Risultati Diagnostici

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1 Scheda Tecnologica

2 Panoramica Echolight ha sviluppato la prima soluzione non invasiva per la valutazione e la diagnosi precoce dell osteoporosi. EchoS è un dispositivo ad ultrasuoni che permette la caratterizzazione e la valutazione della micro-architettura ossea attraverso un approccio innovativo che consente la scansione di siti di riferimento assiale (vertebre lombari e femore prossimale). EchoS è l unica soluzione in grado di coniugare i vantaggi delle due principali tecnologie esistenti (DXA e QUS): la nostra tecnica permette di portare la densitometria ossea assiale in ambito ambulatoriale, con un significativo impatto positivo sugli attuali protocolli diagnostici e la successiva gestione del paziente. Ciò apre nuove prospettive per la futura standardizzazione globale delle soglie di intervento, aumentando l accuratezza di diagnosi dell osteoporosi EchoS rappresenta un approccio innovativo per la diagnosi dell osteoporosi basato sugli ultrasuoni (US), che sfrutta integralmente tutte le caratteristiche spettrali del segnale grezzo a radiofrequenza (RF) acquisito durante una scansione ecografica del sito anatomico target per determinarne lo stato dell architettura ossea interna. L analisi automatica combinata di immagini B-mode e il relativo segnale RF fornisce due nuovi parametri: l Osteoporosis Score (O.S.), direttamente correlato con la BMD, e il Fragility Score (F.S.) che quantifica l attuale robustezza ossea valutandone la fragilità strutturale indipendentemente dalla BMD.

3 Risultati Diagnostici VISUALIZZAZIONE INTERFACCE TARGET ACQUISIZIONE ECOGRAFICA SEGMENTAZIONE AUTOMATICA DELLE INTERFACCE RICONOSCIMENTO AUTOMATICO DELLE ROI ROI ROI ANALISI AUTOMATICA DEI SEGNALI COMPARAZIONE SPETTRALE AUTOMATICA Per eseguire l indagine diagnostica, l operatore deve preliminarmente visualizzare la prima interfaccia ossea target (ovvero, l interfaccia ossea della vertebra L1 per acquisizioni lombari o il profilo frontale del femore prossimale per le scansioni all anca) ed impostare la profondità di scansione e la posizione del fuoco in modo da visualizzare l interfaccia target nella parte centrale dell immagine, in corrispondenza del fuoco. Successivamente, si dà inizio all acquisizione ecografica assistita dal software. Durante la scansione, l algoritmo riconosce in modo automatico le interfacce ossee (linee rosse in figura) e calcola le ROI per l analisi dei dati (aree verdi in figura). Si avvia, infine, l elaborazione automatica dei dati che include l analisi del segnale RF e la comparazione spettrale con i modelli di riferimento per il calcolo dei parametri diagnostici e la generazione del relativo referto diagnostico. La tecnologia di EchoS fornisce due nuovi parametri numerici: O.S., direttamente correlato con le misurazioni della BMD (in g/cm2) e, di conseguenza, con le valutazioni diagnostiche DXA (BMD, T-Score e Z-Score), e F.S. che fornisce una stima indipendente della fragilità ossea e il rischio di frattura. Pertanto, il referto diagnostico di EchoS riporta tutti i parametri classici per la diagnosi dell osteoporosi attraverso la valutazione della densità ossea: BMD (g/cm2), T-Score, Z-Score. Inoltre, il F.S. valuta la qualità della microarchitettura del tessuto osseo interno. Infine, il rischio a 10 anni di fratture osteoporotiche (generico e riferito all anca) è calcolato per mezzo del software FRAX integrato. Ciascun paziente può essere esaminato e diagnosticato in meno di 2 minuti, assicurando la conformità del protocollo nel contesto dei vincoli temporali della routine clinica. RISULTATO DIAGNOSTICO T-SCORE Z-SCORE BMD (g/cm²) FRAGILITY SCORE FRAX

