REPORT HTA REGIONALE. Decisioni CTR Data riunione:17/04/2012 fd. Decisione: Allargamento approvato con Nota

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1 REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione:17/04/2012 fd Decisione: Allargamento approvato con Nota Nota ufficiale: L utilizzo degli inibitori della tirosin chinasi (TKI) di seconda generazione (nilotinib e dasatinib) è indicato come terapia di prima linea nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica ad alto rischio Sokal (punteggio >1,2). La scelta tra i due farmaci deve essere guidata dai fattori di rischio e dalle comorbidità del paziente, sulla base del profilo di effetti collaterali specifici di ciascun principio attivo. In assenza di controindicazioni per comorbidità si scelga il farmaco che presenta il costo inferiore. In caso di pazienti con età avanzata, ipertensione arteriosa, dislipidemia e pre-esistente cardiopatia, che rappresentano fattori di rischio per lo sviluppo di effetti collaterali con entrambi i nuovi inibitori, si deve considerare l utilizzo di imatinib in prima linea anche in pazienti ad alto rischio. L utilizzo dei TKI di seconda generazione (nilotinib e dasatinib) è indicato come terapia di seconda linea nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica o accelerata intolleranti o con mancata risposta ematologica completa o completa assenza di risposta citogenetica a 3 mesi o risposta non ottimale ad imatinib. La risposta ad imatinib viene valutata a time-point definiti dalle linee guida internazionali ELN (European LeukemiaNET): si definisce non ottimale la presenza di >35% metafasi Philadelphia+ a 6 mesi e >0% a 12 mesi. I livelli di trascritto molecolare BCR-ABL sono standardizzati su una scala internazionale (IS): una riduzione del trascritto <10% a 6 mesi, <1% a 12 mesi e <0.1% a 18 mesi rappresenta una risposta ottimale. La scelta tra i due farmaci deve essere guidata dai fattori di rischio e dalle comorbidità del paziente, sulla base del profilo di effetti collaterali specifici di ciascun principio attivo e dall eventuale presenza di mutazioni puntiformi per BCR-ABL. In assenza di controindicazioni per comorbidità si scelga il farmaco che presenta il costo inferiore. Motivazioni: I dati del follow-up a 6 anni dello studio IRIS ed altri studi che hanno impiegato imatinib come terapia di prima linea dimostrano con chiarezza che i pazienti con risposta non ottimale a definiti time point precoci (in particolare 6 e 12 mesi) hanno una probabilità di progressione in fase accelerata o in crisi blastica significativamente più alta rispetto ai pazienti con risposta ottimale agli stessi time point. Pertanto, la CTR ritiene di limitare l utilizzo in prima linea dei TKI di II generazione al sottogruppo di pazienti con rischio più elevato. In assenza di controindicazioni per comorbidità, si dovrà scegliere il farmaco che presenta il costo inferiore.la CTR ritiene, inoltre, necessario che i pazienti a basso o intermedio rischio Sokal, per i quali non si autorizza l'impiego di nilotinib e dasatinib in prima linea, siano sottoposti a regolare monitoraggio citogenetico e molecolare (secondo le linee guida ELN, Baccarani et al JCO 2009), al fine di individuare tempestivamente i pazienti con risposta non ottimale, cui offrire precocemente un trattamento di seconda linea con gli inibitori di nuova generazione. La valutazione standardizzata della risposta molecolare è disponibile a tutti i centri ematologici del Veneto nell ambito della rete afferente ai Laboratori certificati LabNet. Anche in questo vaso in assenza di controindicazioni per comorbidità, si dovrà scegliere il farmaco che rappresenta il costo inferiore. 1

