Monitoraggio biologico e valori di tolleranza biologica delle sostanze da lavoro

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1 Divisione medicina del lavoro Versione aprile 2009 Factsheet Monitoraggio biologico e valori di tolleranza biologica delle sostanze da lavoro Marcel Jost, Claudia Pletscher Per valutare l'esposizione dei lavoratori agli agenti chimici vengono utilizzati due metodi complementari: la misurazione delle sostanze nell'aria ambiente, effettuata da un igienista del lavoro, e il monitoraggio biologico unito agli esami clinici preventivi da parte del medico del lavoro. Al fine di valutare il monitoraggio biologico, nel 1994 la Suva ha introdotto per la prima volta nell'elenco dei valori limite sul posto di lavoro i cosiddetti valori di tolleranza biologica (valori BAT) delle sostanze da lavoro. Nel corso degli anni, il numero dei valori BAT riportati nell'elenco è continuamente aumentato. Con la pubblicazione, nel 2009, del nuovo elenco dei valori limite Suva, il concetto di valore di tolleranza biologica si è evoluto, passando dalla considerazione dei singoli valori a quella di un valore medio. Qui di seguito viene illustrato il motivo di interesse del monitoraggio biologico, come sono definiti e determinati i valori BAT, i problemi pratici posti dal monitoraggio biologico e le applicazioni di quest'ultimo nell'ambito della protezione della salute. Cosa si intende per monitoraggio biologico? Per monitoraggio biologico intendiamo la valutazione dell'esposizione dei lavoratori agli agenti chimici mediante la determinazione di tali sostanze nel materiale biologico, come sangue, urina o aria espirata, dei loro metaboliti, ossia i prodotti del metabolismo di tali sostanze, o di un indicatore proprio dell'organismo che viene modificato da queste sostanze. Il monitoraggio biologico permette dunque di valutare il carico tossico interno causato da una sostanza o la reazione dell'organismo alla sostanza in questione. Per la determinazione dei valori limite sul posto di lavoro, si parte dal presupposto che esiste una chiara relazione tra la concentrazione della sostanza nell'aria ambiente e l'effetto sull'organo bersaglio, valida per la maggior parte dei lavoratori. La concentrazione nell'aria ambiente descrive il carico esterno, l'effetto sull'organo bersaglio consiste in una sollecitazione o in un effetto avverso. Tra la concentrazione di una sostanza nell'aria ambiente e l'effetto sull'organo bersaglio, la relazione dose-effetto può essere influenzata da diverse variabili.

2 - 2 - Carico esterno e carico interno/ effetti sull'organo bersaglio Carico esterno Carico interno Concentrazione nell'aria ambiente Durata dell'esposizione Sforzo fisico Biodisponibilità Protezione delle vie respiratorie Fattori di variabilità Assorbimento gastrointestinale Assorbimento transcutaneo Esposizione extraprofessionale Esposizione ambientale Corporatura/peso Metabolismo Escrezione Interazione con sostanze da lavoro, alcol, medicamenti La valutazione del carico esterno si riferisce alla concentrazione della sostanza nell'aria ambiente e alla durata dell'esposizione. A livello delle vie respiratorie, i fattori di variabilità sono l'entità del carico sull'organismo, la biodisponibilità e l'utilizzo di un dispositivo di protezione delle vie respiratorie. A questi si aggiunge l'assorbimento supplementare della sostanza nel tratto gastrointestinale e attraverso la pelle. Anche altri fattori, come esposizioni extraprofessionali ed esposizioni ambientali, fattori individuali (corporatura, peso, differenze interindividuali a livello di metabolismo ed escrezione), nonché l'interazione con sostanze da lavoro, medicamenti o alcol possono modificare la relazione tra il carico esterno e l'effetto sull'organo bersaglio. Il monitoraggio biologico presenta diversi vantaggi rispetto alla misurazione dell'aria ambiente. La determinazione della sostanza o dei suoi metaboliti nel materiale biologico consente di valutare il carico interno. In linea di massima, per le sostanze tossiche sistemiche la valutazione del rischio è sempre basata sul carico interno, vale a dire sulla quantità di sostanza assorbita. Questo permette di considerare tutte le vie di assorbimento della sostanza, anche quella transcutanea e gastrointestinale. Si tiene altresì conto dell'assorbimento aggiuntivo della sostanza in caso di sforzo fisico con volume respiratorio maggiore, nonché delle esposizioni legate ai lavori svolti durante il tempo libero (hobby) o all'ambiente. Inoltre è possibile valutare nel singolo caso il maggiore assorbimento dovuto a mancanza di igiene personale, come pure l'effetto delle misure adottate per la protezione delle vie respiratorie e della pelle.

