Notiziario della Commissione del Farmaco di Area Vasta Romagna Riunione n. 8 dell 8 Ottobre 2014

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1 CFAVR Informa 8/2014 Notiziario della Commissione del Farmaco di Area Vasta Romagna Riunione n. 8 dell 8 Ottobre 2014 RILPIVIRINA + EMTRICITABINA + TENOFOVIR DIPIVOXIL (EVIPLERA ) ELVITEGRAVIR + EMTRICITABINA + TENOFOVIR DIPIVOXIL + COBICISTAT (STRIBILD ) La valutazione, proposta dalla CRF, riguarda due farmaci con indicazione nel trattamento dei pazienti affetti da infezione da HIV-1, ed in particolare: la combinazione rilpivirina + emtricitabina + tenofovir disoproxil (Eviplera ), già inclusa in PTR e PT AVR per il trattamento dei pazienti naive, per cui si propone il recepimento della estensione delle indicazioni terapeutiche al trattamento dei pazienti adulti pre-trattati; il nuovo farmaco elvitegravir + emtricitabina + tenofovir disoproxil + cobicistat (Stribild ), per cui si propone l inserimento in PT AVR per il trattamento di pazienti con infezione da HIV1 naive alla terapia antiretrovirale o pretrattati con altri antivirali. Rilpivirina + emtricitabina + tenofovir dipivoxil (Eviplera ): nuova indicazione terapeutica Il compattato rilpivirina + emtricitabina + tenofovir dipivoxil (Eviplera ) è già incluso in PTR/PT AVR per il trattamento dell infezione da virus HIV-1 in pazienti adulti mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali. L estensione di indicazioni al trattamento dei pazienti pre-trattati riguarda solo questa formulazione e non il monocomponente rilpivirina, che rimane indicato solo nei pazienti naive con carica virale copie. Lo studio che ha consentito la registrazione della nuova indicazione è un RCT multicentrico, in aperto, di non inferiorità (studio SPIRIT) che ha arruolato 476 pazienti adulti con infezione da HIV-1, pretrattati, con carica virale stabile da almeno 6 mesi e nessuna resistenza apparente ai farmaci in studio. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere Eviplera (317 pazienti) o a proseguire la terapia in corso con un inibitore delle proteasi (IP) boosted con basse dosi di ritonavir + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (159 pazienti). Il trattamento è durato 24 settimane, al termine delle quali anche i pazienti che avevano proseguito il trattamento sono stati spostati al compattato di rilpivirina. L esito primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che alla 24 settimana si mantenevano in soppressione virologica. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di Eviplera sia nell analisi per protocol sia nell analisi ITT (margine di non inferiorità predefinito -12% assoluto sulla differenza tra i due bracci). La frequenza totale di eventi avversi è risultata 24,9% con Eviplera e 2,5% con il proseguimento della terapia in corso; va tuttavia considerato che la differenza osservata potrebbe dipendere dal fatto che si trattava di pazienti verosimilmente con elevata adesione alla terapia in corso e nei quali la tollerabilità della stessa era buona. Nel gruppo dei pazienti trattati con Eviplera sono stati evidenziati eventi avversi psichiatrici (incubi, disturbi del sonno) e gastrointestinali (nausea e diarrea), non segnalati nel gruppo di pazienti che hanno proseguito la terapia in corso; tuttavia, non è stata effettuata nessuna valutazione statistica di questi dati. I pazienti switched ad Eviplera hanno avuto un miglioramento statisticamente significativo dei parametri relativi al profilo lipidico : colesterolemia totale (-25 mg/dl), HDL (-4mg/dl), LDL (-16mg/dl) e trigliceridemia (-53mg/dl); in particolare la differenza è stata più pronunciata nel sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con lopinavir/ritonavir. Elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabina (Stribild ): nuovo farmaco Elvitegravir è un inibitore della integrasi virale (INSTI) che rispetto a raltegravir (l unico farmaco della classe finora disponibile) può essere somministrato una sola volta al giorno, ma al fine di mantenere concentrazioni plasmatiche efficaci necessita di un booster (cobicistat), con cui è stato coformulato in un compattato che contiene anche il backbone (tenofovir/emtricitabina). Tel Fax cfavr@auslrn.net - 1 -