2 CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: Dasatinib INDICAZIONE OGGETTO DI VALUTAZIONE: Leucemia Mieloide Cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica, di nuova diagnosi. NOME COMMERCIALE: SPRYCEL DITTA PRODUTTRICE: BRISTOL-MYERS SQUIBB FORMULAZIONE: 60 compresse in blister da 20 mg Prezzo: 3.313,49 60 compresse in blister da 50 mg Prezzo: 6.626,92 30 compresse in blister da 100 mg - Prezzo: 6.626,92 30 compresse in blister da 80 mg - Prezzo: 6.626,92 30 compresse in blister da 140 mg - Prezzo: 6.626,92 ATC: L01XE06 CATEGORIA TERPAEUTICA: Inibitori della proteina chinasi CLASSE: H REGISTRO AIFA: si, oncologici Criteri di eleggibilità: - Diagnosi di leucemia mieloide cronica (Ph+) - Paziente di nuova diagnosi non pretrattato - Fase cronica MODALITA PRESCRITTIVE: RNRL, su prescrizione di centri ospedalieri o specialisti (oncologo, ematologo, internista) INDICAZIONE MINISTERIALE: indicato per il trattamento di pazienti adulti con: Leucemia Mieloide Cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica, di nuova diagnosi. Leucemia Mieloide Cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato. Leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ e LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia. DATA REGISTRAZIONE EMA (per l indicazione oggetto di valutazione): 29/11/2010 REGISTRAZIONE FDA: si DATA REGISTRAZIONE FDA: 28/10/2010 DATA AIC: 28/03/2011 MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Dasatinib inibisce l attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-kit, il recettore della Efrina (EPH) e il recettore PDGFβ [1]. La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase cronica è di 100 mg una volta al giorno, somministrata per via orale. Negli studi clinici in pazienti adulti affetti da LMC e Ph+, l aumento della dose a 140 mg (LMC in fase cronica) una volta al giorno è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA 2

3 Le leucemie mieloidi sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da infiltrazione del sangue periferico, del midollo osseo e di altri tessuti da parte di cellule neoplastiche del sistema emopoietico [2,3]. Queste leucemie comprendono uno spettro di neoplasie maligne che, non trattate, variano da forme rapidamente fatali fino a forme di lenta crescita. Sulla base del decorso in assenza di trattamento, la leucemia mieloide viene tradizionalmente distinta in acuta e cronica. La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una malattia neoplastica relativamente rara con una prevalenza di circa 1/ abitanti nell UE [4]. Le cellule leucemiche sono caratterizzate nel 95% dei casi dalla presenza nel loro nucleo di un cromosoma anomalo, detto cromosoma di Philadelphia che si forma in seguito ad una traslocazione tra il cromosoma 9 ed il cromosoma 22 [3]. Questa traslocazione, attraverso il trasferimento di materiale genetico da un cromosoma all altro, causa la fusione di due geni (il gene BCR del cromosoma 22 ed il gene ABL del cromosoma 9), normalmente separati: il gene ibrido BCR-ABL che si viene a formare gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo di questa malattia, inducendo un aumento della capacità proliferativa delle cellule leucemiche e rendendole resistenti ai normali sistemi di controllo della moltiplicazione cellulare. La LMC, se non trattata, è caratterizzata da un decorso clinico che si articola in due o tre fasi [2]. Nella fase iniziale della malattia, detta fase cronica, le cellule leucemiche tendono a crescere di numero con aumento del numero dei globuli bianchi nel sangue periferico e del volume della milza, ma conservano la capacità di maturare e di produrre cellule del sangue normali. Durante questa fase il controllo della malattia è abbastanza agevole. Dopo un periodo di tempo variabile, fa seguito una seconda fase, detta fase blastica, in cui le cellule neoplastiche perdono la capacità di maturare e la malattia assume le caratteristiche di una leucemia acuta, diventando aggressiva. ALTERNATIVE DISPONIBILI Le alternative nel trattamento di prima linea della LMC in fase cronica sono Imatinib, il primo inibitore della tirosin-chinasi che ha rivoluzionato il trattamento della leucemia mieloide cronica (che perderà la copertura brevettuale-ccp nel 2016) e, di recente, anche nilotinib altro inibitore