La Radioterapia Oncologica Fisica e tecnologia alleate contro il cancro

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1 Accademia delle Scienze Torino, 28 febbraio 2019 La Radioterapia Oncologica Fisica e tecnologia alleate contro il cancro Giampiero Tosi già Dipartimento di Scienze Fisiche - Università di Milano Bicocca Ospedale Niguarda Ca Granda e IEO - Milano

2 INDICE DELLA LEZIONE Il problema cancro Generalità sulla radioterapia (RT) RT esterna: curve di trasmissione in profondità della dose EBR, OER e LET Gli scopi della RT oncologica Gli acceleratori lineari Tecniche radioterapiche non convenzionali avanzate Adroterapia Il treatment planning

3 Secondo quanto pubblicato dall AIRTUM nel 2016, si stima che in Italia si verifichino ogni anno nuove diagnosi di tumore maligno (esclusi i carcinomi della cute), di cui circa (54%) fra gli uomini e circa fra le donne. Nel corso della vita, circa un uomo su due e una donna su tre si ammalerà di tumore. L incidenza dei tumori è stabile negli uomini e nelle donne; tenendo però conto del continuo invecchiamento della popolazione, il numero di nuove diagnosi è destinato ad aumentare nel tempo. Il cancro rappresenta, in Italia come nei Paesi nordeuropei, negli Stati Uniti e in Australia, la seconda causa di morte (30%) dopo le malattie cardiovascolari. La sopravvivenza media a cinque anni dalla diagnosi di un tumore maligno è del 57% fra gli uomini, del 63% fra le donne.

4 Tabella 3. Tasso di nuovi casi di tumore per abitanti. Dati per macroregioni e sesso 700 Distribuzione geografica dei nuovi casi di tumore sul territorio nazionale NORD CENTRO SUD E ISOLE Maschi Femmine ITALIA

5 Tabella 6. Mortalità per tumore per abitanti ( ). Dati per macroregioni e sesso Mortalità per tumore in Italia NORD CENTRO SUD E ISOLE Maschi Femmine

6 Tabella 7 Ence fa lo La bbro Ghiandole salivari Tiroide La ringe Esofago Le uc emia linfatica cronica Melanomi cutanei Linfomi di Hodgkin Mie loma Linfomi non Hodgkin Localizzazione e probabilità di guarigione Fegato Pancrea s Pros tata Pleura C olecisti Te sticolo Vesc ica Tumori con sopravvivenza superiore al 75% Polmone Intestino tenue C olon Le uc emie a cute R ene Ovaio R etto Mamme lla Stoma co Le uc emia mieloide acuta Utero Ossa e tessuti molli Tumori con sopravvivenza tra il 50% e il 75% Tumori con sopravvivenza tra il 25% e il 49% Tumori con sopravvivenza inferiore al 25%

7 Terapie oncologiche situazione attuale Trattamenti locali e loco-regionali Chirurgia Trattamenti sistemici (che coinvolgono l intero organismo) Chemioterapia Anticorpi monoclonali Radioterapia Ormonoterapia Immunoterapia

8 La radioterapia si prefigge di somministrare al tumore (definito da un punto di vista fisico-geometrico come un bersaglio (target) ) una dose di radiazioni sufficiente per distruggerne le cellule tumorali, cercando al tempo stesso di risparmiare nella maggior misura possibile i tessuti e gli organi sani inevitabilmente coinvolti nell irradiazione. Per raggiungere questi scopi (distruzione delle cellule tumorali, risparmio dei tessuti sani) sono sostanzialmente disponibili tre modalità :

9 - RADIOTERAPIA ESTERNA, basata sull impiego di fasci di radiazioni/particelle prodotti da sorgenti esterne al corpo del paziente; - BRACHITERAPIA (terapia da vicino ), endocavitaria/interstiziale, basata sull impiego di sostanze radioattive sigillate γ-emittenti, che vengono introdotte in cavità corporee accessibili (in particolare cavo orale e apparato ginecologico femminile), oppure infisse direttamente nei tessuti; - RADIOTERAPIA METABOLICA, basata sulla somministrazione di sostanze radioattive non sigillate che, grazie ai processi metabolici delle molecole alle quali sono legate, si concentrino elettivamente in un organo/tessuto (tipica è la radioterapia metabolica dei carcinomi della tiroide e delle loro metastasi con 131 I).

