Questa forma farmaceutica ha avuto larga utilizzazione in passato, soprattutto nella terapia pediatrica.

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1 SUPPOSITORI Secondo la F.U. IX Ed: I suppositori sono preparazioni farmaceutiche di consistenza solida o molle, di grandezza e di forma adatta all introduzione rettale, contenenti dosi singole di uno o più medicamenti miscelati con eccipienti inerti. Il loro peso è compreso tra 1 e 3 grammi. Sono preparati per esercitare, dopo fusione o dissoluzione o rammollimento alla temperatura del corpo umano, un azione locale oppure per veicolare medicamenti dotati di azione generale. Motivi di scelta della forma farmaceutica: necessità di agire a livello locale; alternativa alla via orale e alla via iniettabile nei casi di documentato buon assorbimento; quando la via orale risulta sconveniente per cattiva tollerabilità (es. irritazione gastrica, nausea, difficoltà di deglutizione, vomito); quando è necessario evitare fenomeni di degradazione del principio attivo nel tratto gastrointestinale (ph acido, enzimi digestivi) o evitare (in parte) l azione di inattivazione metabolica del fegato ( effetto di primo passaggio ); poiché rappresenta una via di somministrazione più semplice e meno pericolosa della via iniettabile; nella terapia pediatrica. permette di nei casi in cui il paziente è incosciente

2 Si fanno rientrare nella definizione di suppositori non solo le classiche supposte ma anche: Ovuli (destinati alla vagina) Candelette (destinate all uretra). Questa forma farmaceutica ha avuto larga utilizzazione in passato, soprattutto nella terapia pediatrica. I farmaci più impiegati sono: a)analgesici, b)antipiretici, c)spasmolitici d)balsamici, Azione Sistemica a) Stimolanti la defecazione, b) Antiemorroidari. Azione Locale

3 FATTORI CHE DETERMINANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO DA UNA SUPPOSTA: La dose di un farmaco somministrato per via rettale può essere maggiore o minore di quella dello stesso farmaco somministrata per via orale a causa di diversi fattori: la costituzione del paziente; la natura chimico-fisica del farmaco; la capacità del farmaco di attraversare le barriere fisiologiche ed essere assorbito; la natura dell eccipiente e la capacità di rendere il farmaco disponibile per l assorbimento. I fattori che determinano l assorbimento di un farmaco da una supposta possono essere suddivisi in due gruppi: fattori fisiologici; fattori chimico-fisici del farmaco e dell eccipiente.

4 Fattori fisiologici Assorbimento rettale Prima che l assorbimento possa aver luogo il farmaco deve passare in soluzione. Il processo di dissoluzione si verifica solo se la cessione del farmaco dal veicolo, per fusione o dissoluzione, è seguita dalla ripartizione del principio attivo nel fluido rettale. P.A nel veicolo P.A nei fluidi rettali Assorbimento attraverso la mucosa rettale

5 E necessario conoscere la fisiologia del retto. Il retto è l ultimo tratto dell intestino, lungo circa cm. Presenta, nella parte superiore, una dilatazione detta ampolla rettale, dove vanno a posizionarsi le supposte. La mucosa è costituita da un semplice strato di cellule epiteliali, privo di villosità. Al retto fanno capo tre gruppi di vene: emorroidali inferiori, emorroidali medie, emorroidali superiori. Esse rappresentano la via di assorbimento del principio attivo. Solo le emorroidali superiori conducono tramite la vena porta al fegato. Il p.a. assorbito tramite le emorroidali inferiori e emorroidali medie entra direttamente in circolo (vena iliaca e vena cava inferiore) bypassando il fegato e sottraendosi alla metabolizzazione. Tuttavia, poiché la supposta non resta nella regione dello sfintere, ma viene spinta nell ampolla rettale e poiché vi sono numerose anastomosi fra le vene emorroidali, si deve ritenere che la via rettale evita l inattivazione metabolica di primo passaggio solo parzialmente.

6 Bisogna inoltre tenere in considerazione: Contenuto del retto Quando si desidera un assorbimento sistemico ci si deve attendere che la presenza di feci riduce e rallenta l assorbimento. Talvolta può essere opportuno indurre un preventivo svuotamento del retto. Altre condizioni come diarrea, ostruzioni tumorali, disidratazione tissutale possono influenzare la velocità e l entità dell assorbimento rettale. Altre condizioni fisiologiche Altri fattori importanti sono il ph e la capacità tamponante dei fluidi rettali. Infatti, i fluidi rettali sono sostanzialmente neutri e non hanno un effettivo potere tamponante: la forma in cui il farmaco è somministrato non verrà cambiata dall ambiente rettale (se è un sale o una base tali restano).

