LA DIAGNOSI DELLE ANOMALIE PUPILLARI PATOLOGICHE Direttore G. Cammarata Istruttori S. Bianchi Marzoli, G. Cammarata, A. Carta, A. Criscuoli, L.

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1 CORSO 119 LA DIAGNOSI DELLE ANOMALIE PUPILLARI PATOLOGICHE Direttore G. Cammarata Istruttori S. Bianchi Marzoli, G. Cammarata, A. Carta, A. Criscuoli, L. Melzi ANATOMIA DEL SISTEMA SIMPATICO E PARASIMPATICO OCULARE La dimensione, la forma e la reattività pupillare dipendono dall attività del muscolo sfintere e del muscolo dilatatore dell iride che mantengono una costante azione antagonista. Il muscolo sfintere dell iride deputato alla costrizione pupillare è innervato dalle fibre del sistema parasimatico oculare, la dilatazione pupillare consegue alla attivazione di un circuito a tre neuroni costituito dalle fibre del sistema simpatico oculare. La stimolazione luminosa determina l attivazione dell arco riflesso pupillare, il cui braccio afferente è costituito dai neuroni delle cellule ganglionari retiniche, che raggiungono il chiasma ottico ed in parte decussano nel tratto ottico contro laterale ed in parte proseguono in quello omolaterale. Da qui gli assoni deputati alla funzione visiva raggiungono entrambi i corpi genicolati laterali, mentre quelli relativi alla risposta pupillare contraggono sinapsi nella regione pretettale. Ogni nucleo pretettale è un analogo del corpo genicolato laterale in quanto riceve gli impulsi luminosi provenienti dall emicampo contro laterale. I nuclei pretettali distribuiscono equamente gli imput ai nuclei di Edinger Westphal omolaterale e controlaterale attraverso la decussazione nella commissura posteriore dorsalmente all acquedotto di Silvio, completando il braccio afferente del riflesso pupillare. Il braccio efferente del riflesso pupillare inizia a livello mesencefalico nei nuclei di Edinger- Westphal e continua attraverso i nervi oculomotori (IIInc). Nello spazio subaracnoideo le fibre pupillari occupano una posizione superficiale e sono per questo maggiormente esposte al rischio di compressione esercitata sul III nc ad esempio da aneurismi della arteria comunicante posteriore. Nel seno cavernoso anteriore le fibre pupillari entrano a far parte della branca inferiore del nervo oculomotore che, attraverso la fessura orbitaria superiore, entra nell orbita raggiungendo il ganglio ciliare. Dal ganglio ciliare originano i nervi ciliari brevi che raggiungono il muscolo sfintere dell iride determinando la costrizione pupillare. La stimolazione luminosa monolaterale attiva il riflesso pupillare in modo bilaterale e simmetrico le pupille (attività diretta e consensuale). La dilatazione pupillare consegue alla attivazione di un circuito a tre neuroni costituito dalle fibre del sistema simpatico oculare. Il primo ordine di neuroni origina nell ipotalamo posteriore e le fibre discendono lungo il tronco encefalico contraendo sinapsi nel centro cilio-spinale di Budge a livello di C8-T2 nel midollo spinale. Le fibre del secondo ordine di neuroni (pregangliare) lasciano il midollo attraverso le radici spinali ventrali e, passando attraverso l apice polmonare ed in prossimità dell arteria succlavia, ascendono la catena simpatica paravertebrale contraendo sinapsi nel ganglio cervicale superiore alla base del cranio a livello di C2 e C3. Il terzo ordine di neuroni (postgangliare) contiene le fibre deputate alla funzione vasomotoria ed alla sudorazione facciale, le fibre pupillari e quelle destinate alla funzione del muscolo tarsale palpebrale (muscolo di Müller). Alla biforcazione carotidea le fibre vasomotorie e della sudorazione decorrono sulla superficie dell arteria carotide esterna, mentre le fibre del sistema simpatico oculare risalgono lungo l arteria carotide interna. A livello del seno cavernoso si uniscono per un breve tratto al VI nc per poi