10 Sorgenti di radiazioni per radioterapia esterna Sorgente Tipo di radiazione Energia/tensione Tubi a raggi X raggi X kv Gamma-knife (Co- raggi γ 1,17 1,33 MeV 60) Acceleratori lineari elettroni raggi X 4 25 MeV Ciclotroni protoni MeV Sincrotroni protoni MeV ioni leggeri (carbonio) MeV / nucleone

11 Sorgenti radioattive sigillate per brachiterapia endocavitaria / interstiziale Radionuclide Emivita Energia della radiazione γ Pd giorni 20,1 23 kev I giorni 28 kev Ir giorni 360 kev (energia media)

12 L elemento fondamentale da prendere in considerazione nella pianificazione di un trattamento radioterapico con fasci esterni di radiazione è costituito dalla localizzazione del tumore all interno del corpo. Si parla a questo proposito di: - tumori superficiali, localizzati sulla cute e nei tessuti sottocutanei - tumori semi-profondi, localizzati a profondità di 2 5 cm - tumori profondi, localizzati a profondità superiori a 5 6 cm Nel caso di radioterapia esterna, la conoscenza delle curve di trasmissione in profondità della dose nei tessuti costituisce quindi il presupposto dal quale partire per scegliere la sorgente di radiazioni e la tecnica di irradiazione più appropriate.

13 RT esterna: quale radiazione e quale energia? Curve di trasmissione in profondità della dose in acqua per fasci diversi di radiazioni/particelle

14 Curve di trasmissione in profondità della dose in acqua per fasci di elettroni da linac

15 Determinazione della più probabile energia di ingresso, Ep,0, in un fantoccio acquaequivalente di un fascio di elettroni di 10 cm 10 cm, a partire dalla misura del percorso estrapolato Rp Ep,0 = C1 + C2Rp + C3Rp^2 C1 = 0,22 MeV C2 = 1,98 MeV/cm C3 = 0,0025 MeV/cm^2

16 Curve di trasmissione in profondità della dose in acqua per fasci di RX da linac

17 Fantocci ad acqua per la dosimetria e la caratterizzazione dei fasci Camera cilindrica Camera piatta

18 TPR20,10 Rapporto tessuto-fantoccio in acqua alle profondità di 20 e 10 g/cm^2, per un campo di 10 cm 10 cm e una SCD (distanza sorgente-camera) di 100 cm, utilizzato come indice della qualità (energia) di un fascio di radiazione X di alta energia

19 Profilo della dose su un piano perpendicolare alla direzione di propagazione, per un fascio di 10 cm 10 cm di raggi X da 15 MV, misurato in fantoccio d acqua alla profondità del build-up

20 Quando un fascio di radiazioni/particelle ionizzanti penetra nei tessuti, vi deposita energia attraverso processi di eccitazione e di ionizzazione che, a loro volta, provocano modificazioni fisiche, chimiche e biologiche. L entità di tali effetti dipende anzitutto dalla dose assorbita D definita, come è ben noto, come il rapporto dɛ/dm fra la quantità di energia rilasciata in un certo elemento di volume e la massa dello stesso volume: D = dɛ/dm (u.d.m.: Gy = 1 J/kg) A parità di dose, però, l effetto biologico dipende non soltanto dal tipo di tessuto (a titolo di esempio, il tessuto osseo è molto più radioresistente del midollo emopoietico), ma anche dal tipo di radiazioni/particelle che costituiscono il fascio e dal loro spettro di energia. Queste differenze degli effetti sono ascrivibili alle modalità di cessione dell energia caratteristiche delle radiazioni/particelle impiegate.