della tirosin-chinasi, ha ricevuto l allargamento alla prima linea in fase cronica. LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Le linee guida NCCN del 2012 riportano come opzione terapeutica di prima linea della LMC PH+ in fase cronica nell adulto l uso di uno dei tre inibitori della tirosin-chinasi (TKI): imatinib (400 mg), nilotinib (300 mg bid) o dasatinib (100 mg die), specificando che dati preliminari suggeriscono che il paziente che presenti un punteggio di rischio intermedio o alto beneficerebbe preferenzialmente del TKI di II generazione. Viene riportato, inoltre, che ci sono dati che suggerirebbero una risposta molecolare maggiore (MMR) più rapida con alti dosaggi di imatinib (800 mg die) anche se il risultato a lungo termine non è noto [4, 5]. 3

4 La linea guida riporta due modalità di calcolo del rischio (Sokal, 1984 e Hasford,1998). Le linee guida raccomandano inoltre, in caso di recidiva dopo una prima linea con un TKI di II generazione, lo switch ad un altro TKI di II generazione. Da sottolineare che, tuttavia, questa opzione terapeutica non è contemplata nella scheda tecnica di dasatinib e nilonib: entrambi i farmaci infatti sono indicati in seconda linea solo dopo fallimento di almeno un regime comprendente imatinib. Al momento non esistono quindi regimi registrati dopo il fallimento di dasatinib o nilotinib. Anche la linea guida americana del National Cancer Institute riporta gli inibitori della tirosin-chinasi tra le target-therapy per il trattamento della LMC in fase cronica con i seguenti livelli di evidenza: imatinib (1iiDiii: RCT non in cieco con endpoint misurato su PFS), nilotinib e dasatinib (1iiDiv: RCT non in cieco con endpoint misurato sulla percentuale di risposta tumorale) [6]. ANALISI DEGLI STUDI CLINICI DATI DI EFFICACIA Un RCT di fase III, in aperto, ha confrontato l efficacia e la sicurezza di dasatinib, somministrato in dose singola di 100mg/die, versus imatinib, somministrato in dose singola di 400 mg/die, su 519 pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ di nuova diagnosi [7] I pazienti non dovevano aver ricevuto nessun precedente trattamento, ad eccezione di anagrelide o idrossiurea e dovevano avere un ECOG Performance Status di 0-2. La randomizzazione è stata stratificata sulla base del punteggio di rischio Sokal misurato al momento della diagnosi. Erano permesse interruzioni del trattamento o variazioni del dosaggio (dimunizione o aumento) per entrambi i trattamenti. L end-point primario di efficacia era la risposta citogenetica completa (definita come l assenza di metastasi Ph+, documentata da due valutazioni consecutive a distanza di almeno 28 giorni) entro 12 mesi dalla randomizzazione. End-point secondari erano la maggiore risposta molecolare, il tempo alla risposta citogenetica completa e il tempo alla maggiore risposta molecolare. A seguito di un follow up di 12 mesi, la percentuale di pazienti con risposta citogenetica completa è stata significativamente maggiore nel braccio dasatinib rispetto al controllo (77% vs 66%, p=0.007) così come la percentuale di pazienti con una risposta citogenetica completa osservata in almeno una valutazione (83% vs 72%, p=0.001). Relativamente agli end-point secondari, la percentuale di pazienti con risposta molecolare maggiore è stata significativamente maggiore con dasatinib (46%) rispetto ad imatinib (28%), p< le risposte sono state ottenute in tempi più brevi con dasatinib rispetto al comparator (p<0.0001): le percentuali di pazienti con risposta citogenetica completa a 3, 6 e 9 mesi sono state rispettivamente del 54%, 73% e 78% con dasatinib verso il 31%, 59% e 67% rispettivamente nel gruppo imatinib. Dasatinib si è dimostrato più efficace di imatinib in tutti i gruppi di rischio secondo il punteggio Hasford. La Scientific Discussion dell EMA [7] ha considerato questi dati sufficienti ad approvare l estensione di indicazione, pur essendo lo studio condotto in aperto: gli endpoint valutati infatti erano per la maggior parte 4