3 - 3 - La continuità del monitoraggio risulta semplificata dal fatto che per determinati parametri si considera l'esposizione integrata sull'arco di un certo periodo e che il prelievo di campioni è di regola agevole. L'assorbimento percutaneo delle sostanze di lavoro riveste un'importanza particolare. Nel caso di sostanze facilmente assorbite dalla pelle con una bassa pressione del vapore e dunque un assorbimento relativamente basso attraverso le vie respiratorie, il rischio legato all'assorbimento percutaneo è nettamente superiore rispetto a quello legato all'inalazione di tali sostanze. Le sostanze per le quali l'assorbimento transcutaneo è fondamentale per l'insorgere di un'intossicazione sono ad esempio le ammine aromatiche, i composti nitrosi, gli organofosfati alla base di molti prodotti fitosanitari, o la classe dei glicoleteri. Nell'elenco dei valori limite, le sostanze critiche sotto il profilo dell'assorbimento cutaneo sono contrassegnate con una H (in tedesco) o R (in francese). Attualmente sono oltre 230. Interazioni con sostanze da lavoro e fattori extraprofessionali Un altro fattore che incide sulla relazione tra carico esterno ed effetto sull'organo bersaglio è costituito dalle interazioni, che possono manifestarsi attraverso la trasformazione di xenobiotici in metaboliti attivi o la loro detossificazione in metaboliti idrofili inattivi. È possibile sia l'accelerazione, sia l'inibizione delle fasi metaboliche. In caso di inibizione della detossificazione, si riscontra da un lato una maggiore concentrazione sierica delle sostanze e dall'altro un ritardato e un minore picco di escrezione urinaria di metaboliti. In generale, l'effetto di una sostanza tossica può essere ridotto (antagonismo) o aumentato (sinergismo di somma o di potenziamento) da altre sostanze. Sono state individuate interazioni significative con conseguente inibizione del metabolismo ad esempio nelle seguenti coppie di sostanze: toluene/esano, tetracloroetene/tricloroetano, metiletilchetone/esano e metanolo/diclorometano. L'interazione tra due sostanze può manifestarsi anche sotto forma di inibizione reciproca del metabolismo, come osservato ad esempio nelle coppie di sostanze toluene/xilene, toluene/stirene e toluene/benzene. Per contro, si assiste a un'accelerazione del metabolismo in caso di azione simultanea di toluene/etilacetato, xilene/butilacetato o acetone/stirene. Fattori extraprofessionali possono a loro volta incidere sulla relazione tra carico esterno ed effetto sull'organo bersaglio e dunque influenzare i parametri del monitoraggio biologico. Il metabolismo di xilene, stirene, tricloroetano, metiletilchetone e toluene, ad esempio, può essere inibito da un acuto effetto dell'alcol che si traduce in un aumento delle concentrazioni di tali sostanze nel sangue e in una diminuzione delle concentrazioni dei loro metaboliti nelle urine. Quale parametro di esposizione alla dimetilformammide (DMF) è stata indicata anche una ritardata escrezione di N-metilformammide nelle urine sotto l'influsso dell'alcol. Nei fumatori si è evidenziata un'esposizione supplementare a sostanze come il monossido di carbonio, il cadmio, il nichel e gli idrocarburi policiclici; i fumatori presentano dunque concentrazioni superiori di tali sostanze nel sangue e nelle urine rispetto ai non fumatori. Carichi interni superiori nei fumatori possono derivare anche dalla contaminazione delle sigarette, ad esempio se si fuma nei posti di lavoro con esposizione al piombo.