21 Efficacia Biologica Relativa (EBR) A parità di dose al bersaglio alcune radiazioni sono più efficaci di altre Effetto di rinforzo dell ossigeno (OER) I tumori poco vascolarizzati, e quindi poco ossigenati, sono scarsamente sensibili alle radiazioni tradizionali, come quelle prodotte dagli acceleratori lineari, mentre sono sensibili a nuovi tipi di radiazioni, come le particelle adroniche

22 OER (Oxygen Enhancement Ratio - Effetto di rinforzo dell ossigeno) OER = DOSE necessaria per produrre uno specifico effetto biologico in assenza di ossigeno DOSE necessaria per produrre lo stesso effetto alla pressione di 1 atm di ossigeno

23 Struttura delle tracce di protoni e di ioni carbonio nei tessuti biologici Rappresentazione schematica dell interazione delle radiazioni con il DNA in funzione del LET

24 Efficacia Biologica Relativa (EBR - RBE) EBR r = DOSE di una radiazione di riferimento (RX 250 kv p ) necessaria per produrre uno specifico effetto biologico DOSE della radiazione in esame (r) necessaria per produrre lo stesso effetto biologico

25 Trasferimento Lineare di Energia (LET) per particelle cariche L = {de/dl} [J m -1 - kev m -1 ] de = energia persa da una particella carica nell attraversare un tratto dl, dovuta a quelle collisioni con elettroni in cui la perdita di energia sia < (essendo il valore limite dell energia) I tumori scarsamente ossigenati sono poco sensibili alle radiazioni a basso LET (pochi kev m -1 )

26 EBR di diversi tipi di radiazioni/particelle Tipo ed energia della radiazione EBR RX 250 kv p 1 γ Co-60 (1,17 1,33 MeV) 0,8 0,9 elettroni: 5 40 MeV 0,7 0,8 RX 25 MV 1 protoni: MeV 1,1 1,2 ioni carbonio: MeV/nucleone 3 3,5

27 Nella radioterapia con radiazioni a basso LET (raggi X e γ, elettroni) poiché i tessuti e le cellule sono costituiti prevalentemente d acqua, la maggior parte dell energia rilasciata in conseguenza degli eventi di eccitazione e di ionizzazione è assorbita in quest acqua, dando origine alla successione di eventi descritti nelle seguenti equazioni: H 2 O H 2 O + + e - aq (dove H 2 O + è una molecola d acqua ionizzata ed e - aq è un elettrone che, per essere intrappolato in altre molecole d acqua, viene detto elettrone acquoso e provoca ulteriori eventi di eccitazione e di ionizzazione) e H 2 O + OH + H + La molecola d acqua ionizzata (H 2 O + ) si rompe in uno ione idrogeno (cioè un protone) H + e in un radicale idrossilico OH che, per avere un elettrone in meno di quelli necessari per garantirne la stabilità, è fortemente reattivo: essendo fortemente ossidante può infatti estrarre un atomo di idrogeno dal DNA, provocandone un danno critico per la sopravvivenza cellulare.

28 Un secondo processo è descritto dalla seguente equazione: H 2 O H 2 O * H + OH dove H 2 O* indica uno stato eccitato e instabile dell acqua, che si dissocia nel radicale idrogeno H e nel radicale idrossilico OH. Questo meccanismo indiretto di danneggiamento e inattivazione cellulare è il maggiore responsabile degli effetti della radioterapia con radiazioni indirettamente ionizzanti a basso LET.

29 La presenza di ossigeno nei tessuti al momento dell irradiazione costituisce un ulteriore condizione critica ai fini degli effetti del trattamento. Cellule irradiate con radiazioni a basso LET in presenza di ossigeno (aria) sono circa tre volte più sensibili delle stesse cellule irradiate in condizioni di severa ipossia. Curve di sopravvivenza in funzione della dose di cellule irradiate in presenza di O 2 e in condizioni di severa ipossia

30 EBR e OER in funzione del LET

31 I volumi tumorali secondo l ICRU Rep. 50 Nei successivi Rep. 62 e 83, con lo scopo di fornire i criteri per ridurre al minimo il rischio di danni radioindotti negli organi sani coinvolti nel trattamento sono stati definiti anche gli Organi a Rischio (OAR) e il Volume Pianificato di Organi a rischio (PRV)

32 Gli scopi della radioterapia oncologica migliorare il controllo locale ridurre gli effetti collaterali risparmiare gli organi a rischio ridurre il rischio di un secondo tumore radioindotto Relazioni dose/effetto in radioterapia

33 Come è possibile raggiungere questi scopi? migliorando le tecniche di imaging per la diagnosi e la pianificazione del trattamento aumentando la dose somministrata al tumore aumentando la selettività spaziale della dose rilasciata aumentando l efficacia biologica della dose somministrata al bersaglio RX: 6 25 MV Protoni: MeV SOBP