5 misurazioni oggettive (esami citogenetici, molecolari ed ematologici) che quindi non richiedevano la doppia cecità. Lo studio non ha valutato endpoint hard come la sopravvivenza o la PFS, ma questo è giustificato dalla brevità del follow up (12 mesi sono un periodo troppo breve per permettere di valutare questi endpoint). Il CHMP ha stabilito che i dati sulla sopravvivenza a lungo termine saranno ottenuti da una metanalisi che dovrà includere più studi di confronto verso imatinib al fine di fornire una valutazione più approfondita sull efficacia a lungo termine di dasatinib. Una metanalisi a rete di recente pubblicazione ha effettuato un confronto indiretto tra gli inibitori della tirosin-chiasi di II generazione nilotinib, dasatinib e la combinazione imatinib+ interferone pegilato (che ha mostrato di essere superiore rispetto a imatinib da solo). Rispetto all end-point risposta molecolare maggiore a 12 mesi il risultato della metanalisi non riporta alcuna differenza significativa tra i 3 trattamenti [7]. Tabella 1(Appendice) DATI DI SICUREZZA Nello studio registrativo per dasatinib [8], nei pazienti con LMC Ph+ di nuova diagnosi, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento è stata maggiore nel gruppo dasatinib (52.3%) rispetto al gruppo imatinib (35.3%). La principale cause di interruzione è stata per entrambi i gruppi la tossicità ematologica (12.4% per dasatinib vs 8.5% per imatinib). Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati registrati con percentuali simili nei due bracci, ad eccezione dei versamenti pleurici, che si sono manifestati in 26 pazienti del gruppo dasatinib (10%) e in nessun paziente del braccio di confronto. Gli eventi avversi correlati al trattamento che sono stati registrati con una maggiore frequenza nel gruppo dasatinib sono stati: diarrea (17%), mal di testa (12%), versamenti pleurici (10%). Nel gruppo imatinib invece sono stati: edema superficiale (36%), nausea (20%), spasmi muscolari (17%), diarrea (17%), rash (13%), edema alla palpebra (13%), mialgia (12%) e vomito (10%). La Scientific Discussion [9] riporta che, globalmente, il profilo di sicurezza dei due farmaci è risultato simile e che, già dagli studi per le altre indicazioni di dasatinib, era emerso il rischio di versamento pleurico, mentre con imatinib è stato riscontrato un aumentato rischio di edema e crampi muscolari. Nel gruppo dasatinib si sono registrati un numero maggiore di decessi (N=10, 3.9%) rispetto al gruppo imatinib (N=6, 2.3%). Le cause di morte nel gruppo dasatinib sono state: progressione della malattia (4 soggetti), infezioni (4 soggetti) e infarto del miocardio (2 soggetti), mentre nel gruppo imatinib le cause sono state: progressione della malattia (4 soggetti), infarto del miocardio (1 soggetto) e causa sconosciute (1 soggetto). Ad agosto 2011 è stata emanata da AIFA e EMA una nota Informativa Importante relativa al potenziale rischio di ipertensione arteriosa polmonare (PAH) pre-capillare associata a dasatinib. Una revisione del database di farmacovigilanza di BMS eseguita tra Giugno 2006 e Dicembre 2010 ha infatti identificato casi di PAH associati al trattamento con il farmaco. Si raccomanda valutare i pazienti per segni e sintomi di patologie cardiopolmonari pre-esistenti all inizio della terapia con dasatinib. All inizio del trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un 5

6 ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio per patologie cardiache o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea o affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni (ad esempio: versamento pleurico, edema polmonare, anemia, infiltrazione polmonare). Se la diagnosi di PAH è confermata, dasatinib deve essere interrotto definitivamente. STUDI IN CORSO Dai registri di trials non risultano nuovi studi in corso per dasatinib in prima linea nella LMC. ALTRI REPORT DI HTA Il NICE ha pubblicato un primo draft non definitivo della valutazione di HTA di nilotinib e dasatinib nella prima linea