2 raggiungere la divisione oftalmica del nervo trigemino ed entrare nell orbita attraverso la fessura orbitaria superiore. Attraverso il nervo naso ciliare ed i nervi ciliari lunghi raggiungono il muscolo dilatatore dell iride. ESAME DELLA FUNZIONE PUPILLARE NORMALE ED ANISOCORIA FISIOLOGICA La valutazione clinica dell attività pupillare si esegue invitando il paziente ad osservare un target posto a distanza ed osservando la forma, le dimensioni e la reattività alla stimolazione luminosa. Il riscontro di oscillazioni spontanee del diametro pupillare è un reperto normale noto come hippus. Le dimensioni delle pupille sono in genere maggiori in età giovanile per divenire progressivamente più piccole in età più avanzata. Se presente una asimmetria delle dimensioni delle pupille (anisocoria) è necessario osservare la modificazione del diametro pupillare alla luce ed al buio. La valutazione dell attività pupillare si esegue stimolando con una luce intensa la pupilla di un lato (riflesso diretto) e la pupilla contro laterale (riflesso consensuale) e valutando l ampiezza e la velocità della costrizione pupillare: la presenza di un normale riflesso pupillare alla luce in entrambi gli occhi indica una normale funzione del sistema parasimatico oculare e l integrità strutturale del muscolo sfintere dell iride. La valutazione delle caratteristiche della dilatazione pupillare al buio mette in evidenza alterazioni della funzione del sistema simpatico oculare. Anisocoria più evidente alla luce: quando la costrizione pupillare è subnormale in un occhio, l ampiezza della anisocoria sarà ovviamente maggiore in condizioni di illuminazione ambientale. La pupilla patologica midriatica reagisce meno intensamente e con minore ampiezza allo stimolo diretto e consensuale. Anisocoria più evidente al buio: la valutazione e la comparazione della ampiezza della anisocoria al buio si esegue illuminando in maniera indiretta le pupille dal basso (all altezza del mento del paziente) ed misurando l entità della anisocoria e la simmetria nella velocità della dilatazione pupillare. Una ridotta o ritardata dilatazione della pupilla miotica suggerisce una patologia del sistema simpatico oculare o una alterazione strutturale dello sfintere irideo. Riflesso per vicino: valutando le pupille del paziente che osserva prima un target posto a distanza e poi uno posto in prossimità del naso si elicita la triade costituita da miosi, convergenza ed accomodazione che rappresenta il riflesso pupillare per vicino Dissociazione luce vicino: in condizioni normali la risposa pupillare alla luce e al riflesso per vicino (accomodazione) e dovrebbe essere equivalente in termini di ampiezza e forza in quanto mediate dalla stessa via finale, il nervo oculomotore. Nel caso di risposta dissociata, la reazione pupillare allo stimolo per vicino è maggiore rispetto alla risposta pupillare allo stimolo luminoso. Le tre condizioni più comuni di dissociazione luce-vicino sono la pupilla di Argyll Robertson, la sindrome mesencefalica dorsale di Parinaud e la pupilla tonica di Adie. La pupilla di Argyll-Robertson è un segno clinico della neurolue ed è caratterizzata dalla presenza di pupille bilateralmente irregolari e di piccole dimensioni. La sindrome mesencefalica dorsale di Parinaud consegue al danno delle fibre del sistema parasimpatico oculare nella regione pretettale secondario prevalentemente a tumori della ghiandola pineale, malattie demielinizzanti, patologie vascolari o idrocefalo condizionante dilatazione tetraventricolare. Si manifesta con pupille in media midriasi (4-5mm), di forma regolare, spesso associate alla presenza di paralisi di sguardo verso l alto, nistagmo di convergenza-retrazione e retrazione palpebrale (segno di Collier).