34 TCP e NTCP La probabilità di controllo locale del tumore (TCP) è tanto maggiore quanto più elevata la dose al CTV La probabilità di effetti collaterali indesiderati (NTCP) è tanto minore quanto più bassa la dose agli organi a rischio (OAR) Il miglioramento sostanziale dei risultati della RT negli ultimi anni è dovuto principalmente a: miglioramento delle tecniche di imaging sviluppo di tecniche avanzate di radioterapia conformazionale, che consentono di erogare dosi al CTV dosi molto più elevate rispetto alle tecniche tradizionali

35 I linac più recenti, che incorporano dispositivi per il controllo real time della posizione del target, vengono utilizzati per trattamenti IGRT

36 Principio di funzionamento di un acceleratore lineare

37 Gli elettroni accelerati nella sezione acceleratrice del linac vengono sottoposti a una deviazione acromatica di 270, e successivamente fatti incidere su un bersaglio ad alto Z per produrre, per frenamento, raggi X di alta energia, oppure utilizzati direttamente come tali.

38 I fascetti di raggi X vengono fatti passare attraverso filtri compensatori (flattening filters), in modo da ottenere fasci di intensità omogenea su tutta la loro sezione. I fascetti sottili di elettroni vengono fatti passare attraverso filtri diffusori (scattering filters) in modo da allargarne la sezione e da renderne omogenea l intensità su tutta la sezione. Successivamente, i fasci vengono fatti passare attraverso una camera a ionizzazione piatta (monitor camera), che ne misura l intensità e ne controlla la simmetria.

39 Camera monitor di un acceleratore lineare

40 Collimatore multileaf (Varian)

41 Tecniche radioterapiche non convenzionali avanzate Radiochirurgia: il Gamma-knife Radiochirurgia: il Cyberknife Tomoterapia IMRT e radioterapia stereotassica IORT con linac mobili Protonterapia e adroterapia Roentgenterapia Betatrone anni 50-70

42 Tecniche di imaging utilizzate ai fini della pianificazione fisica della radioterapia T.C Radiografia tradizionale Tomografia computerizzata Tomografia a Risonanza Magnetica Scintigrafia SPECT e PET (tomografia a emissione di positroni)

43 Apparecchiatura per tomoterapia (cortesia Ditta Tecnologie Avanzate, Torino)

44 Tomoterapia: associa un linac da 6 MV con un sistema di TC

45 Apparecchiatura per tomoterapia: schema del funzionamento come TC (cortesia Ditta Tecnologie Avanzate, Torino)

46 Tomoterapia: il processo e il risultato

47 Radiochirurgia intracranica con RX di bassa energia(< 50 kev) Il PRS (Photon Radiosurgery System) Il PRS montato su casco stereotassico L applicazione sul paziente

48 . Curve di isodose nell irradiazione di un tumore polmonare con tecnica IMRT (IEO Milano)

49 Il Cyberknife, sistema robotico a 6 gradi di libertà, per radioterapia di precisione di target di piccole dimensioni 4 componenti principali Robot a 6 gradi di libertà Linac 6 MV Linac compatto a 6 MV Sistema di verifica RX TPS dedicato

50 Il robot a 6 gradi di libertà consente di pianificare trattamenti non isocentrici e/o non complanari. Tuttavia è possibile adottare anche strategie convenzionali a un isocentro o a più isocentri Curve di isodose , 10 nel trattamento di una lesione intracranica

51 Radioterapia stereotassica con Cyberknife di due lesioni intracraniche (IEO Milano) Radioterapia stereotassica con Cyberknife di due lesioni polmonari (IEO, Milano)

52 a Sistema integrato linac tomografo RM (cortesia Elekta SpA Italia)

53 Il sistema può essere installato in un bunker «tradizionale» che deve essere integrato, al suo interno, con una gabbia di Farady (cortesia Elekta SpA Italia)