della LMC in fase cronica. Il nilotinib viene raccomandato come opzione terapeutica se la ditta continuerà a fornire il farmaco con uno sconto sul prezzo di listino che rientra nell accordo di utilizzo della scheda di accesso paziente. L imatinib viene raccomandato come opzione terapeutica di prima linea mentre il dasatinib non viene raccomandato [10]. Entrambi gli inibitori di II generazione presentano un beneficio clinico superiore ad imatinib misurato con un outcome surrogato, ma le prove di efficacia sono insufficienti per differenziare dasatinib e nilotinib in termini di efficacia clinica. La motivazione principale che ha portato ad includere nilotinib e non dasatinib è correlata al miglior rapporto costo efficacia di nilotinib rispetto a dasatinib (considerato lo sconto proposto dalla ditta); dasatinib presenta un ICER superiore a quello standard usato dal NHS ( per QALY. Viene peraltro sottolineato che per imatinib sono disponibili dati di sopravvivenza a lungo termine (7 anni) mentre i dati sulla sopravvivenza di nilotinib e dasatinib sono per ora soltanto sul breve termine. ANALISI ECONOMICHE STUDI DISPONIBILI Non sono disponibili studi di farmaco economia per l utilizzo in prima linea in fase cronica. Tabella 2(Appendice) COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO 6

7 Prezzo del farmaco e delle alternative: PRINCIPIO ATTIVO CONFEZIONE PREZZO OSPEDALIERO* NOTE Dasatinib 100 mg 30 cpr 140 mg 30 cpr 3.509, ,38 Cost sharing: rimborso del 50% del prezzo delle confezioni utilizzate nei primi 3 mesi/3 cicli per i pazienti inseriti nel Registro AIFA. Nilotinib 150 mg 112 cpr 2.451,54 Cost sharing: rimborso del 50% del prezzo delle confezioni utilizzate nei primi 3 mesi/3 cicli per i pazienti inseriti nel Registro AIFA. Imatinib 100 mg 120 cpr 1.907,29 Imatinib è un ex OSP2, riclassificato in A-PHT, pertanto in Veneto è prevista l erogazione solo mediante distribuzione diretta. * prezzo ex factory, al netto delle riduzioni di legge previste dagli accordi negoziali, listino febbraio Costi dei trattamenti: Il costo della terapia con dasatinib per il primo anno di trattamento è di circa , superiore rispetto a quello di imatinib al dosaggio di 400 mg/die, che ha un costo di circa e di nilotinib, che ha un costo di circa Tabella costi comparativi: TRATTAMENTO POSOLOGIA DA SCHEDA TECNICA COSTO PER 1 ANNO DI TRATTAMENTO NOTE Dasatinib 100 mg 1 volta al gg Per il calcolo del costo del trattamento è stato considerato un cost-sharing al 50% delle prime 3 confezioni. E permesso un aumento del dosaggio fino a 140mg/die che però non comporta costi aggiuntivi in quanto il prezzo è lo stesso. Nilotinib 300 mg, 2 volte al gg Per il calcolo del costo del trattamento è stato considerato un cost-sharing al 50% delle prime 3 confezioni. Imatinib 400 mg/die permesso aumento del dosaggio a 600 mg/die fino a 800mg/die La scheda tecnica prevede l aumento del dosaggio a 600 mg/die fino ad un massimo di 800 mg/die. E stato riportato per correttezza il costo massimo del trattamento qualora il paziente venisse trattato al dosaggio più alto, anche se, da quanto riferitoci dai clinici, la percentuale di tale pazienti è estremamente limitata. 7

8 ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET Popolazione Target. L incidenza della LMC è compresa tra 1-1,5 casi su nella popolazione Europea [11] che su una popolazione regionale di abitanti [12] equivale a una popolazione eleggibile in Veneto, compresa tra 50 e 74 pazienti. La ditta stessa ha indicato in 74 casi la numerosità della popolazione target. Il report di HAS France [13], sottolinea che circa il 95% dei pazienti presenta il cromosoma Ph+. La popolazione potrebbe quindi esser leggermente inferiore cioè tra 48 e 70 casi. Complessivamente si può ipotizzare un massimo di 74 nuovi casi in un anno. Analisi di budget impact della ditta: La ditta presenta una BIA, con prospettiva SSN, in cui si valuta l impatto di dasatinib a 3 anni, con una quota di mercato variabile tra 3,8% fino al 