7 Fattori chimico-fisici del farmaco e dell eccipiente 1-Fattori legati al p.a.: Solubilità nell eccipiente e nei fluidi rettali Nel caso di eccipienti lipofili (basi lipofile) un farmaco lipofilo avrà una scarsa tendenza a lasciare la fase grassa per passare in quella acquosa. Un farmaco idrofilo si comporta in maniera opposta. Entra quindi in gioco il coefficiente di ripartizione. Nel caso invece di basi idrosolubili (PEG) che si solubilizzano nei fluidi rettali non ci saranno grosse differenze nel rilascio sia di farmaci liposolubili che idrosolubili. Inoltre l assorbimento sarà tanto più rapido quanto maggiore è la concentrazione di p.a., anche se oltre una certa concentrazione la velocità di assorbimento non aumenta più. Granulometria Per farmaci presenti come particelle solide, insolubili nell eccipiente, l assorbimento sarà tanto più rapido quanto minore è la granulometria del p.a.

8 2-Fattori legati all eccipiente: Fusione alla temperatura rettale per gli eccipienti lipofili; Dissoluzione per gli eccipienti idrofili; Adeguata viscosità della massa fusa (eccipienti lipofili). La liberazione del p.a. diventa più lenta all aumentare della viscosità della stessa. Capacità dell eccipiente di distribuirsi sulla mucosa rettale (eccipienti lipofili); Presenza di coadiuvanti (es. tensioattivi) che favoriscono la dispersione e la bagnabilità del farmaco; Invecchiamento; Condizioni di conservazione; Eventuali interazione eccipiente/p.a; Capacità di indurre una qualche risposta fisiologica da parte del retto (irritazione, motilità intestinale ).

9 Rappresentazione schematica dell assorbimento rettale di un p.a. e fattori che determinano la velocità di assorbimento: Fusione o dissoluzione del veicolo; Trasferimento del p.a. dall eccipiente all ambiente rettale e sua dissoluzione nel liquido rettale; Trasporto delle molecole disciolte attraverso le cellule epiteliali. Fusione Diffusione Dissoluzione Punto di fusione. Velocità di liquefazione. Trasporto Solubilità del p.a. nell eccipiente. Granulometria del p.a. Capacità di spreading. Viscosità alla temperatura rettale. Ritenzione del p.a. nell eccipiente (emulsionamento). pka del p.a. Tamponi. Azione dei tensioattivi sulla mucosa o sul coefficiente di riipartizione lipidi/h2= del p.a.

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11 SUPPOSTE Sono forme farmaceutiche in genere di forma ogivale, di lunghezza 2,5-3,5 cm e di peso 2-3 g per adulti e circa 1 g per uso pediatrico. Molto utilizzate nella terapia infantile per la somministrazione di farmaci ad azione sistemica e topica (analgesici, antipiretici, balsamici, spasmolitici, stimolanti la defecazione, anestetici locali). ECCIPIENTI PER SUPPOSTE Considerato che il p.a. può essere rilasciato dalla supposta solo dopo liquefazione della stessa, risulta evidente che il punto di fusione di un eccipiente lipofilo o la velocità di dissoluzione di un eccipiente idrosolubile nella secrezione rettale sono i parametri fondamentali dell assorbimento. E quindi l eccipiente a conferire certe proprietà alla supposta in quanto esso regola la disponibilità del farmaco a seconda del tipo di azione terapeutica cui è destinato: Se è richiesta un azione locale dovremmo impiegare un eccipiente in grado di fornire un rilascio continuo ma prolungato nel tempo; se è richiesta un azione sistemica sarà richiesto un rilascio rapido ed intenso.

12 Un buon eccipiente deve possedere i seguenti requisiti: Essere solido a temperatura ambiente, Liquefarsi alla temperatura corporea o dissolversi in acqua alla temperatura corporea, Essere privo di azione fisiologica, atossico, ben tollerato, Essere compatibile con le sostanze attive, Cedere rapidamente il p.a. in caso di azione sistemica, Generare supposte di sufficiente resistenza meccanica, Essere stabile nel tempo. Vi sono due tipologie di eccipienti: Eccipienti lipofili (masse o basi lipofile) Eccipienti idrofili (masse o basi idrofile) E inoltre previsto l uso di tensioattivi (azione solubilizzante dell attivo o bagnante), mentre possono essere presenti anche antiossidanti, conservanti e coloranti.