54 Dispositivi di immobilizzazione e di controllo del posizionamento del paziente

55 Radioterapia intraoperatoria (IORT) D% 9 MeV 7 MeV 5 MeV 80 3 MeV profondità (mm)

56 Radioterapia intraoperatoria con linac mobile all IEO La dosimetria in vivo Il linac in c.o. La dosimetria

57 Le origini della Radiochirurgia?

58 Radiochirurgia e radioterapia intracranica Il Gamma Knife (cortesia Elekta SpA Italia) Dispositivo utilizzato prevalentemente per il trattamento di patologie intracraniche, basato su oltre 200 sorgenti di Co-60 (emi-vita 5,2 anni due fotoni gamma da 1,17 e 1,33 MeV per decadimento nucleare) che producono altrettanti narrow beams focalizzati su un «isocentro»

59 Radioterapia di target intracranico: curve di isodose nell irradiazione con Gamma Knife (a sinistra) e con linac (a destra)

60 CERN/PPE/UA/eo 25 Maggio 1991 Per un Centro di Teleterapia con Adroni Ugo Amaldi CERN e Università di Milano Giampiero Tosi Ospedale di Niguarda, Servizio di Fisica Sanitaria e Università di Milano

61 Sincrotrone

62 Curve di trasmissione in profondità della dose in acqua per fasci di protoni prodotti da ciclotrone/sincrotrone

63 La curva in azzurro rappresenta l allargamento del picco di Bragg (per confronto, è rappresentata in verde anche la curva di trasmissione in profondità della dose di fasci di raggi X da linac

64 PROTONTERAPIA: Copertura dell intero volume del target con la tecnica dello spot scanning (utilizzata per i ciclotroni)

65 PROTONTERAPIA: Copertura dell intero volume del target con la tecnica del raster scanning (utilizzata per i sincrotroni)

66 Confronto fra le curve di isodose nel trattamento di un tumore polmonare con IMRT e IMPT (cortesia dr. Mario Ciocca - CNAO, Pavia)

67 Protonterapia di tumori vari

68 Curve di isodose nell irradiazione di un tumore del pancreas con ioni carbonio (cortesia dr. Mario Ciocca CNAO, Pavia)

69 Il sincrotrone del CNAO (cortesia dr. Sandro Rossi CNAO) Rappresentazione schematica del sincrotrone e delle linee di fascio (tre orizzontali, una verticale)

70 Trattamento di un melanoma dell occhio con fascio di protoni da 62 MeV presso i LNS, nell ambito del progetto CATANA (cortesia dr. Giacomo Cuttone LNS, Catania) La linea completa

71 La brachiterapia è una tecnica di radioterapia che utilizza sorgenti radioattive sigillate (tipicamente 192 Ir) per il trattamento di tumori situati in cavità corporee accessibili (brachiterapia endocavitaria) oppure sorgenti sigillate (tipicamente 125 I e 103 Pd) che possono essere impiantate direttamente in organi affetti da tumore (brachiterapia interstiziale). Radionuclide Decadimento Emi-vita E radiazione γ 103 Pd EC 17 d 50 kev 125 I EC 60 d 27, 35 kev 192 Ir β - 74 d kev

72 Proiettore di sorgente ( 192 Ir) per brachiterapia LDR (Low Dose Rate) e HDR (High Dose Rate)

73 Nell ambito invece della brachiterapia interstiziale riveste particolare importanza una tecnica sviluppata nell ultimo decennio del secolo scorso per il trattamento di tumori della prostata in fase iniziale e, dal punto di vista istologico, poco aggressivi. Tale tecnica prevede l impianto permanente nella ghiandola di semi (cilindretti di 0,8 4,5 mm) di I-125/Pd-103 con un attività di MBq (0,3 0,8 mci) ciascuno. I semi (sino a qualche decina) vengono impiantati nella prostata sotto guida ecografica attraverso una piastra forata (template) in modo da ottenerne una distribuzione uniforme e ottimizzata

74 Dispositivo per l impianto eco-guidato di semi di 125 I/ 103 Pd nella prostata

75 TC di controllo dell impianto

76 La programmazione di un trattamento radioterapico, sia con fasci esterni di radiazioni/ particelle, che con sorgenti radioattive sigillate presuppone la determinazione della distribuzione della dose nella regione irradiata, così da raggiungere gli scopi del trattamento: dose prescritta al PTV, minima dose ai tessuti circostanti e agli OAR Sino all inizio degli anni 70 del secolo scorso, la pianificazione del trattamento (treatment planning) veniva eseguita manualmente, sulla base di immagini radiologiche bidimensionali e della conoscenza delle curve di isodose dei fasci utilizzati. L avvento della tomografia computerizzata e delle immagini tri-dimensionali che tale tecnica consente di acquisire, ha aperto la via all uso dei cosiddetti TPS (Treatment Planning Systems), sistemi di calcolo computerizzati.