10,6% il 3 anno, rispetto ad uno scenario con i soli imatinib e nilotinib in 1 linea (imatinib mantiene una quota di mercato tra 89% e il 78,7%, mentre nilotinib ha una quota simile a dasatinib). Nel documento si valuta l impatto considerando anche gli altri costi sanitari legati alla gestione degli eventi avversi (EA) e alle visite legate al percorso diagnostico terapeutico: questi costi sono leggermente superiori per imatinib con differenze quasi irrilevanti, cioè circa 20 a paziente. Il modello ipotizza un costo farmaceutico mensile per dasatinib costante di 3.376, mentre per imatinib un costo variabile (in funzione del dosaggio da 400 a 800 mg die) tra e e per nilotinib da (600mg die) fino a Il modello inoltre considera che il trattamento venga protratto per più di un anno per cui la popolazione eleggibile crescerà negli anni, di circa 60 pazienti l anno (dati di incidenza). Nel suo modello la ditta cita anche i dati di prevalenza [14] stimando questi casi per il Veneto in 550 pazienti. Nel modello è spiegato che questi siano stati usati per popolarlo, ma da una lettura quantitativa dei dati ciò non sembra essere vero. In sintesi si riportano in tabella le stime della ditta. Tabella A. Analisi di Budget della ditta Anno Costi Scenario senza dasatinib Scenario con dasatinib Incremento Spesa dasatinib no dasatinib 1 Costo Totale Costo Farmaco Costo Totale Costo Farmaco

9 3 Costo Totale Costo Farmaco Totale Costo Totale Costo Farmaco La ditta ipotizza dunque un incremento sulla spesa farmaceutica di circa il 1 anno fino un massimo di il terzo con un incremento cumulato di quasi in 3 anni. Le stime sono ritenute da UVEF non chiare (non si capisce il legame tra i dati preliminari e i risultati del modello) e in ogni caso troppo ottimistiche. Un incremento di spesa di soli il primo anno equivale a circa il costo aggiuntivo che si avrebbe per lo shift terapeutico di 1-2 pazienti (il primo trattato per tutto l anno e il secondo per circa 5 mesi) tra imatinib 400 mg die e dasatinib 100 mg die. Lo stesso discorso resta valido per gli anni successivi. Analisi di budget impact di UVEF: L analisi presentata da UVEF si concentra sui costi dei trattamenti farmacologici ipotizzando che ai pazienti in trattamento con imatinib (dopo un confronto col clinico) sia stato somministrato il dosaggio di 400 mg die. Infatti i dosaggi più alti nei non-responders sembrano essere utilizzati in una minima percentuale dei pazienti, in quanto ormai è pratica comune, in caso di fallimento di imatinib 400 mg, switchiare i pazienti ad un TKI di II generazione. UVEF inoltre nella sua analisi, tenendo conto dei dati epidemiologici (un massimo di 74 pazienti incidenti e quindi eleggibili in 1 linea) e del fatto che non tutti entrerebbero in terapia al 1 Gennaio, ha ipotizzato uno scenario in cui 40 pazienti vengano trattati per un anno intero con uno dei 3 farmaci. L approccio adottato è conservativo, sia per quanto concerne la distribuzione dei pazienti nelle terapie, sia per i costi delle stesse. Per i nuovi trattamenti il confronto non è solo vs imatinib, ma anche vs nilotinib. Tabella B. Analisi di Budget Impact UVEF Trattamento Pazienti Costo trattamento Costo Totale N /Pz Imatinib 400 mg Nilotinib 600 mg Dasatinib 140 mg Incremento Spesa / nilotinib - imatinib

10 Incremento Spesa / dasatinib - imatinib Incremento Spesa / dasatinib - nilotinib Entrambi i nuovi farmaci comportano un maggior costo e quindi un incremento sulla Spesa Farmaceutica Regionale. In particolare dasatinib presenta il peggior profilo dal punto di vista finanziario, con un incremento della spesa di quando lo si sostituisce a imatinib 400 mg e rispetto a nilotinib 600 mg. Anche ipotizzando uno scenario (come nel report di dasatinib) in cui circa il 16% (secondo studio registrativo di Nilotinib [15]) dei pazienti trattati con imatinib utilizzino un dosaggio di 800 mg/die, l introduzione di dasatinib comporterebbe un aumento di spesa di circa Nilotinib, presenta un profilo di costo più contenuto, con