3 Riflesso pupillare afferente. Poiché entrambi i nervi ottici forniscono imput simmetrici al mesencefalo, e da questo dipende una eguale distribuzione dell output ad ogni nucleo oculomotore con conseguente simmetria del diametro pupillare, una lesione monolaterale del nervo ottico non determina mai insorgenza di anisocoria. Un lesione posizionata ovunque dal nervo ottico fino al tratto ottico determinerà una alterazione del riflesso pupillare alla luce. Nel caso di amaurosi secondaria a neuropatia ottica, la pupilla omolaterale alla lesione non risponderà alla luce (pupilla amaurotica). La stimolazione della pupilla controlaterale determinerà una normale risposta consensuale in quanto il braccio efferente dell arco riflesso pupillare risulta essere integro. Se il danno del nervo ottico non è completo, vi sarà una differenza nella risposta pupillare nel lato patologico rispetto al sano che determinerà la comparsa del riflesso pupillare afferente relativo (RAPD). Tale riflesso è un indicatore sensibile di patologia del nervo ottico monolaterale o bilaterale asimmetrica essendo evidente anche in condizioni di normale o lieve alterazione della funzione visiva. E questo un segno che non si manifesta nel caso di ambliopia, errore refrattivo, opacità corneale, cataratta, patologie maculari di grado moderato. E invece indicativo di neuropatia ottica, anche lieve, o di alterazione retinica di grado severo grave. La ricerca di RAPD deve essere eseguita mettendo il paziente al buio fissante un target distante ed attuando l illuminazione pupillare attraverso un transilluminatore alternativamente posto davanti ad un occhio e all altro passando attraverso la radice del naso ogni 3 secondi: la normale risposta è rappresentata dal sincrono mantenimento della costrizione della pupilla stimolata (risposta diretta) e della controlaterale (risposta consensuale) e la successiva simultanea loro dilatazione fino al raggiungimento di un diametro stabile. Nel caso di una danno al nervo ottico, per la presenza di asimmetria dell afferenza dei due lati, la pupilla stimolata dalla luce si dilata cosi come la controlaterale posta al buio. L entità dell RAPD può essere quantificata ponendo dei filtri progressivamente più scuri a livello della pupilla normale per determinare una riduzione della illuminazione pupillare che condurrà all insorgenza di un riflesso pupillare afferente artificiale dal lato sano che bilancerà l RAPD dal lato patologico; quando si ottiene un equilibrio, il riflesso pupillare apparirà simmetrico in entrambi gli occhi ed il grado di RAPD può essere quantificato in base al potere del filtro necessario per bilanciare la reazione pupillare tra i due occhi. Anisocoria fisiologica L anisocoria fisiologica (semplice o essenziale) è la causa più comune di asimmetria pupillare. Circa il 20% della popolazione generale presenta una differenza nel diametro pupillare di 0.4mm o più. L anisocoria fisiologica è di solito uguale o minore di 1mm, sostanzialmente uguale in condizioni di luce e di buio. L aspetto più significativo dal punto di vista diagnostico è che entrambe le pupille si costringono normalmente alla luce e si dilatano in maniera simmetrica al buio. TEST CON COLLIRI DIAGNOSTICI Collirio a base di pilocarpina diluita (0.125% o inferiore) è il test farmacologico più impiegato per testare l ipersensibilità da denervazione dello sfintere irideo nella pupilla tonica di Adie. I criteri di valutazione di una risposta positiva al test sono rappresentati dalla riduzione delle dimensioni della pupilla patologica o la costrizione di 0.5mm o più rispetto alla pupilla controlaterale sana. Il test non è specifico per pupilla tonica di Adie in quanto l ipersensibilità da denervazione colinergica si riscontra anche nelle midriasi da denervazione pregangliare come nelle paralisi del muscolo oculomotore. L assenza di ipersensibilità colinergica non esclude la diagnosi di pupilla tonica di Adie in quanto la risposta è presente nell 80% dei casi.