4 Approccio tecnologico Le scansioni ecografiche sono eseguite con il dispositivo ad ultrasuoni EchoS dotato di una sonda convex operante a 3,5 MHz, consentendo l acquisizione simultanea di immagini B-mode e il corrispondente segnale RF grezzo. L acquisizione dura circa 1 minuto. Il nostro approccio si basa sull idea che i segnali RF, acquisiti durante una scansione ecografica di un distretto osseo target, possono essere utilizzati per determinare lo stato di salute delle ossa considerate per mezzo di confronti avanzati con modelli spettrali precedentemente determinati dall analisi di condizioni patologiche o normali. Questo metodo è integrato con l imaging ad ultrasuoni, in quanto le regioni di interesse (ROI) per i calcoli diagnostici all interno dell osso esaminato sono automaticamente identificate sfruttando sia i dettagli morfologici che le caratteristiche spettrali del segnale RF e, allo stesso tempo, l acquisizione simultanea di diverse linee di scansione RF per ogni frame fornisce una base statistica solida ed affidabile per l elaborazione spettrale successiva. L analisi dei dati comprende il calcolo del valore di O.S. e del valore di F.S., sulla base della correlazione tra gli spettri in frequenza dei segnali RF acquisiti e i modelli di riferimento per ossa, rispettivamente, osteoporotiche e fragili. BMD, T-Score e Z-Score sono successivamente derivati dal valore di O.S.

5 Analisi delle Immagini Identificazione Automatica delle Interfacce Ossee Target: la prima operazione effettuata dall algoritmo è l identificazione automatica delle interfacce ossee target all interno della sequenza di immagini ecografiche acquisite sul paziente in esame. Ciò si ottiene eseguendo su ciascun frame i seguenti step: (a,b) Trasformazione delle immagini ecografiche settoriali originali in matrici rettangolari: (a) esempio di un immagine ecografica contenente un interfaccia vertebrale che verrà automaticamente identificata, (b) esempio di immagine ecografica rumorosa che verrà automaticamente scartata perché non riporta interfacce vertebrali idonee. (c,d) Maschera di luminosità. (e,f) Aumento del contrasto e smussamento dell immagine. (g,h) Equalizzazione dell istogramma. (I,j) Applicazione della soglia di segmentazione. (k,l) Valutazioni morfologiche: (k) i cluster 4 e 5 sono esclusi in quanto sono al di fuori del campo di dimensione prevista per un interfaccia vertebrale, mentre i cluster 1-3 vengono mantenuti e, dopo le valutazioni morfologiche più fini, il cluster 2 è etichettato come possibile interfaccia vertebrale, la cui reale natura sarà verificata per mezzo di un analisi spettrale dedicata; (l) tutti i cluster sono esclusi perché sono fuori dal range atteso di dimensioni: il frame, infine, viene scartato.

6 Analisi del segnale RF Comparazione Spettrale Il calcolo dei parametri diagnostici è eseguito su epoche di segnale RF corrispondenti a specifiche ROI selezionate automaticamente a partire dalle coordinate delle interfacce ossee identificate. L approccio generale prevede che gli spettri dei segnali RF grezzi retro-diffusi dalle interfacce ossee durante una scansione ecografica in vivo contengano informazioni utili sullo stato delle ossa, tra cui sia parametri quantitativi (ad esempio, BMD) che qualitativi (ad esempio, elasticità). Il valore di O.S., quindi, misura il grado di somiglianza tra gli spettri del segnale RF ottenuto dal paziente considerato e i modelli spettrali precedentemente derivati da soggetti con bassa BMD (T-Score 2.5), rispetto a quelli derivati da soggetti normali (T- Score -1.0); analogamente, il valore di F.S. quantifica una somiglianza spettrale analoga a soggetti che hanno riportato una frattura da fragilità recente rispetto ai soggetti di controllo senza eventi di frattura. In questo modo, si confrontano le caratteristiche morfologiche di ogni spettro calcolato dalle ROI individuate con le caratteristiche delle due paia di modelli di riferimento di pari sesso, razza ed età, calcolati da un database di soggetti reali. Osteoporosis Score and Fragility Score Analizzati tutti i frame del dataset ad ultrasuoni appartenente al paziente, il sistema verifica che il numero delle interfacce riconosciute sia sufficiente per ottenere una diagnosi affidabile ed esegue i calcoli diagnostici su ciascuno spettro di segnale RF delle ROI identificate. Se la condizione del numero minimo di frame non è rispettata (e ciò accade raramente), il dataset è marcato come rumoroso e si indica all operatore di ripetere l acquisizione ecografica. Per il calcolo dell O.S., il segnale RF analizzato è classificato come osteoporotico se il valore del coefficiente di correlazione di Pearson con lo spettro del modello osteoporotico appropriato è più alto del corrispondente valore relativo allo spettro del modello sano, altrimenti è classificato come sano. La percentuale di spettri analizzati classificati come osteoporotici rappresenta il valore di O.S. della ROI analizzata. I valori di O.S. di tutte le ROI appartenenti allo stesso target osseo (cioè la stessa vertebra o la stessa porzione di femore) sono quindi mediati per ottenere il valore di O.S. della struttura ossea considerata. Le stesse valutazioni sono ripetute per ciascun target osseo identificato e l O.S. finale è calcolato come media di ciascun singolo valore. Una procedura analoga è applicata simultaneamente nella determinazione del valore di F.S., con la sola differenza che i modelli di riferimento osteoporotico e sano sono sostituiti dai corrispondenti modelli spettrali relativi a strutture ossee fragili e non-fragili. Un importante aspetto da evidenziare è l estrema semplicità d utilizzo del sistema: gli operatori inesperti, che hanno preso precedentemente parte a solo una sessione di training specifico da 3 ore, hanno eseguito acquisizioni di qualità idonea per il calcolo diagnostico nel 96.3% dei casi (ovvero, l incidenza dei dataset rumorosi è stata limitata al 3.7% e tutti i dataset sono risultati idonei alla seconda scansione).

