Multidisciplinare. Anno 8 - Suppl. n 2 al n OPINIONI A CONFRONTO

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1 MM Medicina Multidisciplinare Anno 8 - Suppl. n 2 al n OPINIONI A CONFRONTO STRATEGIE PER LA GESTIONE DELLA TALASSEMIA MAJOR Sovraccarico cardiaco e tossicità: il doppio ruolo della riduzione di ferro cardiaco e aumento della gittata cardiaca pag. 3 Dudley Pennell Spedizione in A.P. - 45% - art. 2 comma 20/B legge 662/96 - Milano Sopravvivenza in pazienti beta-talassemici: quali sono i fattori da tenere in considerazione pag. 5 Caterina Borgna-Pignatti Il futuro: l invecchiamento nel paziente talassemico pag. 7 Paul Telfer Esempi di casi di agranulocitosi durante la terapia chelante, il controllo la gestione e i risultati pag. 8 Fernando Tricta

2 MM Medicina Multidisciplinare Suppl. n 2 al n Registrazione del Tribunale di Milano n. 812 del 24/10/2005 Direttore responsabile Giorgio Maggiani Direttore editoriale Matteo Guelfi Comitato scientifico Artroscopia: Ferdinando Priano (Ge) Cardiologia: Gianluca Fiorini (Mi) Chirurgia del Piede: Marco Guelfi (Ge) Dermatologia: Lucio Miori (Pv) Diabetologia: Franco Folli (Mi) Endocrinologia: Silvia Migliaccio (Roma) Ematologia: Giorgio Lambertenghi (Mi) Gastroenterologia: Pier Agostino Casalegno (To) Geriatria: Mario Barbagallo (Pa) Infettivologia: Giuliano Rizzardini (Mi) Medicina dello Sport: Enrico Castellacci (Lu) Medicina Legale: Gianluca Bruno (To) Odontoiatria: Roberto Zaffanelli (Mi) Ortopedia: Riccardo Minola (Mi) Ostetricia e Ginecologia: Oreste Saltarelli (Fi) Otorinolaringoiatria: Enzo Mora (Ge) Angelo Salami (Ge) Radiologia: Fabio Martino (Ba) Reumatologia: Maurizio Muratore (Le) Progetto grafico Dynamicom srl Coordinamento editoriale Dynamicom srl - Milano Tel fax info@medicinamultidisciplinare.it Stampa Grafismi Direzione, redazione e amministrazione Via S. Gregorio, Milano Sito Internet Editore Dynamicom Edizioni. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta anche parzialmente senza l autorizzazione dell editore. Norme per gli Autori Gli Autori dei contributi sono gli unici responsabili del loro contenuto e della riproduzione nelle immagini allegate. L accettazione dei contributi è comunque subordinata alla revisione del comitato scientifico, all esecuzione di eventuali modifiche dettate da esigenze redazionali ed al parere del direttore responsabile. Norme generali Il testo dovrà essere composto in lingua italiana, dattiloscritto in duplice copia con pagine numerate e dovrà essere corredato da: 1. Titolo; 2. Nomi per esteso degli autori e istituto di appartenenza, indirizzo e recapito telefonico dell Autore cui è destinata la corrispondenza; 3. Biblio gra fia essenziale; 4. A discrezione degli Autori è gradita la memorizzazione del testo e di eventuali immagini su supporto ottico (CD-ROM) per PC DOS o Apple Macintosh. Il materiale da pubblicare va indirizzato a: Medicina Multidisciplinare c/o Dynamicom srl, Via S. Gregorio, Milano. Avvertenze ai lettori L Editore declina ogni responsabilità derivante da errori od omissioni in merito a dosaggio ed impiego di prodotti eventualmente citati negli articoli, ed invita il lettore a controllare personalmente l esattezza, facendo riferimento alla bibliografia relativa. OPINIONI A CONFRONTO STRATEGIE PER LA GESTIONE DELLA TALASSEMIA MAJOR Firenze, Settembre 2013 Sovraccarico cardiaco e tossicità: il doppio ruolo della riduzione di ferro cardiaco e aumento della gittata cardiaca Dudley Pennell Sopravvivenza in pazienti beta-talassemici: quali sono i fattori da tenere in considerazione Caterina Borgna-Pignatti Il futuro: l invecchiamento nel paziente talassemico Paul Telfer Esempi di casi di agranulocitosi durante la terapia chelante, il controllo la gestione e i risultati Fernando Tricta

3 Sovraccarico cardiaco e tossicità: il doppio ruolo della riduzione di ferro cardiaco e aumento della gittata cardiaca dalla relazione di Dudley Pennell Professor of Cardiology, Cardiovascular MR Unit, Royal Brompton Hospital, London UK Introduzione L accumulo di ferro miocardico può essere quantificato con la cardiorisonanza magnetica (CRM) attraverso il T2*, un parametro espresso in millisecondi, che correla significativamente con la concentrazione di ferro presente. Per evitare artefatti è importante rilevare le immagini cardiache a livello del setto interventricolare, con una forza di campo magnetico di 1,5 Tesla oltre ad avere una sincronizzazione tra scanner ed ECG e un software che analizza i dati rilevati. La sensibilità diagnostica del T2* è molto superiore rispetto alla ferritina (> 2500 µg/l) o al ferro epatico (>15-20 mg/g dw), tanto da rappresentare il gold standard diagnostico, effettuato in tutto il mondo su migliaia di pazienti ogni anno. La concentrazione di ferro nel tessuto cardiaco è 45,0 x (T2*) -1,22, letale per valori di 5,98 mg/g/dw ± 2,42, quantità che a livello epatico non risulta neppure dannoso. Il limite inferiore di normalità è 20 ms che equivale a un carico di 1,2 mg/g di ferro in peso secco, pari al doppio del valore soglia correlato a rischio elevato di insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta. I pazienti con T2* <10 hanno il 20% di probabilità di sviluppare cardiopatia, in particolare i pazienti con T2* <6 ms hanno 50% di probabilità di sviluppare la patologia entro 1 anno, se non iniziano la terapia ferro chelante che nella maggior parte dei pazienti, sia con disfunzioni precliniche che con patologia conclamata, riesce a prevenire e ripristinare la funzione cardiaca. È importante inoltre ricordare che non esiste alcuna correlazione tra concentrazione di ferro rilevata a livello epatico e cardiaco. Trattamento dell insufficienza cardiaca acuta I trattamenti ferro chelanti disponibili sono attualmente tre, con proprietà e caratteristiche diverse: deferossamina (DFO), per via parenterale, deferiprone (DFP) e deferasirox (DFX) per via orale, che possono essere somministrate in monoterapia o in associazione a DFO. Le indicazioni per il trattamento del paziente con talassemia major e insufficienza cardiaca acuta riportate in un Consensus recentemente pubblicato oltre a indicare come intervenire per mantenere in vita il paziente e monitorare i parametri vitali, raccomandano di iniziare immediatamente la terapia in infusione continua con deferossamina 50 mg/kg/die, da proseguire ininterrottamente per 7 giorni. Non appena le condizioni del paziente si siano stabilizzate, indicano inoltre di introdurre la terapia in associazione con deferiprone 75mg/kg/die suddivisa in 3 somministrazioni giornaliere. La