4 Il test prevede l instillazione di collirio a base di pilocarpina diluita allo 0.125% (2gtt in entrambi gli occhi); dopo 45 minuti si valuta il risultato, positivo se la pupilla midriatica diventa più piccola o si costringe di più della pupilla normale Collirio a base di pilocarpina concentrata all 1% o 2% può essere utilizzato nella dimostrazione di una midriasi farmacologica da atropina, che non presenterà variazioni nel diametro (non si costringerà) a differenza di una pupilla neurologicamente denervata, come in caso di pupilla tonica o di paralisi del nervo oculomotore, in cui sarà evidente la costrizione pupillare (che in molti casi avviene anche per lo sviluppo di ipersensibilità con pilocarpina diluita). La costrizione pupillare con pilocarpina concentrata sarà evidente anche nel caso di dilatazione farmacologica da agenti simpaticomimetici L apraclonidina è una molecola utilizzata come ipotonizzante per la sua azione α2-adrenergica ma possiede anche una debole azione postsinaptica agonistica sui recettori α1-adrenergici responsabile della stimolazione del muscolo dilatatore dell iride che presenti ipersensibilità da denervazione adrenergica. Il test con collirio a base di apraclonidina viene utilizzato per confermare la diagnosi di S. di Horner; il criterio di positività del test è rappresentato dalla inversione dell anisocoria (la pupilla precedentemente più miotica diventa la più grande). Il test prevede l instillazione di 1 goccia di collirio a base di apraclonidina (0.5% o 1%) in entrambi gli occhi; dopo 45 minuti viene valutato il risultato, giudicato positivo se si verifica inversione dell anisocoria. I colliri a base di cocaina o idrossianfetamina non sono disponibili in Italia. La cocaina blocca il reuptake della norepinefrina rilasciata dalla giunzione neuromuscolare del muscolo dilatatore dell iride aumentando la disponibilità del neurotrasmettitore e determinando dilatazione pupillare associata a sbiancamento della congiuntiva e retrazione palpebrale. In caso di denervazione simpatica non si ha risposta alla istillazione di cocaina ed il grado di anisocoria aumenta: 1mm o più di incremento è considerato diagnostico di Sindrome di Horner. Il collirio alla cocaina (4% o 10%) viene instillato (2 gocce in entrambi gli occhi); dopo 45 minuti il risultato è positivo se si osserva aumento dell anisocoria (pupilla di Horner più piccola). Con il collirio a base di Idrossianfetamina all 1% si ottiene la definizione farmacologica del livello della lesione nella sindrome di Horner. Se dopo l istillazione di idrossianfetamina entrambe le pupille si dilatano, la sindrome di Horner è centrale o pregangliare; mentre se la pupilla di Horner non si dilata la lesione è postgangliare. PATOLOGIE ASSOCIATE A MIDRIASI Una pupilla midriatica scarsamente reagente allo stimolo luminoso può essere di origine neurologica secondaria a paralisi del nervo oculomotore o a pupilla tonica di Adie, meccanica o farmacologica. Anisocoria neurologica Paralisi del nervo oculomotore. La base neurologica di una pupilla midriatica e scarsamente reattiva allo stimolo luminoso è il danno del sistema parasimpatico oculare da cui dipende la costrizione pupillare e l accomodazione. Un danno alle fibre pupillari nella maggior parte dei casi si associa ad un danno delle fibre motorie del III nc, per tale motivo è molto raro che una midriasi pupillare isolata possa essere la sola manifestazione di una paralisi del nervo oculomotore. E di conseguenza mandatatorio ricercare i segni palpebrali e i deficit della motilità oculare associati a midriasi suggestivi di deficit del III nc. La presenza di una anomalia pupillare nel contesto di un danno del nervo oculomotore orienta