13 Eccipienti lipofili: Burro di cacao E il più classico eccipiente per supposte largamente utilizzato a livello industriale fino agli anni 50 (e successivamente utilizzato principalmente in farmacia). E formato da una miscela di trigliceridi saturi ed insaturi con p.f C. La presenza di acidi insaturi rende questo eccipiente abbastanza facilmente ossidabile e ne provoca l irrancidimento. Esso è stato così man mano sostituito almeno a livello industriale. E comunque ben tollerato, mostra una ampia compatibilità coi farmaci di cui fornisce una intensa cessione. Presenta, però, un accentuato polimorfismo. Può esistere in 4 forme cristalline caratterizzate da diverso punto di fusione: γ = fusione a 18 C α = fusione a 22 C β = fusione a 28 C β= fusione a 34 C La forma β è la più stabile e predomina nel prodotto solido conservato a temperatura ambiente. Per fusione, a temperature >36 C, e successivo raffreddamento, si ottiene un solido in cui coesistono le diverse forme, con conseguente abbassamento del punto di fusione della massa e tempi di solidificazione più lunghi (circa 30 min.).

14 Gliceridi semisintetici Sono gli eccipienti attualmente più usati sia nelle preparazioni industriali che in quelle galeniche. Sono, per la maggior parte, una miscela di trigliceridi di acidi grassi saturi C12-C18 che possono essere integrati con tensioattivi (mono e di gliceridi), capaci di essere bagnati e disperdersi in mezzi acquosi. Presentano temperature di fusione tra i C. La Farmacoepa le iscrive con il termini di Adeps solidus Presentano diversi vantaggi rispetto al burro di cacao: rapida solidificazione, non è necessario lubrificare gli stampi, basso indice di iodio (buona stabilità), buona conservabilità, assenza di forme metastabili, minore sedimentazione; Bassa variabilità tra lotto e lotto; Costi contenuti. Sul mercato sono presenti in tipi diversi: Witepsol, Suppocire, Novata.

15 Eccipienti idrosolubili Sono materiali in grado di dissolvere a contatto con il liquido dell ampolla rettale, pur non dovendo necessariamente fondere a temperatura corporea. Devono comunque presentare un punto di fusione relativamente basso (< C) per poter essere preparate. Appartengono a questo gruppo: Polietilenglicoli (PEG) Sono gli eccipienti idrofili d elezione per la preparazione delle compresse (in uso fin dagli anni 40 ). Hanno punti di fusione compresi tra i 55 e i 65 C. In funzione del peso molecolare hanno consistenza differente: = liquidi, = solidi cerosi, =solidi. Sono spesso miscelati insieme (es. PEG %+PEG %) in quanto la velocità di dissoluzione della massa varia con il P.M. e per le miscele, con la proporzione tra i diversi tipi. Svantaggi: Vantaggi: possibilità di crepe, buone proprietà solventi per molti farmaci, indurimento con il tempo, bassa tossicità, non sono del tutto inerti formano buona stabilità al calore, complessi insolubili con molti attivi. buona solubilità in acqua, Sono igroscopici e vanno ben protetti non sono soggetti a sviluppo microbico. dall umidità per non avere rammollimento.

16 Gelatina glicerinata E costituita da un gel di gelatina, traslucida ed elastica, che diventa fluida a C a seconda della percentuale dei componenti: gelatina, acqua e glicerina (la Farmacopea indica gelatina 10%, acqua 25% e glicerina 65%). E l eccipiente di elezione degli ovuli perché si scioglie gradualmente nelle secrezioni cedendo lentamente e con gradualità i farmaci incorporati. E di raro uso per le supposte perché di disagevole applicazione e stimola l evacuazione.

17 PREPARAZIONE DELLE SUPPOSTE Il metodo universalmente seguito è quello per fusione, che prevede: la fusione dell eccipiente (anche per gli idrofili) alla temperatura più bassa possibile, la dispersione dei farmaci nella massa fusa, la colata della massa fusa negli stampi, la solidificazione delle supposte. Solo un limitato numero di farmaci è in grado di andare in soluzione nell eccipiente. Nella maggior parte dei casi vengono dispersi come sospensione (o emulsionati se liquidi) essendo insolubili o parzialmente solubili nell eccipiente.