2 Cobicistat è un inibitore selettivo del CYP3A; l inibizione del sistema enzimatico da parte di cobicistat aumenta l esposizione sistemica dei substrati dell isoenzima, come elvitegravir, aumentandone la biodisponibilità e prolungandone l emivita. Cobicistat inibisce anche alcune proteine di trasporto coinvolte a livello renale nella secrezione attiva della creatinina. Sono stati attualmente pubblicati 4 RCT che hanno valutato l efficacia del compattato di elvitegravir/cobicistat: 2 RCT in pazienti naive (studi GS e GS ): si tratta di studi multicentrici, di non inferiorità, in doppio cieco, condotti su un totale di pazienti naïve alla terapia antiretrovirale con carica virale copie/ml e sensibilità virale a tenofovir + emtricitabina e al farmaco anchor utilizzato come comparator. Gli studi hanno confrontato il compattato di elvitegravir rispettivamente: - con il compattato di efavirenz (Atripla ) o - con atazanavir boosted con ritonavir a basse dosi + il compattato del backbone (Truvada ). Per entrambi gli studi l esito primario di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti con risposta virologica confermata alla 48 settimana ed il margine predefinito di non inferiorità era di -12% assoluto sulla differenza tra Stribild ed il comparator; 2 RCT in pazienti pretrattati (studi STRATEGY NNRTI e STRATEGY PI): si tratta di studi multicentrici in aperto, di non inferiorità, condotti su un totale di 877 pazienti pretrattati con un regime HAART contenente rispettivamente un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) o un inibitore delle proteasi (PI) + ritonavir associati a tenofovir/emtricitabina, in soppressione virologica da almeno 6 mesi e sensibilità virale ai farmaci utilizzati, GFR 70 ml/min e nessun precedente utilizzo di INSTI. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 ad essere switched a Stribild o a continuare la terapia in corso. L esito primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che sono rimasti in soppressione virologica a 48 settimane. Il margine predefinito di non inferiorità era di -12% assoluto sulla differenza tra Stribild ed il comparator. Tutti gli studi hanno dimostrato la non inferiorità di Stribild rispetto ai comparatori; nello studio STRATEGY PI, Stribild è risultato superiore a IP nell analisi ITT, anche se ai limiti della significatività statistica. L analisi dei pattern di resistenza ha confermato una barriera genetica più bassa rispetto agli IP, con lo sviluppo di mutazioni conferenti resistenza a diversi farmaci antivirali. Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi principali di Stribild riguardano il tratto gastrointestinale (nausea, diarrea), la sfera psichica (insonnia, sogni anomali, depressione), il sistema nervoso centrale (vertigini) e l ambito immunitario (infezioni delle vie respiratorie, rash cutanei). Gli eventi avversi psichici ed i rash cutanei sono stati significativamente più frequenti con Atripla, mentre la nausea è risultata più frequente con Stribild. La creatinina sierica è aumentata maggiormente e la clerance della creatinina è stata ridotta maggiormente con Stribild rispetto ad Atripla. Cinque pazienti trattati con Stribild hanno avuto eventi avversi renali che hanno portato all interruzione del trattamento; quattro di questi avevano già segni di sofferenza renale all arruolamento nonostante i criteri restrittivi di ingresso nello studio. In sintesi: Per quanto riguarda l estensione di indicazioni di Eviplera al trattamento dei pazienti pre-trattati: - il farmaco ha dimostrato la non inferiorità ad un regime di IP/r + 2 NNRTI; - il profilo di eventi avversi è differente rispetto al comparatore (miglior profilo lipidico, a fronte di più eventi avversi gastrointestinali e psichiatrici); - in caso di comparsa di eventi avversi a tenofovir + emtricitabina è impossibile passare al monocomponente, in quanto rilpivirina non ha l indicazione nei pazienti pre-trattati; Tel Fax cfavr@auslrn.net - 2 -