5 verso una origine compressiva e rappresenta una emergenza neurologica. La diagnosi differenziale comprende più frequentemente aneurismi, apoplessia ipofisaria, infiammazione del seno cavernoso, lesioni della base cranica ed infezioni meningee. Pupilla tonica di Adie La pupilla tonica di Adie consegue ad una lesione nella via parasimpatica postgangliare a livello del ganglio ciliare nell orbita o nei nervi ciliari brevi. Nella fase acuta della denervazione per la paralisi dello sfintere ed il muscolo ciliare, i sintomi più comunemente riferiti sono fotofobia, dolore localizzato prevalentemente all arcata sopraccigliare, e nei pazienti giovani offuscamento nella visone da vicino. La denervazione di solito è incompleta e l osservazione dello sfintere irideo alla lampada a fessura dimostrerà la presenza di movimenti focali del margine pupillare indicativi di paralisi settoriale; questo riscontro clinico è estremamente importante in quanto diagnostico di danno del sistema parasimpatico oculare postgangliare ed esclude la diagnosi di paralisi del nervo oculomotore e di midriasi farmacologica. Come molti organi denervati lo sfintere dell iride sviluppa dopo alcune settimane ipersensibilità agli agonisti colinergici, documentabile con il test farmacologico con pilocarpina diluita. I nervi ciliari brevi tendono con il tempo a reinnervare il muscolo ciliare determinando un miglioramento progressivo del deficit di accomodazione; la reinnervazione dello sfintere irideo da parte di una quota di fibre accomodative determina l insorgenza di una reinnervazione aberrante. Il riflesso pupillare per vicino si ripristina, ma il movimento di costrizione cosi come quello di rilasciamento dopo uno sforzo visivo per vicino diviene lento e ritardato (tonico). Il riflesso pupillare alla luce invece non subisce variazioni (dissociazione luce-accomodazione). Dopo un periodo variabile di alcuni mesi o anni la dimensione di base della pupilla tonica di Adie diminuisce per l azione tonica delle fibre accomodative che reinnervano lo sfintere diventando più piccola ma continuando a presentare le caratteristiche di scarsa risposta alla luce, paralisi settoriale dello sfintere e dissociazione del riflesso luce-vicino. Anisocoria meccanica Questa condizione consegue ad un danno del muscolo sfintere dell iride che impedisce una normale risposta alla luce ed agli agenti farmacologici e determina nei casi più severi l insorgenza di una pupilla marcatamente midriatica non responsiva né alla luce né al riflesso per vicino. Gli elementi clinici che suggeriscono la diagnosi sono la presenza di distorsione dell orletto pupillare, la transilluminazione, le sinechie, i segni di infiammazione intraoculare e la dispersione di pigmento. Le condizioni più comuni associate ad anisocoria meccanica sono i traumi, le infezioni, la chirurgia intraoculare, le uveiti anteriori, i trattamenti laser, il glaucoma ad angolo chiuso, e la sindrome da pseudo esfoliazione. Midriasi farmacologica Gli agenti farmacologici con effetto midriatico comprendono gli anticolinergici ed i simpatico mimetici. Gli anticolinergici possono essere contenuti nei cerotti a base di scopolamina, in alcuni insetticidi, in farmaci utilizzati per via inalatoria per il trattamento delle patologie del tratto respiratorio. L effetto farmacologico da sostanza anticolinergica (ad esempio atropina) determina l insorgenza di midriasi massimale (8-9mm), con reattività assente allo stimolo luminoso ed all accomodazione. I simpaticomimetici come ad esempio epinefrina, fenilefrina, efedrina, idrossianfetamina, cocaina, e le sostanze adrenergiche per via inalatoria, per la loro attività adrenergica determinano midriasi pupillare stimolando il muscolo dilatatore dell iride, ma non determinando una paralisi del muscolo sfintere, il riflesso alla luce sarà integro sebbene meno efficace rispetto a quello della pupilla

