Proge&o Forma+vo SIE Il nuovo ruolo della Mala5a Minima Residua in ematologia Napoli, 25 o&obre 2018

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1 Proge&o Forma+vo SIE Il nuovo ruolo della Mala5a Minima Residua in ematologia Napoli, 25 o&obre 2018 Treatment free remission in un paziente con leucemia mieloide cronica che o4ene la risposta molecolare maggiore dopo switch da Ima8nib ad inibitore di 8rosin kinasi di II generazione Marta Raimondo AOU Federico II UOC di Ematologia e trapianto di midollo Dire&ore: Prof. Fabrizio Pane

2 Progetto Formativo SIE IL NUOVO RUOLO DELLA MALATTINA MINIMA RESIDUA IN EMATOLOGIA Hotel Royal Continental, Napoli, 25 ottobre 2018 DICHIARAZIONE Relatore: MARTA RAIMONDO Come da nuova regolamentazione della Commissione Nazionale per la Formazione Continua del Ministero della Salute, è richiesta la trasparenza delle fonti di finanziamento e dei rapporti con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario. Posizione di dipendente in aziende con interessi commerciali in campo sanitario NIENTE DA DICHIARARE Consulenza ad aziende con interessi commerciali in campo sanitario NIENTE DA DICHIARARE Fondi per la ricerca da aziende con interessi commerciali in campo sanitario NIENTE DA DICHIARARE Partecipazione ad Advisory Board NIENTE DA DICHIARARE Titolarietà di brevetti in compartecipazione ad aziende con interessi commerciali in campo sanitario NIENTE DA DICHIARARE Partecipazioni azionarie in aziende con interessi commerciali in campo sanitario NIENTE DA DICHIARARE Altro

3 Caso Clinico M.C., 53 a. Insegnante APR: ipertrofia prosta+ca benigna Maggio 2004: riscontro occasionale all esame emocromocitometrico dei seguen+ valori: Hb 12,8 g/dl, GB 70800/mm 3 (N=90%, L=6%, M=3% E=1%), Plt /mm 3 Esame obie5vo: milza nei limi+ Assenza di sintomatologia

4 Caso Clinico Osservazione striscio di sangue periferico: N=75%, E=2%, L=6%, Pro=13%, Meta=3%,B=1% ASPIRATO MIDOLLARE: iperplasia della serie granulomatosa CITOGENETICA: assenza di metafasi BIOLOGIA MOLECOLARE: presenza di una popolazione clonale con un gene ibrido BCR/ABL con giunzione di +po b3/a2 che codifica per una proteina di +po P-210 dovuta a traslocazione t (9;22) LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA IN FASE CRONICA Sokal 0,64! Basso Rischio

5 Caso Clinico Giugno 2004: inizia pretra&amento con idrossiurea e successivamente inizia tra&amento con Ima+nib 100 mg 4 compresse/die Luglio 2004: crampi muscolari, pertanto riduce Ima+nib 100 mg a 3 cp/die Febbraio 2006: per riduzione dei dolori muscolari, aumenta Ima+nib 100 mg a 4 cp/die Luglio 2006: prostatectomia per adenocarcinoma prosta+co basso grado

6 MANAGEMENT della LMC nell epoca dei TKI European LeukemiaNet recommenda<ons for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 Michele Baccarani et al. Blood 2013, 122:

7 Come la risposta al tradamento

8 Caso Clinico Andamento del trascri&o molecolare Dal 2005 al 2008-Tra&amento: Ima+nib 400 mg/die DATA BCR-ABL % CAMPIONE 16/05/2005 0,460 Aspirato midollare 20/01/2006 0,270 Aspirato midollare 29/05/2006 0,405 Aspirato midollare 06/10/2006 0,405 Sangue periferico 17/11/2006 0,086 Sangue periferico 02/05/2007 1,224 Aspirato midollare 06/08/2007 0,061 Sangue periferico 26/11/2007 0,036 Sangue periferico 03/03/2008 0,317 Sangue periferico 24/06/2008 1,329 Sangue midollare

