte dallo squalene, generano regolatori di crescita (brassinosteroidi) e composti delle cere di superficie

TETRATERPENI C 40 CAROTENOIDI

Modificazioni degli scheletri base come ossidazioni, riduzioni, isomerizzazioni, coniugazioni, producono migliaia di differenti terpenoidi con svariate attività biologiche nelle piante e negli animali Componenti dell olio essenziale della menta derivati da modificazioni del limonene

Vengono generati migliaia di composti di interesse biologico e farmaceutico

COMPOSTI FENOLICI

Colonizzazione delle piante degli ambienti terrestri: necessità di sostegno meccanico ed impermeabilizzazione PARETE CELLULARE LIGNINA COMPOSTI FENOLICI Ruolo strutturale e adattativo

Fenolo Composti fenolici semplici Flavonoidi

Funzioni dei composti fenolici difesa contro erbivori e patogeni supporto meccanico (lignina) attrazione impollinatori assorbimento radiazioni UV dannose sostanze allelopatiche

La maggior parte dei composti fenolici deriva dalle vie del Fenilpropanoide Fenilpropanoide acetato

Eritroso 4-P (dalla via dei pentosi fosfati) Fosfoenolpiruvato (dalla glicolisi) Acido gallico Acido scichimico pep fenilalanina Acetil-CoA Malonil-CoA Acido cinnamico Tannini idrolizzabili C 6 C3 C 6 C 1 Composti fenolici semplici C 6 C 3 C 6 Flavonoidi C 6 C3 lignina n C 6 C 3 C 6 n Tannini condensati

I tannini idrolizzabili si formano da una via alternativa Sono copolimeri di carboidtrati e dell acido gallico Si trovano in alcune dicotiledoni arboree Tannino idrolizzabile

fenilpropanoide polichetide

Le vie biochimiche che portano alla biosintesi delle varie classi di composti fenolici hanno molte caratteristiche comuni L enzima PAL: Fenilalanina ammonioliasi È l enzima centrale nella sintesi dei composti fenolici

PAL TAL

Parziale struttura di una molecola di lignina Gli alcooli fenilpropanoidi formano un complesso polimerico attraverso l azione di enzimi che generano intermedi radicalici

I LIGNANI, correlati alla lignina sono da dimeri a grandi oligomeri Sono molto diffusi nei vegetali Intervengono nella difesa da patogeni e agiscono anche come antiossidanti Nella dieta svolgono funzioni protettive: vengono modificati dai batteri intestinali e sono soggetti a circolazione enteroepatica Riducono l insorgenza di cancro al seno e alla prostata

LIGNANI DEI MAMMIFERI (fagiolo, segale, lino)

Lignani legati 8-8 I derivati etopossidici o tenopossidici sono usati come antitumorali

FLAVONOIDI 4500 composti noti Presenti in molti tessuti Spesso accumulati nei vacuoli

FLAVONOIDI: classi principali Calconi Auroni Flavani (catechine= 3 ossi flavani) Flavanoni Flavoni Flavonoli Isoflavoni Antocianidine (antocianine = glicosidi delle antocianidine) Proantocianidine (tannini condensati)

Colore dei frutti e dei fiori (antocianidine) Protezione UV-B funzioni Fitoalessine Fenomeni simbiontici Deterrenti alimentari (tannini)

Antocianidine Interazione pianta-animale Segnali visivi che attraggono gli insetti impollinatori Si accumulano nei vacuoli Responsabili dei colori rosso, rosa, viola e blu

Flavonoli Protettivo per i raggi UV-B

Flavone Nell erba medica i flavonoidi hanno diverse funzioni Molecole segnale: inducono igeni Nod nei Rhizobia (apigenina) Fitoalessine (medicarpina)

Tannini Flavonoidi complessi epicatechina Deterrenti alimentari (sapore amaro) n (n = 1-30) (proantocianidine) Particolarmente abbondanti nei frutti non maturi (difesa) Hanno la capacità di complessare carboidrati e proteine (concia delle pelli) Tossine: riducono la crescita e la sopravvivenza di molti erbivori (legame con proteine intestinali)

BIOSINTESI 3 molecole di malonil-coa vengono condensate in sequenza con 1 molecola di p-cumaril-coa CALCONE SINTASI Meccanismo simile a quello che avviene per la sintesi di acidi grassi sono presenti solo nelle leguminose (enzima Isoflavanone Sintasi) FITOESTROGENI dai diidroflavonoli si formano antocianine e tannini

Flavonoidi: uso farmacologico Potenti antiossidanti Riduzione dell incidenza della malattia coronarica Utilizzati nella cura dell insufficienza venosa cronica Utilizzati nella prevenzione della fragilità capillare Riduzione dei fenomeni infiammatori: inibizione di enzimi coinvolti nella sintesi di prostaglandine Protezione dai radicali liberi Prevenzione dell aggregazione piastrinica Attivazione del sistema del complemento quercetina (mele, tè, cipolle) Alta affinità per le proteine ricche in prolina (riduzione della loro degradazione nell endotelio)

Paradosso Francese: attribuito al potere antiossidante del vino rosso Le proantocianidine inibiscono la sintesi di endotelina I ed hanno un effetto vasodilatatore

In alcune piante le vie del Cinnamoil CoA e del Malonil CoA possono dare reazioni di condensazione a formare STILBENI (resveratrolo) Stirilpironi Arilpironi Stilbeni : più di 300 composti; in genere composti di difesa Proprietà antibatteriche Inibizione della germinazione di spore fungine Deterrenza alimentare per mammiferi Proprietà farmacologiche RESVERATROLO