7 Analisi Statistica La selezione delle coppie appropriate di modelli spettrali dal database di riferimento è eseguita in funzione delle seguenti caratteristiche del paziente: sesso, razza, età e indice di massa corporea (body mass index, BMI). L attuale versione del database comprende 7200 soggetti caucasici, uniformemente distribuiti nella fascia di età da 30 a 90 anni e copre tutto l intervallo dei valori tipici di BMI, andando da individui sotto-peso ad individui obesi. La dimensione del database è funzione degli intervalli di età considerati ed è stata stabilita in accordo con quanto ampiamente riportato nelle linee guida presenti in letteratura (Osteoporos Int 2008;19:71; Osteoporos Int 2006;17:1283). I soggetti sono stati raggruppati in intervalli di età di 5 anni e, per ciascun intervallo, sono stati uniformemente suddivisi in tre sottogruppi in base al loro indice di massa corporea (ovvero, sotto-peso/peso normale, sovrappeso, obesi). Per ciascun sottogruppo ottenuto, i primi 100 individui sono stati inclusi nel database di riferimento. I soggetti sono stati reclutati attraverso uno studio clinico italiano multicentrico che coinvolge gli ospedali e le cliniche specializzate nella diagnosi dell osteoporosi. Tutti i soggetti sono stati sottoposti ai seguenti esami diagnostici: scansione DXA del rachide lombare e/o del femore prossimale, calcolo del TBS, laddove fattibile, scansione ecografica dello stesso distretto anatomico con il sistema EchoS e compilazione del questionario FRAX per il calcolo del rischio di frattura. Pertanto, per ogni soggetto, il database comprende: dati anonimi personali (età, sesso, razza, BMI), risultati diagnostici DXA e risultati di indagine TBS, set di dati relativi alla scansione US, risposte del questionario FRAX. In ogni sottogruppo identificato, questi dati sono stati utilizzati per calcolare le coppie corrispondenti di modelli spettrali di riferimento per le seguenti condizioni ossee: osteoporotico/sano per la determinazione del valore di O.S. e fragile/nonfragile per ricavare il valore di F.S. La procedura dedicata alla determinazione dei modelli spettrali di riferimento è dettagliata in un recente articolo scientifico riferito al caso di calcolo dell O.S. (Ultrasound Med. Biol. 2015;41:281). Tutti i modelli ottenuti sono stati inclusi nel database ed associati ai pertinenti sottogruppi. Esempio di coppie di spettri dei modelli di riferimento per il calcolo del valore di O.S. su vertebre lombari. Coppie di modelli spettrali osteoporotico e sano ottenute da due diversi sottogruppi di soggetti di sesso femminile: (a) donne sotto - peso e normo - peso con età tra 51 e 55 anni; (b) donne sotto - peso e normo - peso con età tra 56 e 60 anni.