cardio- risonanza dovrebbe essere eseguita il prima possibile per permettere di valutare l origine dell insufficienza cardiaca ed eventualmente mettere in atto un protocollo terapeutico diverso. Recentemente la prognosi dei pazienti è migliorata sensibilmente mentre prima la sopravvivenza era inferiore a 50% oggi con l approccio terapeutico tempestivo e adeguato la sopravvivenza è stata raggiunta in 6 pazienti su 7, come rilevato in uno studio condotto a Londra e in 17 pazienti su 20 in un altro. Dopo aver iniziato la chelazione, il tempo per raggiungere una situazione clinica stabile può richiedere da un paio di settimane a qualche mese. L efficacia della chelazione si evidenzia sia con l aumento del T2* sia con il miglioramento della frazione di eiezione (FE). Trattamento del sovraccarico di ferro cardiaco Esistono 3 studi clinici che hanno valutato l efficacia delle opzioni terapeutiche in monoterapia o in associazione. Uno in particolare ha confrontato l efficacia di deferiprone in monoterapia vs la terapia standard con deferossamina, mettendo in evidenza che DFP offre una protezione cardiaca superiore: deferiprone al dosaggio di 92 mg/kg/die ha ridotto il carico cardiaco di un tasso di 2,2% per mese, circa il doppio rispetto a quanto rilevato con deferossamina. Un analisi dei dati diversa ha evidenziato un efficacia superiore anche nei confronti della frazione di eiezione ventricolare. In base a questi risultati il Consensus recentemente pubblicato raccomanda la terapia con DFP. Nel secondo studio randomizzato controllato condotto in pazienti con T2* compreso tra 8 e 20 ms è stata confrontata l efficacia della terapia di combinazione DFO+DFP rispetto a deferossamina + placebo: la terapia DFO+DFP ha aumentato il T2* di 4,2% al mese rispetto a 2,2% della monoterapia. Anche la frazione di eiezione è risultata migliorata. L uso della terapia in associazione è diffuso specialmente per il trattamento di pazienti con un carico di ferro cardiaco Medicina Multidisciplinare 3

4 Opinioni a Confronto Strategie per la gestione della talassemia major da moderato a severo e quando la frazione di eiezione ventricolare risulta ridotta. Il terzo studio in via di pubblicazione ha testato la non inferiorità di deferasirox in monoterapia rispetto alla terapia con deferossamina dopo un anno di terapia. I risultati hanno dimostrato l efficacia della terapia chelante in pazienti con sovraccarico di ferro cardiaco e funzione cardiaca normale con un tasso di chelazione variabile tra 1,3% e 1,5% per mese. I risultati hanno inoltre dimostrato la non inferiorità di deferasirox 36,7 mg/kg/die rispetto a deferossamina. Tuttavia non si è evidenziato alcun effetto sulla frazione di eiezione ventricolare. In conclusione gli studi randomizzati suggeriscono l impiego di DFP 100 mg in monoterapia o 75 mg in combinazione con DFO per la chelazione del ferro cardiaco in pazienti con insufficienza cardiaca cronica anche per gli effetti positivi registrati sulla frazione di eiezione ventricolare. Per quanto riguarda deferasirox, è richiesto un dosaggio elevato e non avendo effetto sulla frazione di eiezione, non è indicato nei pazienti con insufficienza cardiaca né con sovraccarico di ferro epatico perché sembra presenti efficacia limitata. Non sono invece ancora disponibili i risultati relativi alla mortalità cardiaca. L importanza del miglioramento della frazione di eiezione ventricolare Valori di T2* inferiori a 20 ms corrispondono a una frazione di eiezione ventricolare progressivamente ridotta. Uno studio effettuato sui pazienti inclusi nel database inglese ha dimostrato che il miglioramento della frazione di eiezione ventricolare segue lo stesso andamento della riduzione del rischio cardiovascolare: ad ogni aumento di 1% di frazione di eiezione corrisponde una diminuzione simile del rischio di insufficienza cardiaca, effetto che si ottiene anche se la frazione di eiezione al basale è normale. L analisi dei dati raccolti nei 2 trial condotti con DFP in monoterapia e in combinazione con DFO evidenziano che il rischio cardiovascolare nelle popolazioni trattate con DFP si riduce sia con FE ridotta che normale: a dosaggio di 100 mg il rischio si riduce di circa il 50% nel gruppo con FE ridotta e di circa il 25% con FE normale; con la terapia in combinazione DFO+DFP a dosaggio di 75 mg il rischio si riduce di circa 40% nei pazienti con FE ridotta e di circa il 20% con FE normale (Fig. 1). I risultati ottenuti con deferiprone relativi al miglioramento della frazione di eiezione ventricolare del 2-3% corrispondono quindi a una sostanziale diminuzione del rischio di insufficienza cardiaca effetto che non si ottiene con deferasirox e che evidenziano una differenza rilevante tra i due trattamenti. Bibliografia 1. Kirk P, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11(Suppl 1):02 2. Pennel DJ et al. J Cardivasc Magn Reson. 2011;13:48. doi: / X Pennell D, et al. Circulation. 2013;128(3): Pennell D, et al. Haematologica. 2010;95(Suppl 2):202. abs Pennell DJ, et al. Blood. 2006;107(9): Fig. 1 Chelazione e riduzione del rischio di insufficienza cardiaca LVEF = frazione di eiezione del ventricolo sinistro Riduzione del rischio Deferiprone 75 mg/kg/die +Deforossamina 43,4 mg/kg/per 5 die/sett. 2 3 Aumento di LVEF (%) Deferiprone 100 mg/kg/die 4 LVEF nella norma LVEF ridotta mod. da Pennel DJ et al. J Cardivasc Magn Reson Medicina Multidisciplinare

5 Sopravvivenza in pazienti beta-talassemici: quali sono i fattori da tenere in considerazione dalla relazione di Caterina Borgna-Pignatti Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Pediatria, Università di Ferrara Introduzione Negli ultimi anni la sopravvivenza dei pazienti con beta-talassemia è progressivamente migliorata, non solo quella dei pazienti più anziani, ma anche quella dei pazienti nati dopo il 1970, suggerendo in modo evidente che tutti i pazienti trattati in modo adeguato vivono più a lungo. I fattori che hanno contribuito al miglioramento della prognosi comprendono le terapie trasfusionali di elevata qualità, il trattamento con ferro chelanti e una miglior gestione delle complicanze. Gli standard di qualità del sangue riguardano un adeguata concentrazione di eritrociti - con soglia trasfusionale di emoglobina attorno a 9-9,4 g/dl, per garantire un equilibrio tra inibizione dell eritropoiesi midollare e sovraccarico marziale da terapia trasfusionale - la leucodeplezione, la freschezza (possibilmente un numero di giorni dal prelievo inferiore a 10) e infine la sicurezza. Nei pazienti talassemici le patologie cardiache rappresentano la prima