Resveratrolo Potente antiossidante Particolarmente abbondante in Vitis vinifera ed in altri tipi di uve utilizzate per la produzione di vino Si trova nella buccia E una fitoalessina prodotta in risposta ad infezioni fungine Paradosso francese Quasi esclusivamente nel vino rosso Maggior tempo di mantenimento delle bucce dell uva durante il processo di fermentazione Nonostante una dieta ricca in grassi minor incidenza di malattie cardiovascolari Protezione contro le malattie vascolari Inibizione perossidazione LDL (placche aterosclerotiche) Inibizione perossidazione lipidi (integrità membrane cellulari) Inibizione sintesi trombossano B 2 (inibizione COX-1) riduzione aggregazione piastrinica

La combretastatina, uno stilbene è un potente antitumorale

Un altra via alternativa ai fenilpropanoidi porta alla sintesi di CUMARINE (benzopiranoni) Sono composti di difesa se ne conoscono 1500 diffusi in più di 800 specie Alcune cumarine causano emorragie interne nei mammiferi e dermatiti

L 8-metossipsoralene sensibilizza la pelle ai raggi UV A Lo psoralene è usato nel tratamento di eczemi e psoriasi

Molti composti fenolici derivati dal fenilpropano impartiscono specifiche fragranze, odori, aromi e gusti a varie piante impiegate nell industria alimentare

ALCALOIDI

L uso degli alcaloidi da parte dell uomo ha 3000 anni di storia Estratti vegetali come ingredienti di pozioni o veleni purganti, antitosse, sedativi, rimedi contro la febbre, la pazzia 1400 ac (Dea del sonno) Contiene codeina e morfina Papavero da oppio

Termine alcaloide coniato nel 1819 dal farmacista tedesco Carl Meissner Definiti come composti di origine vegetale, farmacologicamente attivi, contenenti un azoto basico al quali in arabo soda In realtà diffusi anche negli animali

Primo alcaloide scoperto: La Morfina Oggi noti 12.000 alcaloidi Piante contenenti alcaloidi sono state i primi farmaci dell umanità Oggi diffusamente utilizzati nella farmacopea Alcuni sono serviti come modello per farmaci di sintesi Atropina tropicammide Chinino-clorochinino Effetti geopolitici (guerra dell oppio Cina /Gran Bretagna 1839-59; lotta al narcotraffico)

Theriak: panacea di epoca greco-romana Oppio, vino, carne secca di serpente

Alcaloidi derivanti da amminoacidi (ornitina, lisina, arginina, fenilalanina, tirosina, triptofano) Alcaloidi derivanti dalla purina Alcaloidi terpenici Alcaloidi polichetidici

Alcaloidi del tropano (ornitina) cocaina atropina (Atropa belladonna)

Alcaloidi nicotinici (ornitina) nicotina insetticida

Alcaloidi Benzilisochinolinici (tirosina) antidolorifico sedativo per la tosse antisettico (igiene orale) attività vasodilatatrice (impotenza maschile) attività antibiotica (infezioni intestinali e oculari) attività analgesica

DIACETILMORFINA

Alcaloidi pirrolizidinici Presenti nella famiglia delle Senecionee( asteracee) e Boraginacee Piante tossiche per mammiferi : avvelenamento del bestiame Gli alcaloidi diventano tossici ad opera delle monossigenasi P450 dipendenti del fegato Accumulati da alcuni insetti: difesa, feromoni

Alcaloidi chinolizidinici (del lupino) Si trovano nel genere Lupinus, sono tossici per il bestiame specie in autunno (semi) Sapore amaro: deterrenti alimentari

Alcaloidi Indolici triptofano Iridoidi: monoterpeni presenti in molte piante sotto forma di glucosidi

Usata per mal di testa e vertigini Antitumorali usati in particolare nella terapia dei linfomi; bloccano la mitosi arrestando il ciclo in metafase Si legano alla tubulina e ne impediscono la polimerizzazione Potente vasodilatatore (considerato afrodisiaco) Principale alcaloide della china. Usato per la cura della malaria Attività ipotensiva (disordini circolatori) Estremamente tossica Eccita il sistema nervoso Si lega ai recettori della glicina Troppo tossica per uso farmacologico

CURARI Contengono un azoto quaternario, hanno quindi carattere salino Venivano utilizzati dagli indios dell Amazzonia come veleno per le frecce nella caccia Bloccano i recettori (nicotinici) dell acetilcolina a livello delle giunzioni neuromuscolari causando rilassamento e paralisi del muscolo Utilizzati in anestesia per distendere la muscolatura (intestinale, cuore) e per la cura del tetano

Alcaloidi bis-indolici vasocurari aldeide di Wieland-Gumlich Si trovano nelle stesse piante in cui è contenuta la stricnina Capacità degli indios di separarli Alcaloidi bis-benzilisochinolinici può dimerizzare tubocurari toxiferina Chondodendron tormentosum: dalle radici e dal fusto si estrae la tubocurarina

coniina Alcaloidi della cicuta (via polichetidica)

Alcaloidi purinici Insetticida: inibisce la fosfodiesterasi che idrolizza l AMPc

Alcaloidi terpenici Inibitore della colinesterasi

Alcaloidi dell Ergot Il fuoco di S. Antonio medievale causato da spore del fungo che infettavano la segale Il fungo produce alcaloidi tra cui l acido lisergico (LSD) Turbe mentali gravi Grave cancrena da vasocostrizione Usi farmacologici Ergotamina: contrazioni uterine LSD: psicoterapia