un incremento di nello scenario base e di circa nello scenario in cui il 16% dei 40 pazienti utilizzino imatinib 800 mg/die. UVEF sottolinea che si tratta di trattamenti cronici, per cui le previsioni di incremento di spesa sono da considerarsi validi e abbastanza costanti anche per gli anni successivi e non solo per il primo anno dall introduzione. Sono in corso studi che, limitatamente ai pazienti che raggiungono la remissione completa in termini di risposta molecolare, vanno a valutare se tale risposta si mantenga anche a dopo sospensione del trattamento. Qualora questo dato fosse in futuro confermato, l utilizzo degli TKI di II generazione, che permettono di raggiungere questo target terapeutico in una percentuale più elevata, permetterebbe l eventuale sospensione della terapia in un numero maggiore di pazienti. UVEF sottolinea infine che il trattamento in prima linea influenza anche la scelta di un eventuale trattamento in seconda linea e che, in questa linea di trattamento, il dasatinib, utilizzato al dosaggio di mg / die, ha un costo inferiore a nilotinib al dosaggio di 400 mg / bid (tabella C). Tabella C. Costo dei trattamenti in seconda linea. Prinicipio attivo Dosaggio Costo annuale terapia dasatinib* nilotinib* imatinib mg/die mg/die mg/bid mg/bid mg/die mg/die mg/die * Per il calcolo del costo del trattamento è stato considerato un cost-sharing al 50% delle prime 3 confezioni Il dosaggio di nilotinib 300 mg / bid è un dosaggio da pratica clinica. 10

11 BIBLIOGRAFIA 1. Spycel: riassunto delle caratteristiche del prodotto 2. Harrison. Principi di medicina interna. XVII edizione (accesso del 07/02/2012). 4. Opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products on Orphan Medicinal Product Designation Doc.Ref.: EMEA/COMP/120111/2006 EMEA/OD/003/ Linee guida NCCN Versione (accesso 08/02/2012) 6. Linee guida NCI 2011 (accesso 08/02/2012) 7. Fadda V. et al, Bollettino SIFO n Kantarjian H. et al, New Eng J Med. 2010; 362: EMEA/H/C/000709/II/23 (accesso del 10/02/2012) (accesso 08/02/2012) (accesso 15/02/2012) (accesso 15/02/2012) (accesso 08/02/2012) (accesso 15/02/2012) 15. Saglio G et al, N Engl J Med 2010; 362:

12 SINTESI Dasatinib inibisce l attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-kit, il recettore della Efrina (EPH) e il recettore PDGFβ. La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase cronica è di 100 mg una volta al giorno, somministrata per via orale. Le alternative nel trattamento di prima linea della LMC in fase cronica sono Imatinib, il primo inibitore della tirosin-chinasi e, di recente, anche nilotinib altro inibitore della tirosin-chinasi, ha ricevuto l allargamento alla prima linea in fase cronica. Le linee guida NCCN del 2012 riportano come opzione terapeutica di prima linea della LMC PH+ in fase cronica nell adulto l uso di uno dei tre inibitori della tirosin-chinasi (TKI): imatinib, nilotinib o dasatinib, specificando che dati preliminari suggeriscono che il paziente che presenti un punteggio di rischio intermedio o alto beneficerebbe preferenzialmente del TKI di II generazione. Al momento non esistono quindi regimi registrati dopo il fallimento di dasatinib o nilotinib. Un RCT di fase III, in aperto, ha confrontato l efficacia e la sicurezza di dasatinib, somministrato in dose singola di 100mg/die, versus imatinib, somministrato in dose singola di 400 mg/die, su 519 pazienti con leucemia mieloide cronica(lmc) Ph+ di nuova diagnosi. L end-point primario di efficacia era la risposta citogenetica completa (definita come l assenza di metastasi Ph+, documentata da due valutazioni consecutive a distanza di almeno 28 giorni) entro 12 mesi dalla randomizzazione. End-point secondari erano la maggiore risposta molecolare, il tempo alla risposta citogenetica completa e il tempo alla maggiore risposta molecolare. A seguito di un follow up di 12 mesi, la percentuale di pazienti con risposta citogenetica completa è stata significativamente maggiore nel braccio dasatinib rispetto al controllo (77% vs 66%, p=0.007) così come la percentuale di pazienti con risposta molecolare maggiore (46% vs 28%), p< Nello studio registrativo la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento è stata maggiore nel gruppo dasatinib (52.3%) rispetto al gruppo imatinib (35.3%). La principale causa d interruzione è stata per entrambi i gruppi la tossicità ematologica (12.4% per dasatinib vs 8.5% per imatinib). Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati registrati con percentuali simili nei due bracci, ad eccezione dei versamenti pleurici, che si sono manifestati in 26 pazienti del gruppo dasatinib (10%) e in nessun paziente del braccio di confronto. La Scientific Discussion riporta che, globalmente, il profilo di sicurezza dei due farmaci è risultato simile e che, già dagli studi per le altre indicazioni di dasatinib, era emerso il rischio di versamento pleurico, mentre con imatinib è stato riscontrato un aumentato rischio di edema e crampi muscolari. Ad agosto 2011 è stata emanata da AIFA e EMA una nota Informativa Importante relativa al potenziale rischio di ipertensione arteriosa polmonare (PAH) pre-capillare associata a dasatinib. All inizio del trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio per patologie cardiache o polmonari. Il NICE ha pubblicato un primo draft non definitivo della valutazione di HTA di nilotinib e dasatinib nella prima linea della LMC in fase cronica. Il nilotinib viene raccomandato come opzione terapeutica se la ditta continuerà a fornire il farmaco con uno sconto sul prezzo di listino che rientra nell accordo di utilizzo della scheda di accesso paziente. L imatinib viene raccomandato come opzione terapeutica di prima linea mentre il dasatinib non viene raccomandato, in quanto presenta un ICER superiore a quello standard usato dal NHS ( per QALY. Il costo della terapia con dasatinib per il primo anno di trattamento è di circa , superiore rispetto a quello di imatinib al dosaggio di 400 mg/die, che ha un costo di circa e di nilotinib, che ha un costo di circa L incidenza della LMC è compresa tra 1-1,5 casi su nella popolazione Europea equivale a una popolazione eleggibile in Veneto, 12

13 compresa tra 50 e 74 pazienti. La ditta presenta una BIA, con prospettiva SSN, in cui si valuta l impatto di dasatinib a 3 anni, con una quota di mercato variabile tra 3,8% fino al 10,6% il 3 anno, rispetto ad uno scenario con i soli imatinib e nilotinib in 1 linea. La ditta ipotizza un incremento sulla spesa farmaceutica di circa il 1 anno fino un massimo di il terzo. Le stime sono ritenute da UVEF non chiare e in ogni caso troppo ottimistiche. L analisi presentata da UVEF si concentra sui costi dei trattamenti farmacologici, ipotizzando uno scenario in cui 40 pazienti vengano trattati per un anno intero con uno dei 3 farmaci. Entrambi i nuovi farmaci comportano un maggior costo e quindi un incremento sulla Spesa Farmaceutica Regionale. In particolare dasatinib presenta il peggior profilo dal punto di vista finanziaro, con un incremento della spesa di quando lo si sostituisce a imatinib 400 mg e rispetto a nilotinib 600 mg. UVEF sottolinea che si tratta di trattamenti cronici, per cui le previsioni di incremento di spesa sono da considerarsi validi e abbastanza costanti anche per gli anni successivi e non solo per il primo anno dall introduzione. 13

14 APPENDICE Tabella 1 Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Disegno/Fase Misura di esito primario Risultati su outcome primario Jadad score* Kantarjian H. et al, NEJM pz >18 anni, con LMC di nuova diagnosi Ph+. Trattamento: - dasatinib 100mg/die [N= 259] - imatinibib 400 mg/die [N=260] Follow up di 12 mesi RCT, in aperto, multicentrico, analisi ITT, di superiorità / III risposta citogenetica completa a 12 mesi (definita come l assenza di metastasi Ph+, documentata da due valutazioni consecutive a distanza di almeno 28 giorni) dasatinib 77% vs imatinib 66% (p=0.007) 3 *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. 14