4 - 4 - Le interazioni tra medicamenti e sostanze di lavoro, rilevabili attraverso il monitoraggio biologico o in grado di modificarne i risultati, non sono state finora oggetto di esami sistematici. Al riguardo, la ACGIH ha pubblicato un compendio intitolato Topics in Biological Monitoring. È noto ad esempio che medicamenti a base di nitriti, nitroglicerina o sulfonamide possono indurre una metaemoglobinemia e rendere difficoltoso il monitoraggio biologico per quanto riguarda le sostanze che producono metaemoglobina. Valori di tolleranza biologica delle sostanze di lavoro In Germania e in Svizzera il valore BAT è stato finora descritto come la quantità massima ammissibile di una sostanza o dei suoi metaboliti nell'organismo umano che, secondo le conoscenze attuali, non mette generalmente in pericolo la salute dei lavoratori anche in caso di esposizione regolare sul posto di lavoro. Negli ultimi anni, numerosi valori BAT sono stati ritoccati verso il basso perché sempre più spesso gli effetti subclinici vengono giudicati avversi. Gli studi riguardanti la relazione tra carico esterno e carico interno hanno di regola evidenziato una notevole dispersione dei parametri biologici per determinati carichi esterni. I motivi vanno ascritti a problemi tecnici di misurazione, differenze interindividuali e intraindividuali nei lavoratori, condizioni di lavoro diverse, nonché a collettivi spesso troppo piccoli. Tenuto conto anche del fatto che il valore di tolleranza era interpretato dagli studi come valore medio e che non è possibile tracciare una chiara linea di confine tra esposizione pericolosa e non pericolosa, negli Stati Uniti (BEI, Biological exposure indices dell'acgih) e nell'ue (BLV, Biological limit value dello SCOEL) i valori di tolleranza non sono più da tempo definiti come valori massimi per il singolo lavoratore. La Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG e la Commissione svizzera per i valori limite di Suissepro hanno adattato la definizione di valore BAT alle nuove conoscenze e si sono avvicinati ai valori di tolleranza biologica dell'acgih e dell'ue/scoel. Nell'elenco dei valori limite 2009 della Suva si riporta per il valore BAT la seguente nuova definizione: il valore BAT descrive, sotto il profilo medico-tossicologico, la concentrazione di una sostanza di lavoro, di un suo metabolita o di un indicatore di effetto nel materiale organico corrispondente che in generale non mette in pericolo la salute del lavoratore anche in caso di esposizione ripetuta e prolungata. I valori BAT si basano su una relazione tra l'esposizione esterna e interna o tra l'esposizione interna e il conseguente effetto provocato dalla sostanza. La determinazione del valore BAT si orienta alle esposizioni interne medie. Il valore BAT è considerato superato quando la concentrazione media del parametro risulta superiore al valore BAT in occasione di più esami medici della persona; i valori misurati che superano il valore BAT devono essere valutati sul piano medico-tossicologico. Da un unico superamento del valore BAT non si può presumere un pregiudizio della salute. Il monitoraggio biologico è uno strumento della medicina del lavoro. I risultati delle analisi biologiche devono dunque essere valutate e interpretate da specialisti, ossia medici del lavoro. Al riguardo devono essere osservate le disposizioni in materia di protezione dei dati. L'elenco dei valori BAT contiene indicazioni sui campioni analizzati e sul momento del prelievo. I parametri aspecifici, che possono essere misurati anche in caso di esposizione ad altre sostanze, sono contrassegnati con una «N» e vanno eventualmente completati con parametri specifici. È il caso ad esempio dell'acido mandelico nelle urine, utilizzato per valutare l'esposi-

5 - 5 - zione allo stirene. I parametri la cui interpretazione quantitativa risulta difficile sono contrassegnati con una «Q». Questi parametri rappresentano un test di screening. I parametri che subiscono variazioni di tipo ambientale sono contrassegnati con una «X», come ad esempio l'acido ippurico nelle urine, che viene utilizzato per misurare l'esposizione al toluene, ma varia anche in funzione dell'acido benzoico assunto attraverso l'alimentazione. Problemi pratici del monitoraggio biologico Nell'ambito del monitoraggio biologico si possono verificare dei problemi quando non si tiene conto dei dati tossicologici. Per la determinazione del parametro biologico è importante scegliere il momento giusto. Nell'elenco