3 Per quanto riguarda il nuovo farmaco Stribild : - il farmaco ha dimostrato la non inferiorità rispetto ai comparatori sia nei pazienti naive sia nei pazienti pretrattati; - il farmaco ha determinato un maggior impatto sulle resistenze rispetto agli IP (e ciò costituisce un problema soprattutto nei pazienti naive); - la necessità di un booster aumenta il potenziale di interazione con altri farmaci; - il farmaco ha un profilo di tossicità migliore se si considerano gli eventi avversi tipici di ciascuna classe, tuttavia causa con maggior frequenza nausea e cefalea ed è associato alla comparsa di problemi renali (dovuti alla presenza di tenofovir e cobicistat); - il farmaco è disponibile solo come associazione fissa (il monocomponente è attualmente classificato C-nn), pertanto, in caso di intollerabilità al backbone, è necessario cambiare anche l anchor. Al termine della discussione, la CF AVR concorda pertanto di inviare le seguenti considerazioni alla CRF: la CF AVR esprime parere favorevole al recepimento dell estensione di indicazioni di Eviplera al trattamento dei pazienti pretrattati e all inserimento in PTR del nuovo farmaco Stribild ; la CF AVR ritiene inoltre di proporre le seguenti azioni al fine di promuovere il governo dell uso dei farmaci a brevetto scaduto nell ambito della terapia dell infezione da HIV: - istituzione di un Gruppo di Lavoro regionale multidisciplinare stabile, che coinvolga medici infettivologi, farmacisti, metodologi e rappresentanti delle associazioni di pazienti, con il mandato non solo di definire il ruolo in terapia dei nuovi farmaci, ma anche di individuare le strategie di implementazione dell uso dei farmaci equivalenti; - assegnazione di obiettivi alle Direzioni Aziendali sull uso degli equivalenti tra i farmaci antiretrovirali, in analogia con quanto fatto in altri ambiti clinici. EXENATIDE A RILASCIO PROLUNGATO (BYDUREON ) LIXISENATIDE (LYXUMIA ) Exenatide a rilascio prolungato (RP) è una formulazione nuova di exenatide in cui il complesso del farmaco in nanoparticelle di polilattato, un polimero biodegradabile, consente un rilascio graduale e la monosomministrazione settimanale. Le concentrazioni allo steady state vengono raggiunte nell'arco di alcune settimane e risultano superiori a quelle ottenibili con la somministrazione bigiornaliera della formulazione a rilascio immediato. Allo stesso modo, una volta sospesa la somministrazione del farmaco, il principio attivo impiega altrettanto tempo per raggiungere livelli nel plasma non più rilevabili. Tale cinetica peculiare si traduce in una diversa persistenza in circolo rispetto alla formulazione bigiornaliera che, oltre ad influenzare la frequenza delle somministrazioni, comporta anche un effetto più pronunciato sui bersagli dell azione di exenatide, come si può desumere dal fatto che la formulazione a rilascio prolungato abbassa stabilmente i livelli di glucagone basale in modo maggiore rispetto alla formulazione a rilascio immediato, con conseguenze a lungo termine non note. Negli studi che ne hanno valutato l efficacia in terapia add-on ad ipoglicemizzanti orali (duplice o triplice terapia di associazione), exenatide a rilascio prolungato si è dimostrato significativamente più efficace della formulazione a rilascio immediato, di sitagliptin o pioglitazone e della insulina glargine nel determinare, in terapia di associazione, una riduzione dei livelli di HbA1c rispetto al baseline (esito primario valutato); la differenza rispetto al comparator è stata in tutti i casi inferiore all 1%. Nello studio di confronto con lixisenatide la non inferiorità rispetto al comparator in termini di riduzione dei livelli di HbA1c non è stata dimostrata. Analogamente a quanto osservato con gli altri GLP-1 analoghi, anche il trattamento con exenatide RP ha comportato una riduzione di peso in media di 3-4 kg. Entrambi gli effetti (sulla Hb glicata e sul peso) si sono mantenuti durante le fasi di estensione degli studi che hanno coperto un periodo massimo di 84 settimane. Tel Fax cfavr@auslrn.net - 3 -

4 Per quanto riguarda gli eventi avversi, la tollerabilità gastrica di exenatide RP appare migliore di quella della formulazione a rilascio immediato (in particolare, sono risultati meno frequenti le segnalazioni di nausea e vomito). Lixisenatide è un GLP-1 analogo a breve emivita che prevede la monosomministrazione giornaliera, analogamente a liraglutide che però presenta una emivita plasmatica molto superiore. L efficacia di lixisenatide nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in duplice o triplice terapia di associazione con ipoglicemizzanti orali è stata valutata nell ambito di RCT in cui il farmaco è stato confrontato perlopiù con placebo, rispetto al quale è risultato più efficace nel ridurre i livelli di HbA1c rispetto al baseline (esito