causa di morte, in particolare lo scompenso cardiaco è responsabile del 70% delle morti dei pazienti più anziani e del 58% dei pazienti nati dopo il 1970, seguite dalle infezioni. I risultati sono simili in tutto il mondo a parte in Egitto, dove le malattie infettive sono le maggiori responsabili dei decessi e dove si riscontra la più alta percentuale al mondo di positività al virus HCV. Nonostante i problemi relativi alle complicazioni cardiache siano ancora così rilevanti, i risultati degli studi epidemiologici evidenziano che gli sforzi applicati nel loro controllo hanno avuto successo, tanto è vero che l aumento progressivo della sopravvivenza è stato ottenuto proprio attraverso la riduzione delle morti cardiovascolari. I fattori di rischio di scompenso cardiaco comprendono il sesso maschile, l elevata concentrazione di ferritina, e il tipo di terapia chelante. La concentrazione di ferritina rappresenta un fattore prognostico importante e modificabile dalla terapia, tanto che nei casi di concentrazione superiore a 1000 ng/ml il paziente risulta esposto a un rischio di morte doppio rispetto a valori inferiori alla soglia, riscontro che tuttavia non garantisce l assenza di accumulo di ferro a livello cardiaco o epatico, eventi rilevabili con la risonanza magnetica. È importante ricordare che per valori cardiaci di T2* < 10 ms il paziente è esposto a un rischio di morte per scompenso cardiaco, a 1 anno, tanto più elevato tanto più inferiore è il T2*. La terapia con ferro chelanti La terapia a lungo termine con deferiprone è significativamente più efficace di deferossamina nei confronti della tossicità dovuta ad accumulo di ferro a livello miocardico. Numerosi sono gli studi clinici che hanno confrontato i risultati delle 2 terapie chelanti: in un lavoro del 2002 (Anderson et al., 2002) è stato riscontrato un accumulo di ferro miocardico significativamente inferiore nel gruppo in trattamento con DFP rispetto al gruppo trattato con DFO (p=0,02) e frazione di eiezione ventricolare significativamente superiore (p=0,004) nel gruppo DFP. In uno altro studio di confronto (Piga et al., 2003) è risultato che al termine del periodo di osservazione il 20% dei pazienti in trattamento con DFO presentava disfunzione cardiaca, rispetto al 4 % del gruppo in terapia con DFP (p=0,03). Lo studio di Tanner et al, nel 2006 ha evidenziato che soltanto il 35% dei pazienti trattati con deferossamina presentava il T2* in sicurezza, cioè > a 20 ms. Risultato in linea con quanto recentemente pubblicato da Mokhtar et al che ha rilevato che nel gruppo trattato con deferossamina un numero significativamente superiore di pazienti presentava concentrazione di ferritina elevata, disfunzione ventricolare e ipogonadismo. Un anno di terapia chelante migliora significativamente il T2* (p=0,02 vs DFO), la frazione di eiezione ventricolare (p=0,02 vs DFO) e riduce la mortalità di 7,4 volte (Telfer et al., 2006) (Fig. 1). Quando iniziare la chelazione È indicato iniziare la terapia con i chelanti del ferro quando la concentrazione di ferritina è superiore a 1000 ng/ml, indicativamente dopo un anno dall inizio della terapia trasfusionale. Per quanto riguarda l età di una prima risonanza magnetica, e premesso che ogni singolo caso va valutato individualmente, l esame diagnostico dovrebbe essere preso in considerazione dai 6-7 anni di età, soprattutto se si tratta di un piccolo paziente che ha già ricevuto numerose trasfusioni e ha una scarsa compliance alla terapia. A quell età è possibile effettuare la risonanza senza dover ricorrere all anestesia. Medicina Multidisciplinare 5

6 Opinioni a Confronto Strategie per la gestione della talassemia major Fig. 1 Probabilità di sviluppare una patologia cardiaca in pazienti trattati con DFP in monoterapia o in combinazione con DFO vs monoterapia con DFO (linea verticale). Piga et al., 2003, (DFP in monoterapia) Borgna-Pignatti et al., 2004 (DFP monoterapia) Ceci at al., 2006 (DFP monoterapia) Modell et al., 2008 (DFP monoterapia e in combinazione con DFO) Telfer et al., 2009 (DFP in combinazione con DFO) Maggio et al, 2009 (DFP monoterapia e in combinazione con DFO) Ladis et al., 2010 (DFP monoterapia e in combinazione con DFO) Odds ratio Hazard ratio Odds ratio Rate ratio Hazard ratio Hazard ratio Rate ratio Efficacia relativa mod. da Berdoukas V & Farmaki K J Blood Medicine, 2012 Bibliografia 1. Anderson LJ et al. Lancet. 2002;360: Berdoukas V et al. K J Blood Medicine, 2012;3: Mokhtar GM et al. Haematol. 2013;30: Piga A et al. Haematol. 2003;88: Telfer et al. Haematol. 2006;91: Tanner MA et al. JCMR. 2006;8: Medicina Multidisciplinare

7 Il futuro: l invecchiamento nel paziente talassemico dalla relazione di Paul Telfer Royal London Hospital Queen Mary University of London L aumento della sopravvivenza del paziente talassemico ha determinato condizioni cliniche che richiedono la gestione nel lungo termine, tra queste oltre alle complicanze cardiovascolari croniche sono incluse le patologie osteoarticolari, il dolore cronico e il diabete mellito. Nel paziente talassemico la riduzione della densità minerale ossea oltre ad essere associata all età, al basso peso corporeo e all aumento del rischio fratturativo, risulta in relazione all ipogonadismo. L osteoporosi non risulta invece essere correlata al dolore articolare severo, riportato da più del 50% dei pazienti con talassemia di età superiore a 35 anni. Il dolore cronico, riferito prevalentemente alla zona lombare e con maggior frequenza dai pazienti con talassemia maggiore e intermedia non risulta essere correlato neppure ai livelli medi di emoglobina pretrasfusionale ma piuttosto ad altre patologie osteoarticolari di frequente riscontro, come le patologie degenerative dei dischi intervertebrali ad eziologia sconosciuta e le alterazioni ossee che derivano dall espansione midollare conseguente allo stimolo all eritropoiesi compensatoria, risultato dell eritropoiesi inefficace e della maggiore distruzione periferica dei globuli rossi, causa di anemia. La colonna vertebrale mostra spesso deformità, scoliosi, cifosi e collassi vertebrali con conseguente compressione del midollo spinale. Tutte queste alterazioni conseguenza dell espansione midollare, di una severa osteoporosi e della eritropoiesi extramidollare, provocano dolore cronico severo che incide pesantemente sulla qualità di vita. Le complicanze cardiovascolari nel paziente con talassemia intermedia in terapia trasfusionale intermittente o senza terapia trasfusionale riguardano l aumento della massa cardiaca, l ipertensione polmonare, la patologia