dei valori limite sul posto di lavoro si trovano indicazioni sul momento opportuno per effettuare il monitoraggio biologico. Le contaminazioni della stessa sostanza possono portare a conclusioni errate se, come parametro, si sceglie la concentrazione della sostanza nell'urina. Per determinare le sostanze presenti nel sangue occorre considerare l'assorbimento percutaneo, in quanto i valori venosi periferici misurati con punzione nel braccio non corrispondono sempre al valore venoso misto. L'interpretazione dei risultati va fatta tenendo conto del periodo di esposizione sul quale il parametro biologico fornisce indicazioni; in altre parole, sulla base del tempo di dimezzamento del parametro tale periodo deve rispecchiare l'attuale esposizione o impronta interna (body burden). Si devono considerare anche altri fattori di variabilità, nonché l'esposizione di fondo. Nella discussione dei valori misurati è necessario distinguere tra valori di riferimento per la popolazione non esposta a livello professionale e valori BAT. Mentre un superamento del valore di riferimento per la popolazione non esposta a livello professionale indica semplicemente un carico professionale aggiuntivo rispetto al carico ambientale, in caso di superamento del valore BAT, soprattutto se ripetuto, va chiarita la possibile insorgenza di effetti avversi. Una forte concentrazione o diluizione delle urine può a sua volta causare problemi di interpretazione. Quando si fissano i valori limite si chiarisce se, per la determinazione di metaboliti o di sostanze da lavoro nelle urine, è necessario prevedere un fattore di correzione riferito alla creatinina. Tale correzione è di regola indicata se i parametri biologici vengono eliminati prevalentemente per filtrazione glomerulare. Se, invece, l'eliminazione avviene soprattutto per diffusione tubulare, i valori BAT vengono in linea di massima fissati senza la correzione relativa alla creatinina. Non va dimenticato che anche questa correzione ha i suoi limiti. Perciò, in caso di urina molto concentrata (valori di creatinina superiori a 3 g/l) o molto diluita (valori di creatinina inferiori a 0,5 g/l) si raccomanda di rinunciare all'interpretazione dei valori misurati e di ripetere l'analisi.

6 - 6 - Applicazioni del monitoraggio biologico nella protezione della salute Il monitoraggio biologico è uno strumento di prevenzione usato nella medicina del lavoro per accertare malattie professionali, valutare i posti di lavoro (a complemento delle misurazioni dell'aria ambiente) o documentare le esposizioni sul lungo periodo. Conformemente all'opi, la prevenzione nel settore della medicina del lavoro non si limita agli esami clinici, ma comprende anche la sorveglianza dei lavoratori mediante monitoraggio biologico per determinate esposizioni. La Suva si occupa dell'esame dei lavoratori con esposizioni a piombo, mercurio, cadmio, fluoro, cobalto, toluene, xilene, stirene, tricloroetano od organofosfati. Attualmente il monitoraggio biologico nell'ambito della medicina del lavoro è organizzato in circa 150 aziende e riguarda circa 2000 lavoratori. Per chiarire se un'eventuale intossicazione professionale può essere riconosciuta come malattia professionale, le misurazioni biologiche sono indicate, in aggiunta alle misurazioni delle sostanze di lavoro nell'aria ambiente, ogni qualvolta possono essere valutate sulla base di valori BAT pubblicati o della letteratura. Per valutare le condizioni del posto di lavoro, le misurazioni biologiche dovrebbero essere effettuate a complemento delle misurazioni dell'aria ambiente soprattutto se sussiste la possibilità di assorbimento transcutaneo o di assorbimento aggiuntivo per via gastrointestinale di una sostanza, se vi è un maggiore assorbimento della sostanza durante i lavori pesanti, se l'igiene personale può essere determinante per il carico interno o se occorre valutare l'effetto dei dispositivi di protezione individuale come mascherine o guanti. Quando si effettuano misurazioni dell'aria ambiente e misurazioni biologiche, l'analisi dei risultati può dare i seguenti risutlati: 1) rispetto del valore MAC e del valore BAT; 2) superamento del valore MAC, rispetto del valore BAT; 3) rispetto del valore MAC, superamento del valore BAT; 4) superamento di entrambi i valori limite. Mentre il rispetto o il superamento dei valori limite con i due metodi non crea problemi di interpretazione, in caso di discrepanza è necessaria una valutazione specifica del valore MAC e del valore BAT.