77 Il processo di ottimizzazione reso possibile dai TPS è basato, sostanzialmente, su due tipi di procedure, note come Forward Planning e come Inverse Planning. Nel processo di Forward Planning, gli operatori che pianificano il trattamento (il medico radioterapista e il fisico medico), dopo aver individuato il CTV e il PTV scelgono, sulla base della loro esperienza, la tecnica di irradiazione più appropriata per ogni singolo caso, programmando: numero, ampiezza e direzione di incidenza dei singoli fasci, eventuale uso di filtri (e.g. filtri a cuneo ) per modificare il profilo di dose di uno o più dei fasci, dose totale da somministrare al PTV, frazione della dose totale da somministrare attraverso i singoli fasci.

78 Se la distribuzione della dose così ottenuta non risulta soddisfacente, gli operatori procedono a una serie di aggiustamenti successivi, sino a che la distribuzione della dose calcolata dal TPS corrisponde alle esigenze cliniche. Diversi sono i modelli di calcolo utilizzati: da quelli, più semplici, basati sulla composizione delle curve di isodose dei fasci utilizzati registrate preventivamente nel sistema di calcolo- a quelli più sofisticati, basati sull uso di pencil beams a quelli, più accurati ma caratterizzati da tempi di calcolo molto lunghi, facenti uso di simulazioni Monte Carlo. Il processo di Forward Planning è utilizzabile per la pianificazione del trattamento di casi nei quali il tumore abbia una forma semplice (sferica o approssimativamente tale) e non si trovi in contiguità di OAR.

79 L Inverse Planning è una tecnica di pianificazione del trattamento radioterapico che utilizza programmi di computer per generare un «piano di trattamento» ottimizzato. L ottimizzazione è basata su «vincoli di dose» o di «dosevolume» (Dose Constraints) fissati dal radioterapista, come le dosi minime e massime al CTV/PTV e/o agli OAR (Organs at Risk). Tali vincoli devono consentire di garantire la massima probabilità di conseguire il controllo locale del tumore e la minima probabilità di insorgenza di complicazioni negli OAR. Per raggiungere questa ottimizzazione il programma calcola una fluenza non omogenea del fascio nelle varie direzioni di incidenza, ottenibili con le varie tecniche di IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy)

80 Parametri da ottimizzare nelle tecniche di IMRT Numero, ampiezza e direzione di incidenza dei singoli fasci Eventuale uso di «filtri» (e,g, filtri a cuneo) per modificare il profilo di dose di uno o più fasci Dose da erogare attraverso ciascun fascio Istogrammi dose volume (DVH) Lo «strumento» utilizzato per valutare la qualità di un piano di trattamento e per confrontare piani di trattamento diversi è il cosiddetto DVH cumulativo. Tali istogrammi riportano sull asse delle ascisse una serie di «classi di dose» (e.g. 0-10, 10-20,,,,,,,, Gy) e in ordinate, sia per il PTV che per gli OAR, la percentuale dei rispettivi volumi che riceve una dose compresa entro le varie classi. In un DVH ideale il 100% del volume del PTV riceverebbe una dose pari al 100% della dose prescritta, mentre tutto il volume degli OAR riceverebbe una dose uguale a zero.

81 Radioterapia con tecnica Rapid Arc di un tumore della prostata (IEO, Milano). Trattamento pianificato con Inverse Planning

82 PTV DIL Teste femorali Retto DVH cumulativi relativi al trattamento Rapid Arc (DIL = Dominant Intraprostatic Lesion) (IEO, Milano) Vescica DVH cumulativi nella tomoterapia di un tumore della mammella. Da destra verso sinistra, in celeste DVH relativo alla regione dove si trovava il tumore asportato chirurgicamente, in lilla DVH relativo all intera mammella. I restanti DVH si riferiscono a cuore, polmone, mammella contro-laterale (IEO, Milano)