tromboembolica e le anomalie dei vasi periferici oltre alla funzione ventricolare sinistra e all aumento della gittata cardiaca, tutte condizioni che possono incidere sul rischio a lungo termine del paziente con anemia cronica. Parallelamente i parametri ventricolari di pazienti con talassemia major che non presentano accumulo di ferro evidenziano lo sforzo leggermente superiore e continuo a cui è sottoposto il loro miocardio rispetto ai controlli. Per quanto rigurda il diabete mellito la prevalenza aumenta con l età anche nel paziente talassemico ed è attorno al 28% nella fascia di età compresa tra 45 e 55 anni. Non sono ancora disponibili dati a lungo termine che evidenzino differenze in termini di rischio di patologie micro e macrovascolari rispetto alla popolazione non talassemica. Sicuramente il diabete associato alla talassemia aumenta in modo significativo il carico psicologico della malattia, per cui si raccomanda uno stretto controllo dei fattori di rischio tra cui la pressione arteriosa, i livelli ematici di glucidi e lipidi e del tabagismo. L intolleranza glicemica che precede il diabete mellito aumenta la morbilità cardiovascolare, è frequente nella popolazione pediatrica e può essere migliorata con la terapia chelante in combinazione (deferossamina + deferiprone). Uno studio prospettico inglese di 10 anni di follow up ha dimostrato che il controllo della pressione arteriosa e la drastica riduzione dei valori glicemici ha migliorato gli outcome microvascolari e che i benefici permangono nel tempo e si ripercuotono sugli eventi cardiovascolari e sulla sopravvivenza. In conclusione, se da una parte il successo del trattamento del paziente talassemico ha portato a un aumento della sua sopravvivenza, dall altra le complicazioni croniche associate gravano sulla qualità di vita, tra queste oltre alla malattia cardiovascolare e all epatopatia sono rilevanti il dolore cronico e l aumento del rischio fratturativo. Alterazioni ossee ed espansione midollare TALASSEMIA NEL PAZIENTE ANZIANO Anemia Dolore osteoarticolare Fratture osteoporotiche Accumulo di ferro Patologia cardiovascolare Fattori di rischio non talassemici Infezioni Tossicità da ferro chelanti Epatopatie croniche Disturbi psicologici Bibliografia 1. Borgna-Pignatti C et al. Haematologica. 2004;89: Cunningham MJ et al. Blood. 2004;104(1): Farmaki K et al. BJ Haem. 2006:134; Gamberini MR et al. Pediatr Endocrinol Rev. 2008; 6 Suppl 1: Holman RR et al. NEJM. 2008;359: Ladis V et al, Eur J Haematol. 2010;85(4): Telfer P et al, Haematologica. 2006;91(9): Medicina Multidisciplinare 7

8 Opinioni a Confronto Strategie per la gestione della talassemia major Esempi di casi di agranulocitosi durante la terapia chelante, il controllo la gestione e i risultati dalla relazione di Fernando Tricta Vice President, Medical Affairs ApoPharma Inc Introduzione Il deferiprone è approvato per il trattamento dell accumulo di ferro post-trasfusionale nei pazienti con talassemia major in 40 Paesi, tra cui i Paesi della Comunità Europea, la Svizzera, l'australia, la Cina, il Brasile e numerosi Paesi del Sud-est asiatico e il Medio Oriente. La sicurezza e l efficacia di deferiprone sono stati monitorati sin dal 1987 da ricercatori indipendenti e dall azienda Apopharma che dispone di una banca dati di 642 pazienti quasi tutti con talassemia major in terapia con il deferiprone per un tempo medio di 2 anni. I dati raccolti riguardano circa anni/paziente di terapia. Circa il 30% dei pazienti (222) sono pediatrici, di cui 61 hanno un età compresa tra 1 e 5 anni. L'effetto indesiderato più grave di deferiprone è la neutropenia grave o agranulocitosi definita da valori della conta basale di neutrofili inferiore a 500/mm 3. Negli studi clinici, il monitoraggio settimanale della conta dei neutrofili si è dimostrato efficace nell'individuare i casi di neutropenia (conta neutrofili inferiore a 1500/mm 3 ) e di agranulocitosi che si risolvono nella maggior parte dei casi con l interruzione del trattamento. Tutti i pazienti inclusi nella banca dati di Apopharma sono stati monitorati settimanalmente per la conta ematica: 43 pazienti (7%) hanno riportato un evento di neutropenia, la maggior parte entro i primi 5 mesi dall inizio del trattamento e quasi tutti entro 1 anno. La risoluzione della neutropenia viene fatta coincidere con 2 riscontri consecutivi di valori di neutrofili superiori a 1500/mm 3. La durata degli eventi di neutropenia è stata in media di 10 giorni. Incidenza ed esito dell agranulocitosi Nel 1997 il Ministero della Salute italiano ha creato un programma speciale per raccogliere i dati di sicurezza ed efficacia del DFP usato a lungo termine. 532 pazienti talassemici provenienti da 86 centri sono stati arruolati in questo programma. Tutti i pazienti avevano talassemia major ed erano trasfusione-dipendenti. La terapia non è stata variata per 3 anni in 411 pazienti, il 77,3% del totale. 168 di questi hanno assunto DFP per almeno 3 anni. L evento avverso più severo è stato l agranulocitosi, osservata in 5 pazienti. In tre di questi l agranulocitosi è stata successiva alla comparsa di lieve neutropenia. Un paziente ha manifestato agranulocitosi dopo tre manifestazioni di neutropenia, dopo 10 mesi di trattamento con DFP. Nei rimanenti due pazienti, l agranulocitosi è comparsa dopo un singolo episodio di neutropenia. Si è osservato che il tempo di intervallo tra gli episodi di neutropenia e la manifestazione della agranulocitosi è stato compreso tra 8 e 13 mesi. Tutti e cinque gli episodi di agranulocitosi si sono risolti dopo l interruzione della terapia con DFP. Altri 18 pazienti hanno manifestato casi lievi di neutropenia. Analizzando questi dati è emerso che l agranulocitosi e la neutropenia sono stati rispettivamente dello 0,4 e 2,1 casi per 100 anni di terapia paziente. La comparsa di neutropenia si è verificata attorno al 5 mese e generalmente entro un anno dall inizio della terapia con DFP. I casi di neutropenia si sono verificati in modo evidente in pazienti giovani e non splenectomizzati. In letteratura è riportato anche un caso di manifestazione dopo 9 anni ma questo è da attribuire probabilmente a una terapia per il trattamento di epatite cronica (interferone) concomitante. Il continuo e puntuale monitoraggio della conta ematica è fondamentale per rilevare la comparsa di agranulocitosi e lieve neutropenia. Usando questa precauzione tutti gli episodi si possono risolvere velocemente con l interruzione immediata di DFP. La pratica della conta ematica sembra particolarmente rilevante in quei pazienti con alto rischio di