7 - 7 - Valutazione con MAK e BAT Cause di discrepanza Biomonitoraggio BAT Assorbimento cutaneo Assorbimento orale 3 Lavoro pesante 4 Esposizione legata agli hobby Body Burden Interazioni 1 2 Dispositivi di protezione individuale Esposizione intermittente MAK Monitoraggio dell'aria Se viene superato soltanto il valore BAT mentre il valore MAC è rispettato, le possibili cause sono: assorbimento supplementare transcutaneo della sostanza, assorbimento gastrointestinale, igiene personale insufficiente, maggiore assorbimento attraverso le vie respiratorie sotto sforzo fisico, esposizioni supplementari legate ai lavori svolti durante il tempo libero (hobby) o a fattori ambientali, oppure esposizioni precedenti oltre i livelli consentiti se i lunghi tempi di dimezzamento dei parametri indicano un'impronta interna (body burden). Le interazioni con altre sostanze da lavoro o alcol possono a loro volta sfociare in questa costellazione. Se invece viene superato il valore MAC, ma il valore BAT è rispettato, è possibile che l'utilizzo di dispositivi di protezione individuale mantenga basso il carico interno nonostante un carico superiore ai limiti nell'aria ambiente. È anche possibile che un elevato carico esterno venga riscontrato soltanto ad intermittenza e non trovi perciò riscontro nei parametri biologici, che in determinate circostanze indicano un'esposizione a lungo termine. L'approccio successivo dipende dall'interpretazione dei risultati. In caso di superamento isolato del valore BAT è necessario considerare con particolare attenzione i dispositivi di protezione individuale e l'igiene personale, nonché cercare ed escludere carichi extraprofessionali o interazioni supplementari. Se invece si è di fronte a un superamento isolato del valore MAC, occorre adottare provvedimenti tecnici e organizzativi anche quando il valore BAT è rispettato.

8 - 8 - Riepilogo La misurazione delle sostanze da lavoro nell'aria ambiente e il monitoraggio biologico sono due metodi complementari e non si escludono a vicenda. La sorveglianza biologica non dispensa dalla sorveglianza tramite misurazioni dell'aria ambiente. Il monitoraggio biologico deve essere preso in considerazione soprattutto nei seguenti casi: quando un importante assorbimento transcutaneo, un notevole assorbimento orale o un lavoro fisico pesante possono incidere notevolmente sulla relazione dose-effetto tra la concentrazione delle sostanze nell'aria ambiente e l'effetto biologico; quando si tratta di valutare l'esposizione a lungo termine e l'accumulo di una sostanza con un lungo tempo di dimezzamento; quando il lavoro viene svolto in condizioni di notevole variabilità delle concentrazioni delle sostanze nell'aria ambiente. Nella medicina del lavoro i programmi di monitoraggio biologico sono preziosi strumenti per la prevenzione individuale perché consentono di individuare i carichi corporei eccessivi prima che si manifestino i sintomi clinici di un'intossicazione. L'elenco dei valori di tolleranza biologica è riportato nella pubblicazione «Valori limite sul posto di lavoro» della Suva (disponibile solo in tedesco e francese; codice 1903, scaricabile in formato PDF all'indirizzo Bibliografia scelta Suva: Grenzwerte am Arbeitsplatz 2009 (Bestellnummer 1903) Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG: MAK- und BAT-Werteliste 2009, Verlag Wiley- VCH Arbeitsgruppe Aufstellung von Grenzwerten in biologischem Material: Biologisches Monitoring in der Arbeitsmedizin, Gentner Verlag Stuttgart 2000 American Conference of Governmental Industrial Hygienists ACGIH: Topics in Biological Monitoring. ACGIH 1995 Drexler H., Göen Th., Schaller K.H.: Biologischer Arbeitsstofftoleranzwert (BAT-Wert): Ein Paradigmenwechsel von der Einzeltwertbetrachtung zum Mittelwertkonzept. Arbeitsmed Sozialmed Umweltmed 2007; 42: Needham L.L., Calafat A.M., Barr D.B.: Uses and issues of biomonitoring. Int J Hyg Environ Health 2007; 210: Lauwerys R.R., Hoet P.: Industrial Chemical Exposure. Guidelines for Biological Monitoring. CRC Press 2001, ISBN