8 Validazione Clinica L accuratezza diagnostica della tecnologia di EchoS è stata clinicamente testata su 989 pazienti di sesso femminile in accordo con le predisposizioni scientifiche internazionali *(Osteoporos. Int. 2006;17:1449; Q. J. Med. 2008;101:605). I pazienti sono stati reclutati sulla base dei seguenti criteri di iscrizione: etnia caucasica, età compresa nell intervallo tra 30 e 90 anni, prescrizione medica per un esame DXA vertebrale e/o femorale, consenso informato. Ogni paziente è stato sottoposto alla/e scansione/i DXA prescritta/e, all acquisizione ecografica degli stessi distretti anatomici e alla compilazione del questionario FRAX per la valutazione del rischio di frattura. I valori di BMD derivati dal calcolo dell O.S. sono stati confrontati con i risultati delle misurazioni DXA, mentre i valori di F.S. sono stati valutati in riferimento alle previsioni del questionario FRAX circa la probabilità di avere una generica frattura osteoporotica a 10 anni (calcolata con l inclusione del T-Score ottenuto tramite DXA sul collo del femore). BMD Vertebre Lombari BMD Collo del Femore VALUTAZIONE QUANTITATIVA COLONNA FEMORE MINIMA DIFFERENZA APPREZZABILE (SDD) [g/cm2] RIPETIBILITA INTRA-OPERATORE (RMS-CV) [%] 0.40% 0.30% RIPETIBILITA INTER-OPERATORE (RMS-CV) [%] 0.54% 0.41% CONCORDANZA DIAGNOSTICA CON DXA 93.1% 94.2% Fragility Score Concordanza tra Fragility Score e valutazione del rischio di frattura osteoporotica tramite FRAX Il Fragility Score, ottenuto dagli stessi dati US acquisiti per la valutazione della densità ossea del femore, mostra una forte correlazione con il rischio di frattura calcolato per mezzo del questionario FRAX e la scansione DXA del collo del femore.

9 Conclusioni La caratteristica peculiare del metodo presentato è lo sfruttamento dei segnali RF acquisiti durante una scansione ecografia della struttura ossea target al fine di determinare l architettura ossea interna attraverso il confronto dettagliato con modelli spettrali di riferimento. Un altra caratteristica importante della tecnologia è la sua completa automazione, che riduce al minimo la dipendenza dall esperienza dell operatore. Infatti, l algoritmo implementato identifica e scarta in modo automatico le acquisizioni rumorose, assicurando che le valutazioni diagnostiche siano eseguite solo su insiemi di dati ad ultrasuoni che raggiungano una soglia di qualità predeterminata. E stata anche dimostrata l estrema facilità di utilizzo del sistema descritto, insieme alla sua capacità di rispettare le restrizioni temporali della routine clinica, poiché ogni paziente può essere esaminato e diagnosticato in meno di 2 minuti. Grazie ai suoi alti livelli di precisione, in combinazione con la completa assenza di radiazioni ionizzanti e la facilità di utilizzo comprovata, questo metodo può essere efficacemente impiegato per la diagnosi precoce dell osteoporosi attraverso uno screening di massa della popolazione. Inoltre, la valutazione della struttura ossea per mezzo degli ultrasuoni non solo fornisce informazioni relative alla BMD, ma permette anche di ottenere ulteriori approfondimenti sulla qualità strutturale dell osso e la sua reale resistenza, ottenendo una previsione simultanea, indipendente e accurata del rischio di frattura. L integrazione di tutte queste caratteristiche fa di EchoS la tecnologia del futuro e lo stato dell arte per la diagnosi precoce dell osteoporosi.

10 Contatti Echolight è una azienda italiana ad alto contenuto tecnologico basata sui risultati di ricerche condotte nell ultimo decennio in collaborazione con i maggiori enti nazionali per lo sviluppo di tecnologie innovative in ambito medicale. La nostra missione è quella di fornire alla comunità medica mondiale la prima soluzione per la diagnosi precoce dell Osteoporosi in assenza di radiazioni. Echolight renderà la diagnosi dell Osteoporosi più accurata e di facile accesso per soddisfare le esigenze sia dei pazienti che del personale sanitario. Sede Legale: Echolight S.r.l. Via Raffaello Sanzio, Lecce - Italia Headquartiers: Campus Ecotekne CNR-IFC Building A7 Via Provinciale Monteroni Lecce Italia info@echolight.it

11 We see different things.