18 Alcune considerazioni: La temperatura alla quale la massa, sufficientemente fluida, va colata è molto importante poiché più essa è vicina al punto di solidificazione, più la massa è viscosa e quindi in grado di mantenere i farmaci in sospensione. Inoltre minore è il tempo di solidificazione e quindi minore tempo di sedimentazione. La colatura deve essere rapida e continua a lasciare una eccedenza di 2-3 mm in modo che a seguito di contrazione della massa per raffreddamento non si formino cavità. Lo stampo non deve essere eccessivamente freddo per non causare una solidificazione troppo rapida che può portare a fessurazioni e rotture della supposta. Dopo la colata lo stampo va lasciato raffreddare (anche in frigo) per almeno 30 min. La massa fusa, mantenuta omogenea per continua agitazione, viene colata negli stampi che sono stati precedentemente: puliti per immersione in acqua calda; lubrificati con un lubrificante di natura diversa da quella dell eccipiente. Una quantità eccessiva di lubrificante porta la suo accumulo al fondo dello stampo (difetti sulla punta), una quantità insufficiente può provocare rottura della supposta per eccessiva adesione allo stampo.

19 CALCOLO DELLA QUANTITA DI ECCIPIENTE Se le supposte hanno lo scopo di svolgere una azione locale (es. azione anestetica locale, antinfiammatoria, stimolante la defecazione) non presentano problemi nel calcolo della massa dell eccipiente. In questi casi è come nelle pomate, è importante la concentrazione ma non la dose assoluta (naturalmente entro certi limiti). Per questo tipo di supposte si prepara un certo quantitativo di massa a concentrazione determinata di farmaco e si cola negli stampi. Quando le supposte contengono farmaci ad azione sistemica, la dose è invece determinante. In questi si deve quindi calcolare la quantità di eccipiente che unita alla dose di farmaco occupa il volume di uno stampo, in maniera da garantire che ogni supposta genererà la stessa concentrazione plasmatica.

20 Ci sono due casi: A) Se la dose di farmaco è piccola (< 50mg) si ricorre alla taratura dello stampo colando supposte di solo eccipiente, pesandole dopo solidificazione ricavando il peso di eccipiente contenuto in una supposta (si considera che il volume occupato dall attivo è trascurabile rispetto al volume della supposta. B) Se il volume di farmaco non è trascurabile si utilizzano i fattori di sostituzione. I fattori di sostituzione del principio attivo nei confronti di un dato eccipiente è la quantità in grammi di eccipiente il cui volume corrisponde al volume di 1 grammo di farmaco. Il volume di eccipiente spostato è in funzione della densità del farmaco e il peso corrispondente al volume spostato è funzione della densità dell eccipiente.

21 un grammo di farmaco sposta f grammi di eccipiente (1 g di farmaco occupa un volume differente da quello occupato da 1 g di eccipiente) il fattore di sostituzione è dato dal rapporto fra la densità vera dell eccipiente e quella del principio attivo: f = densità eccipiente densità attivo Così per preparare n supposte avrò bisogno di eccipiente pari a: M =n(f - f S) M =quantità di eccipiente F= peso di una supposta di solo eccipiente n supposte S= quantità p.a. per supposta

22 OVULI Hanno forma ovoidale, volume e consistenza idonei per l inserimento vaginale e peso da 1 a 15g. Svolgono azione locale su vagina ed utero. La ricca vascolarizzazione della vagina rende possibile l assorbimento di farmaci se presenti in concentrazioni massive e ciò può portare ad effetti indesiderati. E importante la scelta dell eccipiente: L eccipiente deve consentire una lenta e continua cessione del p.a., tale da mantenere a livello di mucosa una concentrazione sufficiente e per un tempo sufficientemente lungo. Inoltre non deve fondere mettendo rapidamente e massivamente in libertà i farmaci poiché la massa liquefatta verrebbe drenata rapidamente e potrebbe inoltre produrre effetti indesiderati di assorbimento del farmaco. Gli eccipienti migliori sono quelli che non fondono alla temperatura corporea, ma che si sciolgono gradualmente nella secrezione vaginale. L eccipiente classico è la gelatina glicerinata. Altri eccipienti idonei sono miscele di polietilenglicoli o eccipienti lipofili, come quelli destinati alla preparazione di supposte. La preparazione viene effettuata per fusione come per le supposte, colando la massa in stampi di forma e volume idonei.