neutropenia, come pazienti non splenectomizzati, pazienti giovani o pazienti con episodi precedenti di neutropenia indotta da DFP. Nel 2006 è stata promossa una campagna di informazione diretta ai pazienti e agli operatori sanitari per ricordare l importanza di effettuare con regolarità il monitoraggio dei neutrofili e di sospendere la terapia in caso di valori inferiori a 1500/mm 3, oltre che per sensibilizzare il paziente a riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo indicativo di infezione, quale febbre, mal di gola e sintomi simil-influenzali. Negli anni successivi alla campagna di sensibilizzazione l incidenza dell agranulocitosi non è cambiata, tuttavia il numero di casi fatali è diminuito, e da 0,07 per 100 anni/paziente è sceso a 0,01 per 100 anni/paziente. Pur non potendo affermare con evidenza scientifica che il decremento nel numero di casi di decesso sia stato determinato dal programma educazionale i risultati incoraggiano a continuare a dare rilevanza alla sensibilizzazione del paziente e del personale sanitario coinvolto nella sua cura (Tab. 1). 8 Medicina Multidisciplinare

9 Tab. 1 Raccomandazioni per il monitoraggio dei pazienti in trattamento con DFP per l identificazione di eventi avversi Evento avverso Valutazione Frequenza Neutropenia/ Conta neutrofili 5-10 g agranulocitosi Aumento enzimi epatici ALT Almeno ogni 3 mesi Sintomi gastrointestinali Da riferire al All insorgenza e articolari medico curante dei sintomi La neutropenia è il primo segno dell agranulocitosi? Dal momento che il protocollo terapeutico prevede che nei casi di neutropenia la terapia con DFP venga sospesa è difficile riuscire a testare l ipotesi che l evento neutropenia rappresenti il presupposto dello sviluppo dell agranulocitosi. Tuttavia sono state confrontate 2 popolazioni di pazienti una in trattamento con DFO, follow-up di 1 anno e monitoraggio mensile dei neutrofili e una con DFP follow-up 2 anni e monitoraggio settimanale dei neutrofili. L incidenza della neutropenia non è risultata diversa tra i pazienti in trattamento con DFO e DFP. Il riscontro supporterebbe l ipotesi che la neutropenia rilevata nei pazienti in trattamento con DFP sia dovuta a fenomeni transitori di riscontro più frequente perché più frequenti risultano i controlli (settimanali) rispetto al protocollo di trattamento dei pazienti in terapia con DFO. Patogenesi Non si conosce il meccanismo per cui il DFP induce agranulocitosi e forme lievi di neutropenia. Questo legame sembra non essere dose dipendente, ma idiosincrasico e imprevedibile. Si è osservato altresì che la maggiore incidenza si manifestava nei primi mesi di terapia e diminuiva con le terapie a lungo termine. La neutropenia si è manifestata con più frequenza nei pazienti giovani con la milza in situ, questo rispecchia anche la caratteristica che fra i pazienti più anziani molti sono splenectomizzati. La sicurezza Da quando sono iniziati gli studi per l approvazione del farmaco, 25 anni fa, gli eventi avversi più frequenti sono stati nausea, vomito, cefalea e artropatie. Bibliografia 1.Ceci A et al. Br J Haematol Jul;118(1): Cohen AR, et al. Blood Sep;102(5): Galanello R, Campus S. Acta Haematol. 2009;122(2-3): Jamuar SS, Lai AH. Ther Adv Hematol Oct;3(5): Medicina Multidisciplinare 9

10 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Ferriprox 1000 mg compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascuna compressa contiene 1000 mg di deferiprone. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film, bianche o biancastre e a forma di capsula. Su di un lato della compressa, diviso in parti uguali, sono impressi APO e 1000, mentre l altro lato è uniforme. La compressa è dotata di solco di divisione. La compressa può essere divisa in due metà uguali. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ferriprox è indicato nel trattamento dell accumulo di ferro nei pazienti affetti da talassemia maggiore quando la terapia con deferossamina è controindicata o non adeguata. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia con deferiprone deve essere iniziata e mantenuta da un medico esperto nel trattamento di pazienti talassemici. Posologia. Deferiprone viene comunemente somministrato per via orale a dosi pari a 25 mg/kg di peso corporeo, tre volte al giorno, per una dose quotidiana totale di 75 mg/kg di peso corporeo. La posologia per chilogrammo di peso corporeo va calcolata arrotondando alla mezza compressa. Consultare la tabella sotto riportata per la posologia raccomandata in base al peso corporeo, a incrementi di 10 kg. Tabella posologica. Per ottenere una dose di circa 75 mg/kg/die, usare il numero di compresse consigliate nella seguente tabella in base al peso corporeo del paziente. La tabella elenca pesi corporei ad incrementi di 10 kg. PESO CORPOREO dose GIORNA- NUMERO di COMPRESSE* da 1000 MG (kg) LIERA TOTALE Mattina Mezzogiorno Sera ,5 0,5 0, ,0 0,5 1, ,0 1,0 1, ,5 1,0 1, ,5 1,5 1, ,0 1,5 2, ,0 2,0 2, ,5 2,0 2,5 *numero di compresse arrotondato alla mezza compressa più vicina. Dosi giornaliere totali di oltre 100 mg/kg di peso corporeo non sono raccomandate a causa del rischio potenzialmente aumentato di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 4.9). L effetto di Ferriprox nella riduzione dei livelli di ferro nell organismo è direttamente proporzionale al dosaggio e al livello di sovraccarico di ferro. Dopo aver iniziato la terapia con Ferriprox, si consiglia di monitorare ogni due tre mesi le concentrazioni di ferritina nel siero o di altri indicatori del carico di ferro nell organismo, al fine di valutare l efficacia a lungo termine del regime di chelazione nel controllo del carico di ferro nell organismo. Regolare il dosaggio in base alla risposta e agli obiettivi terapeutici di ciascun paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro nell organismo). Se i livelli di ferritina nel siero scendono al di sotto di 500 µg/l, prendere in considerazione la sospensione della terapia. Popolazione pediatrica. I dati a disposizione sull uso del deferiprone nei bambini tra 6 e 10 anni d età sono limitati e non sono disponibili dati sull uso del deferiprone nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Modo di somministrazione. Uso orale. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Storia di episodi ricorrenti di neutropenia. Precedenti di agranulocitosi. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Allattamento (vedere paragrafo 4.6). A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Neutropenia/Agranulocitosi. È stato dimostrato che deferiprone causa neutropenia, inclusa l agranulocitosi. La conta dei neutrofili del paziente deve essere controllata ogni settimana. Negli studi clinici, il monitoraggio settimanale della conta dei neutrofili si è dimostrato efficace nell individuare casi di neutropenia ed agranulocitosi. La neutropenia e l agranulocitosi si sono risolte con l interruzione del trattamento. Se un paziente sviluppa un infezione durante il trattamento con deferiprone, interrompere la terapia e monitorare la conta dei neutrofili più frequentemente. Ai pazienti deve essere consigliato di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo indicativo di infezione, quale febbre, mal di gola e sintomi simili all influenza. Di seguito si illustra il trattamento suggerito per i casi di neutropenia. Si raccomanda di creare un protocollo di gestione simile prima di iniziare a trattare un paziente con deferiprone. Il trattamento con deferiprone non deve essere iniziato nei pazienti neutropenici. Il rischio di agranulocitosi e di neutropenia è superiore se la conta basale assoluta di neutrofili (ANC) è inferiore a 1,5x10 9 /l. Nel caso di neutropenia. Dare istruzioni al paziente affinché interrompa immediatamente il deferiprone e qualsiasi altro prodotto medicinale che possa causare neutropenia. Si deve consigliare al paziente di limitare il contatto con altri individui per ridurre il rischio di infezione. Ottenere una conta ematica completa (CBC), una conta dei globuli bianchi (WBC), corretta per la presenza di globuli rossi nucleati, una conta dei neutrofili ed una delle piastrine, immediatamente non appena l evento viene diagnosticato, quindi ripetere quotidianamente. Dopo il ripristino della conta dei granulociti neutrofili, si consiglia di effettuare ogni settimana una conta ematica completa, una conta dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine, per tre settimane consecutive, per accertarsi che il paziente si riprenda pienamente. Se insorgesse qualsiasi sintomo di infezione in concomitanza con la neutropenia, eseguire le colture e procedure diagnostiche del caso ed iniziare il regime terapeutico appropriato. Nel caso di neutropenia grave o agranulocitosi. Seguire le istruzioni fornite sopra e somministrare una terapia adeguata, quale ad esempio il fattore stimolante le colonie di granulociti, iniziando lo stesso giorno in cui viene identificato l evento; somministrare quotidianamente finché non si risolve la condizione. Provvedere all isolamento protettivo e, se indicato clinicamente, ricoverare il paziente in ospedale. Le informazioni disponibili sulla risomministrazione sono limitate. Pertanto, in caso di neutropenia, si consiglia di non risomministrare il prodotto. La risomministrazione è controindicata nel caso di agranulocitosi. Cancerogenicità/mutagenicità. Visti i risultati della genotossicità, non si può escludere il potenziale cancerogeno di deferiprone (vedere paragrafo 5.3). Concentrazione plasmatica di Zn 2+. Si consiglia di monitorare la concentrazione plasmatica di Zn 2+, e in caso di carenza assicurare l apporto supplementare. Pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunocompromessi. Non sono disponibili dati sull uso di deferiprone in pazienti HIV-positivi o in altri pazienti immunocompromessi. Dato che deferiprone può essere associato a neutropenia ed agranulocitosi, non si deve iniziare la terapia in pazienti immunocompromessi a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi. Insufficienza renale o epatica e fibrosi epatica. Non vi sono dati disponibili sull uso di deferiprone in pazienti con insufficienza renale o epatica. Dato che deferiprone viene eliminato principalmente per via renale, esiste il rischio potenziale di un aumento di complicanze nei pazienti con funzione renale compromessa. Allo stesso modo, poiché il deferiprone è metabolizzato nel fegato, si deve esercitare cautela nei pazienti con disfunzione epatica. Monitorare la funzione renale ed epatica in questa popolazione di pazienti durante la terapia con deferiprone. Deve essere presa in considerazione l interruzione della terapia con deferiprone nel caso di un aumento persistente dell alanina aminotransferasi (ALT) sierica. Nei pazienti talassemici, esiste un associazione tra la fibrosi epatica ed il sovraccarico di ferro e/o l epatite C. Prestare attenzione particolare per accertare che la chelazione del ferro nei pazienti con epatite C sia ottimale. Si consiglia di monitorare attentamente l istologia epatica in questi pazienti. Colorazione dell urina. Informare i pazienti che l urina può subire una colorazione rossastro/marrone dovuta all escrezione del complesso ferrodeferiprone. Sovradosaggio cronico e disturbi neurologici. Sono stati osservati disturbi neurologici in bambini trattati per diversi anni con dosi pari a 2,5-3 volte la dose raccomandata. Si ricorda ai medici prescrittori l impiego di dosi superiori a 100 mg/kg/die non è raccomandato (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.3). Non sono state riferite interazioni tra deferiprone ed altri medicinali. Tuttavia, visto che deferiprone si lega ai cationi metallici, esiste il rischio di interazioni tra deferiprone e prodotti medicinali contenenti composti cationici trivalenti, quali gli antiacidi a base di alluminio. Pertanto, si sconsiglia l assunzione concomitante di antiacidi a base di alluminio e deferiprone. La sicurezza dell uso concomitante di deferiprone e vitamina C non è stata studiata formalmente. Sulla base dell interazione avversa riportata che può insorgere tra deferossamina e la vitamina C, si deve essere cauti quando si somministrano contemporaneamente deferiprone e vitamina C. 4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento Gravidanza. Non sono disponibili informazioni adeguate sull uso del deferiprone nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell uomo non è noto. Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare una gravidanza, a causa delle proprietà clastogeniche e teratogene del medicinale. Queste donne devono essere informate della necessità di fare uso di misure contraccettive e di sospendere immediatamente il deferiprone in caso di gravidanza o di una gravidanza programmata (vedere paragrafo 4.3). Allattamento. Non è noto se il deferiprone venga escreto nel latte umano. Non sono stati condotti studi riproduttivi prenatali e postnatali su animali. Le madri che allattano non devono assumere il deferiprone. Se il trattamento è inevitabile, l allattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3). Fertilità. Non sono noti effetti sulla fertilità o sul primo sviluppo embrionale negli animali (vedere paragrafo 5.