6 normale. Il sospetto clinico consegue anche al riscontro obiettivo di segni clinici associati quali sbiancamento dei vasi congiuntivali e retrazione palpebrale. PATOLOGIE ASSOCIATE A MIOSI La diagnosi differenziale delle patologie associate a miosi deve comprendere la sindrome di Horner, l anisocoria meccanica, l effetto di sostanza farmacologiche con azione miotica, e la rigenerazione aberrante del nervo oculomotore. Sindrome di Horner La sindrome di Horner consegue alla interruzione della innervazione simpatica oculare e facciale che determina l insorgenza di ptosi, miosi,ed anidrosi. L ipostenia del muscolo tarsale superiore ed inferiore è responsabile della ptosi palpebrale superiore ed inferiore cui consegue la riduzione della fessura palpebrale ed un apparente enoftalmo. La classica triade è il più delle volte incompleta e l anisocoria è spesso l unica manifestazione clinica del danno del sistema simpatico oculare. La sindrome di Horner centrale consegue più frequentemente ad eventi vascolari cerebrali (es, la sindrome midollare laterale di Wallenberg) e per tale motivo è raramente isolata presentandosi spesso in associazione ad altri sintomi e segni di disfunzione del tronco cerebrale quali afasia, emiplegia, deficit dei nervi cranici. La sindrome di Horner pregangliare è associata alla presenza di neoplasie dell apice polmonare, del mediastino o del collo nel 20% -50% dei casi. La forma postgangliare accompagnata da dolore al collo o cefalea è suggestiva di dissecazione dell arteria carotide interna, tumori della base cranica, lesioni nel seno cavernoso o cefalea a grappolo. La diagnosi di dissecazione aortica rappresenta una emergenza neurologica per l alto rischio di stroke. La sindrome di Horner congenita consegue ad un trauma del plesso brachiale alla nascita, ed è spesso associata ad eterocromia iridea per la perdita dell azione di controllo del sistema simpatico oculare sullo sviluppo della pigmentazione iridea. La forma acquisita in età infantile deve suggerire la possibilità di un neuroblastoma cervicale o mediastinico. Miosi meccanica Può conseguire alla presenza di sinechie posteriori secondarie ad iriti o sindrome da dispersione cronica di pigmento; la miosi non risponde ad alcun agente topico simpaticomimetico o anticolinergico. Miosi farmacologica La pilocarpina o altri farmaci per uso topico utilizzanti nella terapia del glaucoma possono determinare l insorgenza di miosi pupillare. Gli agenti farmacologici sono di solito agonisti parasimatici colinergici che stimolano direttamente il muscolo sfintere dell iride. La presenza di ridotta reattività alla luce consegue all azione dell agente farmacologico che determina l insorgenza di una miosi pupillare talmente marcata da rappresentare un limite meccanico alla ulteriore costrizione. Sebbene il muscolo dilatatore dell iride sia preservato non è in grado di superare la costrizione farmacologica massimale del muscolo sfintere e di conseguenza a un pupilla farmacologicamente miotica non si dilaterà né la buio né con agenti midriatici topici compresi i simpatico mimetici e gli agenti anticolinergici. Rigenerazione aberrante del terzo nervo cranico Questa sincinesia si manifesta in caso di paralisi del III nervo cranico prevalentemente di natura compressiva, a causa della rigenerazione delle fibre primariamente destinate a reinnervare i muscoli motori che erroneamente raggiungono lo sfintere dell iride; in posizione primaria la pupilla

7 risponde scarsamente alla luce per il danno delle fibre parasimpatiche pupillari, ma quando il paziente compie un movimento di sovraduzione, infraduzione o adduzione, la pupilla si costringe in modo sincrono al movimento oculare. La quantità di reinnervazione dello sfintere da parte delle fibre motorie aumenta con il passare del tempo determinando una progressiva riduzione delle dimensioni della pupilla come accade nella pupilla tonica di Adie. Bibliografia Wilhelm H, Disorders of the pupil. Handb Clin Neurol. 2011;102: Jacobson DM, Vierkant RA, Comparison of cholinergics supersensivity in third nerve palsy and Adie s syndrome. J Neuroophthalmol 1998; 18(3): Lowenfeld IE, Thompson HS. Mechanism of tonic pupil. Ann Neurol 1981; 10 (3): Brown SM, Aouchiche R, Freedman KA. The utility of 0.5% apraclonidine in the diagnosis of Horner syndrome. Arch Ophthalmol 2003;121(8): Kardon H, Denison CE, Brown CK, Thompson HS. Critical evaluation of the cocaine test in the diagnosis of Horner s syndrome. Arch Ophthalmol 1990;108(3); J. Wolintz RJ, Isocoric pupil dysfunction. Continuum Lifelong learning Neurol 2009, 15 (4):