9 Caso Clinico Giugno 2008: per mancato raggiungimento di una risposta molecolare, si procede all analisi mutazionale STOP Ima+nib Inizia Inibitore di 8rosin kinasi di II generazione Dasa8nib 100 mg/die

10 Resistenza ai TKI: le mutazioni di ABL Muta<ons in the BCR-ABL1 Kinase Domain and Elsewhere in Chronic Myeloid Leukemia Simona Soverini, Caterina de Benedi5s, Manuela Mancini, Giovanni Mar+nelli Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015 June

11 Recupero della risposta dopo switch a TKI di II generazione PFS OS Dasa<nib in ima<nib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia pa<ents: 7-year follow-up of study CA Neil P. Shah, Philippe Rousselot, [...], and Giuseppe Saglio Am J Hematol Sep; 91(9):

12 Caso Clinico Andamento del trascri&o molecolare Dal 2008 al 2015-Tra&amento: Dasa+nib 100 mg/die DATA BCR-ABL % Risposta molecolare CAMPIONE 22/09/2008 0,000 MR 3.0 Sangue periferico 12/01/2009 0,000 MR 3.0 Aspirato midollare 25/01/2010 0,000 MR 4.0 Sangue periferico 09/05/2011 0,022 MR 3.0 Sangue periferico 28/06/2012 0,006 MR 4.0 Sangue periferico 25/02/2013 0,009 MR 4.0 Sangue periferico 20/03/2014 0,009 MR 4.0 Sangue periferico 19/01/2015 0,000 MR 4.5 Sangue periferico Assenza di even+ avversi nel periodo di tra&amento con Dasa+nib SePembre 2012: asportazione melanoma in situ

13 Gli obietvi nella terapia della LMC DIAGNOSI DI CML Ph+ CHR CCyR MMR Deep MR TFR TFR: MANTENIMENTO DELLA MR PROFONDA SENZA EFFETTUARE TERAPIA

14 Studi clinici di con i TKI The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia S Saußele, J Richter, A Hochhaus and F-X Mahon Leukemia (2016) 30,

15 Studi clinici di con i TKI 1 2 DASFREE N=30 3 c At 12 months: MMR 63% (95% CI: 46-81) At 12 months EFS: 63% (95% CI: 44-78) 4 5 STOP 2G- TKI 6 1 E+enne ASH Mahon et al Lancet Oncology David M. Ross et al Blood Neil P. Shah Blood Mahon et al. ASH Rousselot P. et al JCO Rea D. Blood 2017

16 FaDori per sospendere il tradamento con TKI Moving treatment-free remission into mainstream clinical prac<ce in CML Hughes TP1, Ross DM1 Blood Jul 7;128(1):17-23

17 Caso Clinico Il nostro paziente.. Sokal score basso Durata del tra&amento con tu5 i TKI: 11 anni Trascri&o di BCR-ABL a diagnosi con giunzione di +po b3/a2 Presenza della mutazione M244V della zona 5 P-loop del gene ABL Profondità della risposta molecolare: MR 4.0 Risposta al tra&amento con TKI di 1 a linea!warning Durata della risposta molecolare profonda in laboratori standardizza+! più di 2 anni

18 Caso Clinico Gennaio 2015: il paziente sospende il tradamento

19 SUSTRENIM

20 FOCUS Discon+nuare il tra&amento è possibile (rischio di ricaduta 40-60%, sopra&u&o nei primi sei mesi) Sospensione del tra&amento con TKI è possibile sia con farmaci di I che di II generazione e sia dopo la prima linea che la seconda linea Monitoraggio mensile del trascri&o tramite RQ-PCR, in laboratori standardizza+, per un anno dopo la sospensione dei TKI Quando sospendere il tra&amento? I prerequisi+ fondamentali includono: 1) la durata del tra&amento con TKI di almeno 4 anni e 2) la profondità (MR> 4) e stabilità della risposta da almeno 2 anni Perché farlo? Miglioramento della qualità di vita per tolleranza/tossicità a lungo termine (pz giovani)