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nel corso della terapia con deferiprone nei trial clinici sono: nausea, vomito, dolore addominale e cromaturia; questi sintomi sono stati riportati da più del 10% dei pazienti. La reazione avversa più grave riportata con l utilizzo del deferiprone nei trial clinici è stata l agranulocitosi, definita come una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,5x109/l; tale reazione è stata osservata in circa l% dei pazienti. In circa il 5% dei pazienti sono stati riportati episodi meno gravi di neutropenia. Tabella delle reazioni avverse. Frequenza degli effetti indesiderati: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI Patologie del sistema emolinfopoietico Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Patologie del sistema nervoso Patologie gastrointestinali Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo MOLTO COMUNE ( 1/10) Nausea Dolore addominale Vomito COMUNE ( 1/100, <1/10) Neutropenia Agranulocitosi Aumento di appetito Mal di testa Diarrea NON NOTA Reazioni di ipersensibilità Rash Orticaria

11 Riassunto delle caratteristiche di prodotto CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Esami diagnostici MOLTO COMUNE ( 1/10) Cromaturia COMUNE ( 1/100, <1/10) Artralgia Affaticamento Aumento degli enzimi epatici NON NOTA Descrizione di reazioni avverse selezionate. La reazione avversa più grave riferita negli studi clinici su deferiprone è l agranulocitosi (neutrofili <0,5x10 9 /l), con un incidenza dello 1,1% (0,6 casi su 100 pazientianni di trattamento) (vedere paragrafo 4.4). L incidenza osservata della forma meno severa di neutropenia (neutrofili <1,5x10 9 /l) è 4,9% (2,5 casi su 100 pazienti-anni). Questa percentuale va considerata nel contesto della elevata incidenza di base della neutropenia nei pazienti talassemici, specialmente in quelli con ipersplenismo. Sono stati riferiti episodi generalmente leggeri e transitori di diarrea nei pazienti trattati con deferiprone. Gli effetti gastrointestinali sono più frequenti all inizio della terapia e nella maggior parte dei pazienti si risolvono entro qualche settimana senza sospendere il trattamento. In alcuni pazienti può essere consigliabile ridurre la dose di deferiprone e quindi riaumentarla gradualmente fino a raggiungere la dose originale. Eventi di artropatia, che variano da dolore lieve in una o più articolazioni fino ad artrite severa con effusione e disabilità significativa, sono anche stati riferiti in pazienti trattati con deferiprone. Le artropatie lievi sono generalmente transitorie. In alcuni pazienti sottoposti a deferiprone è stato riportato un aumento del livello degli enzimi epatici nel siero. Nella maggior parte di questi casi, l aumento era asintomatico e transitorio, e i livelli sono ritornati ai valori iniziali senza dover sospendere il trattamento o ridurre la dose di deferiprone (vedere paragrafo 4.4). Alcuni pazienti hanno manifestato una progressione della fibrosi associata ad un aumento del sovraccarico di ferro o epatite C. In una minoranza di pazienti, l assunzione di deferiprone è stata associata a bassi livelli plasmatici di zinco. I livelli si sono normalizzati con l assunzione orale di zinco. Sono stati osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta per diversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die. I disturbi neurologici sono regrediti progressivamente dopo l interruzione del deferiprone (vedere paragrafi 4.4 e 4.9). 4.9 Sovradosaggio Non è stato segnalato alcun caso di sovradosaggio acuto. Sono stati tuttavia osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta per diversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die. I disordini neurologici sono regrediti progressivamente dopo l interruzione del deferiprone. In caso di sovradosaggio, è necessaria una stretta supervisione medica del paziente. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Chelanti del ferro, codice ATC: V03AC02 Meccanismo d azione. Il principio attivo è deferiprone (3-idrossi-1,2-dimetilpiridina-4-one), un legante bidentato che si lega al ferro in una proporzione molare di 3:1. Effetti farmacodinamici. Gli studi clinici hanno dimostrato che Ferriprox è efficace nel promuovere l escrezione del ferro e che una dose di 25 mg/kg tre volte al dì può prevenire la progressione dell accumulo del ferro, come determinato mediante ferritina sierica, in pazienti con talassemia trasfusione-dipendente. Tuttavia, la terapia chelante potrebbe non proteggere contro lesioni agli organi indotte dal ferro. Efficacia e sicurezza clinica. Negli Studi LA , LA-01 e LA è stata confrontata l efficacia di Ferriprox con quella della deferossamina nel controllo della ferritina presente nel siero in pazienti affetti da talassemia trasfusione-dipendenti. Ferriprox e deferossamina si sono dimostrati equivalenti nel promuovere una stabilizzazione o una riduzione netta del carico di ferro nell organismo, nonostante la somministrazione continuata di ferro in tali pazienti (tra i due gruppi di trattamento l analisi di regressione non ha evidenziato alcuna differenza nella percentuale di pazienti con un trend negativo nella ferritina sierica; p >0,05). È stato utilizzato anche l imaging a risonanza magnetica (MRI), T2*, al fine di quantificare il carico di ferro nel miocardio. Il sovraccarico di ferro provoca una perdita di segnale concentrazione-dipendente all MRI T2*, il conseguente aumento del livello di ferro nel miocardio riduce i valori MRI T2* miocardici. Valori MRI T2* miocardici inferiori a 20 millisecondi evidenziano la presenza di un sovraccarico di ferro nel cuore. Un aumento dei valori MRI T2* al trattamento indica la rimozione di ferro dal cuore. È stata documentata una correlazione positiva tra i valori MRI T2* e la funzione cardiaca (misurata mediante la Frazione di Eiezione Ventricolare Sinistra (LVEF). Nello studio LA è stata confrontata l efficacia di Ferriprox con quella della deferossamina nella riduzione del sovraccarico di ferro cardiaco e nel miglioramento della funzione cardiaca (misurata mediante LVEF) nei pazienti affetti da talassemia transfusione-dipendenti. 