primario valutato). La differenza assoluta di riduzione di HbA1c ottenuta rispetto al placebo si attesta in un range fra 0,37% e 0,49%. Solo uno studio ha confrontato il farmaco con un comparator attivo, exenatide a rilascio immediato (IR), un altro GLP-1 analogo che presenta una emivita paragonabile a lixisenatide ma richiede 2 somministrazioni/die. La differenza assoluta nella riduzione dei livelli di HbA1c (esito primario) ottenuta con lixisenatide rispetto a exenatide IR è stata valutata nel dossier registrativo EMA sia nella popolazione mitt (come definito nel protocollo dello studio) che nella popolazione per protocol (come raccomandano le linee guida EMA sulla conduzione degli studi di non inferiorità). Il risultato è stato al limite del margine di non inferiorità nell analisi mitt e sopra tale margine nell analisi per protocol, in cui di fatto la non inferiorità risulta non dimostrata. Nello stesso studio, la riduzione del peso (esito secondario clinicamente rilevante) è stata più pronunciata con exenatide (-3,98 Kg) che con lixisenatide (-2,96 Kg). I principali eventi avversi segnalati negli studi clinici hanno riguardato il tratto gastroenterico (principalmente nausea, vomito e diarrea), analogamente agli altri GLP-1 analoghi ed hanno avuto carattere transitorio. La CRF ha evidenziato che né per exenatide RP né per lixisenatide sono emerse negli studi particolari criticità per quanto riguarda gli eventi avversi più preoccupanti associati all uso di incretine, ovvero le pancreatiti e le neoplasie della tiroide; va tuttavia tenuto presente che gli studi hanno avuto una durata relativamente breve e che i farmaci sono destinati ad essere utilizzati in una popolazione giovane di pazienti pertanto, in mancanza di informazioni a lungo termine sulla safety, il profilo di rischio appare incerto. La CF AVR recepisce l inserimento in PT AVR di exenatide RP e lixisenatide, condividendo le conclusioni della CRF riportate nelle schede di valutazione dei due farmaci (DocPTR e DocPTR ): stante l attuale carenza di evidenze sulla sicurezza nel lungo termine dei GLP-1 analoghi più in generale e delle formulazioni a più lunga persistenza in circolo in particolare, e le limitate conoscenze degli effetti extra-metabolici derivanti dal loro meccanismo d azione, la scelta della molecola da utilizzare deve seguire il principio di cautela; pertanto, i GLP-1 analoghi a più lunga persistenza in circolo dovrebbero essere considerati nei casi di intolleranza per comparsa di eventi avversi (in particolar modo gastroenterici) o in cui fattori non clinici rendano difficoltosa l aderenza alla terapia (scarsa compliance del paziente a multiple somministrazioni sottocute, difficoltà a preparare il farmaco e a eseguirne correttamente la somministrazione, etc.) Tel Fax cfavr@auslrn.net - 4 -

5 DOCUMENTO REGIONALE DI INDIRIZZO INDICAZIONI SULLA GESTIONE DELLE EMERGENZE EMORRAGICHE IN CORSO DI TRATTAMENTO CON ANTICOAGULANTI ORALI La CF AVR recepisce il Documento regionale di indirizzo predisposto da un Gruppo di Lavoro multidisciplinare della Regione Emilia-Romagna con lo scopo di fornire ai clinici uno strumento per la gestione delle emergenze emorragiche in corso di trattamento anticoagulante, sia con i farmaci antivitamina K (AVK) sia con i nuovi anticoagulanti orali (NAO). Il Documento (DocPTR ) fornisce raccomandazioni in merito a 5 quesiti individuati dal Gruppo di Lavoro: Quali sono le emergenze emorragiche in corso di terapia con farmaci anticoagulanti orali che richiedono un trattamento specifico e come classificarle? Quali sono le misure generali di trattamento da adottare in caso di emorragia maggiore non a rischio di vita o di perdita di un organo/funzione in corso di terapia con farmaci anticoagulanti orali? Quali sono gli esami di laboratorio che devono essere disponibili in urgenza per la gestione dei NAO? Quali sono i trattamenti specifici da adottare in caso di emorragia maggiore a rischio di vita o di perdita di organo/funzione in corso di trattamento con AVK? Quali sono i trattamenti specifici da adottare in caso di emorragia maggiore a rischio di vita o di perdita di organo/funzione in corso di trattamento con i NAO? RICHIESTE PER SINGOLI CASI La CF AVR ha valutato 4 richieste off-label per singoli casi. La Segreteria Scientifico-Organizzativa 3 Tel Fax cfavr@auslrn.net - 5 -