61 pazienti affetti da sovraccarico di ferro cardiaco, precedentemente trattati con deferossamina, sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con deferossamina (dosaggio medio 43 mg/kg/die; N=31) o a passare a Ferriprox dosaggio medio 92 mg/kg/die; N=29). Nel corso dei 12 mesi di durata dello studio, Ferriprox ha dimostrato di essere superiore alla deferossamina nella riduzione del carico di ferro cardiaco. È stato osservato un miglioramento nei livelli cardiaci di T2* di oltre 3 millisecondi nei pazienti trattati con Ferriprox, in confronto alla differenza di circa 1 millisecondo nei pazienti trattati con deferossamina. Allo stesso punto temporale, i valori di LVEF sono aumentati in confronto al ai valori di baseline di 3,07 ± 3,58 unità assolute (%) nel gruppo trattato con Ferriprox e di 0,32 ± 3,38 unità assolute (%) nel gruppo trattato con deferossamina (differenza tra i gruppi; p=0,003). Nello Studio LA è stata confrontata la sopravvivenza, l incidenza di cardiopatia e la progressione della cardiopatia in 129 pazienti affetti da talassemia grave trattati per almeno 4 anni con Ferriprox (N=54) o deferossamina (N=75). Gli endpoint cardiaci sono stati valutati mediante ecocardio gramma, elettrocardiogramma, la classificazione della New York Heart Association e di decessi associati a cardiopatia. Alla prima valutazione non sono state osservate differenze significative nella percentuale di pazienti affetti da disfunzione cardiaca (13% per Ferriprox vs. 16% per deferossamina). Nei pazienti affetti da disfunzione cardiaca alla prima valutazione, nessuno dei pazienti trattati con deferiprone presentava un peggioramento dello stato cardiaco (p=0,245) in confronto a quattro pazienti (33%) trattati con deferossamina. È stata eseguita una nuova diagnosi di disfunzione cardiaca in 13 (20,6%) pazienti trattati con deferossamina e in 2 (4,3%) pazienti trattati con Ferriprox che erano liberi da cardiopatia alla prima valutazione (p=0,013). In linea generale, in confronto ai pazienti trattati con deferossamina, un numero minore di pazienti trattati con Ferriprox ha mostrato un peggioramento della disfunzione cardiaca nel confronto tra la prima valutazione e l ultima valutazione (4% vs. 20%, p=0,007). I dati osservati nei lavori pubblicati in letteratura sono in linea con i risultati degli studi Apotex, nei quali è stata dimostrata una riduzione della cardiopatia e/o un aumento della sopravvivenza nei pazienti trattati con Ferriprox in confronto ai pazienti trattati con deferossamina. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento. Deferiprone viene assorbito rapidamente dalla parte superiore del tratto gastrointestinale. La concentrazione di picco sierica avviene tra 45 e 60 minuti dopo l assunzione di una singola dose in pazienti a digiuno. Questo può prolungarsi a 2 ore nei pazienti non a digiuno. In seguito ad una dose di 25 mg/kg, sono state riscontrate concentrazioni di picco plasmatiche più basse nei pazienti non a digiuno (85 μmol/l) rispetto a quelli a digiuno (126 μmol/l), benché non si sia notata una riduzione della quantità di deferiprone assorbita quando somministrato con il cibo. Biotrasformazione. Deferiprone viene metabolizzato prevalentemente in glucuronato coniugato. Questo metabolita non dispone della capacità di legarsi al ferro dovuto alla disattivazione del gruppo 3-idrossi di deferiprone. Le concentrazioni sieriche di picco del glucuronide compaiono da 2 a 3 ore dopo la somministrazione di deferiprone. Eliminazione. Nell uomo, deferiprone viene eliminato principalmente per via renale; dal 75% al 90% della dose assunta si ritrova nell urina nelle prime 24 ore, nella forma di deferiprone libero, il metabolita glucuronide ed il complesso ferro-deferiprone. La quantità eliminata nelle feci è risultata variabile. L emivita di eliminazione nella maggior parte dei pazienti è da 2 a 3 ore. 5.3 dati preclinici di sicurezza Sono stati condotti studi non clinici su specie animali, tra cui topi, ratti, conigli, cani e scimmie. I risultati più comuni negli animali senza sovraccarico di ferro a dosi di 100 mg/kg/die e superiori sono stati effetti ematologici quali ipocellularità del midollo osseo e conte ridotte di globuli bianchi, globuli rossi e/o piastrine nel sangue periferico. A dosi di 100 mg/kg/die o superiori, si sono osservati casi di atrofia del timo, dei tessuti linfatici e dei testicoli, ed ipertrofia delle ghiandole surrenali in animali senza sovraccarico di ferro. Non sono stati eseguiti studi animali sulla cancerogenicità con deferiprone. Il potenziale genotossico di deferiprone è stato studiato con una serie di prove in vitro ed in vivo. Il deferiprone non ha mostrato proprietà mutageniche dirette, ma ha mostrato caratteristiche cla stogeniche in test in vitro ed in vivo effettuati su animali. In studi sulla riproduzione effettuati su ratti e conigli gravidi senza sovraccarico di ferro, deferiprone si è dimostrato teratogeno ed embriotossico a dosi di solo 25 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sul primo sviluppo embrionale nei ratti maschi e femmine senza sovraccarico di ferro che hanno ricevuto deferiprone per via orale a dosaggi sino a 75 mg/kg due volte al giorno per 28 giorni (maschi) o 2 settimane (femmine) prima dell accoppiamento e sino alla conclusione dello studio (maschi) o durante le prime fasi di gestazione (femmine). Nelle femmine, un effetto sul ciclo estrale ha ritardato il tempo di conferma dell accoppiamento a tutti i dosaggi testati. Non sono stati eseguiti studi animali di tossicità riproduttiva prenatale e postnatale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo delle compresse Rivestimento Metilcellulosa, USP, A15LV Ipromellosa 2910 USP/EP Crospovidone Magnesio stearato Idrossipropil cellulosa Macrogol Titanio biossido 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Flacone: dopo la prima apertura della confezione, usare entro 50 giorni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 30 C. Flacone: tenere il flacone completamente chiuso per proteggere il farmaco dall umidità. Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il farmaco dall umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone in politilene ad alta densità (HDPE) con tappo a prova di bambino in polipropilene ed essiccante. Confezione da 50 compresse. Flacone in politilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite in polipropilene ed essiccante. Confezione da 100 compresse. Confezione blister in alluminio perforata in unità di dosaggio. Confezione da 50 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Apotex Europe B.V. Darwinweg 20, 2333 CR Leiden - Paesi Bassi 8. NUMERO DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/99/108/004 EU/1/99/108/005 EU/1/99/108/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 25 agosto 1999 / Data dell ultimo rinnovo: 25 agosto DATA DI REVISIONE DEL TESTO 25/04/2013 Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali: