Corso di Genetica Medica

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1 Corso di Genetica Medica Alessandro Fraldi, Ph.D. Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM) Libro di testo consigliato: Iolascon-Gasparini-Cocozza, Lineamenti di Genetica Medica. Casa Editrice Idelson-Gnocchi

2 PROGRAMMA DEL CORSO 1. Introduzione alla genetica medica. Definizioni varie. DNA e cromosomi. Il concetto di gene. Struttura del gene. La trascrizione. Lo splicing. La traduzione. La scoperta del codice genetico. Il codone. Le triplette di inizio e di fine. (A. FRALDI: 12 Marzo 2018) 2. Variabilita genetica. Le leggi di Mendel. Il concetto di locus genetico e di allele. Le mutazioni: classificazione ed effetti delle mutazioni. (A. FRALDI: 19 Marzo 2018) 3. Trasmissione monogenica I. Ereditarieta mendeliana nell uomo. L albero genealogico. Caratteristiche principali delle malattie autosomiche dominanti, autosomiche recessive e X- linked. Eccezioni alle leggi di Mendel (malattie mitocondriali, malattie da imprinting, malattie da triplette). (B. FRANCO: 26 Marzo 2018) 4. Trasmissione monogenica II. Correlazioni genotipo-fenotipo. Penetranza incompleta, espressivita' variabile, nuove mutazioni. Inattivazione cromosoma X. (B. FRANCO: 10 Aprile 2018) 5. Basi cromosomiche dell ereditarietà. Cariotipo e sue applicazioni. Malattie cromosomiche. Esempi di aberrazioni autosomiche e a carico di cromosomi sessuali. Malformazioni e rapporto gene ambiente. (A. FRALDI: 16 Aprile 2018) 6. Mutazioni e test genetico. Strumenti diagnostici in Genetica Medica. (B. FRANCO: 23 Aprile 2018)

3 LEZIONE DI OGGI Introduzione alla genetica medica. Definizioni varie. DNA e cromosomi. Il concetto di gene. Struttura del gene. La trascrizione. Lo splicing. La traduzione. La scoperta del codice genetico. Il codone. Le triplette di inizio e di fine.

4 TAPPE IMPORTANTI DELLA GENETICA (1) 1859 DARWIN è Natura ereditaria della variabilità delle specie 1865 MENDEL è Leggi che regolano la trasmissione dei caratteri 1902 GARROD è Primo esempio umano di ereditarietà mendeliana 1941 BEADLE e TATUM è Un gene - un enzima 1953 WATSON e CRICK è Struttura del DNA

5 TAPPE IMPORTANTI DELLA GENETICA (2) Anni 50 Anni 70 Anni 80 Anni 90 Tecniche per lo studio dei cromosomi Tecniche per l analisi e la manipolazion del DNA Identificazione di geni umani coinvolti in malattie ereditarie Progetto Genoma Umano

6 DEFINIZIONI (1) - Malattia Congenita malattia che si manifesta alla nascita può essere ereditario oppure dovuta a fattori ce hanno influenzato la gravidanza - Familiare ogni carattere che è più comune tra i parenti degli individui affetti che nella popolazione generale; le cause possono essere genetichee/o ambientali - Caso sporadico malattia genetica che interessa uno solo dei membri della famiglia non c è evidenza d ereditarietà - Malattia a Carattere Ereditario malattia trasmessa dal genitore alla progenie secondo le regole della genetica

7 DEFINIZIONI (2) - Genotipo costituzione genica di un individuo - Fenotipo il risultato finale osservabile dell interazione del genotipo con i fattori ambientali, la manifestazione visibile dell azione di uno o più geni - Cellule Germinali unità di base della riproduzione sessuata (spermatozoi e uova) - Cellule Somatiche cellula di un organismo che non fa parte della linea germinale

8 DEFINIZIONI (3) - Genoma tuttele sequenze di acido nucleico che costituiscono il patrimonio genetico di un organismo - Cromosoma unità discreta del genoma che contiene numerosi geni in sequenza lineare - Gene unità funzionale fisica dell ereditarietà - Mutazione cambiamento permanente nella sequenza nucleotidica del DNA, capace o meno di esercitare un influenza sul fenotipo

9 DNA, struttura del gene trascrizione e traduzione

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11 Il Fattore Trasformante Griffith and Avery 1930 ceppo S 1 ceppo R 2 deceduto vivo ceppo S ucciso al calore 3 ceppo R 4 vivo ceppo S ucciso al calore deceduto Quindi nel ceppo S c'è un fattore di trasformazione che ha la capacità di essere trasmesso al ceppo R rendendolo virulento quindi il fattore di trasformazione è il materiale genetico

12 Qual e la natura del fattore trasformante? L esperimento Preparazione del fattore trasformante fattore trasformante Lisi del ceppo S estratto di lisato cellulare Trasformazione del ceppo R + Quindi il fattore di trasformazione (il materiale genetico) corrisponde al DNA

13 Fattore trasformante? GENE

14 GENE dal greco genos = nascita - Termine proposto per la prima volta da Wilhelm Johannsen (botanico danese) GENE= Unità della Ereditarietà Mendeliana responsabile della presenza di un carattere DEFINIZIONE FUNZIONALE

15 GENE: SEGMENTO DI DNA che rappresenta un unità funzionale e contiene l informazione necessaria per la sintesi di una proteina specifica I geni vengono TRASCRITTI in un altro acido nucleico: l RNA (acido ribonucleico) L RNA dirige la sintesi di una proteina DEFINIZIONE MOLECOLARE

16 DNA ACIDO DEOSSIRIBONUCLEICO E la molecola che contiene l INFORMAZIONE per : - La variabilità biologica - La trasmissione dei caratteri - Lo sviluppo e la funzione di cellule, tessuti ed organi

17 Il DNA é un polimero di unità denominate nucleotidi NUCLEOTIDE = BASE + ZUCCHERO + FOSFATO (Anello Elettrociclico) (Deossiriboso) L INFORMAZIONE GENETICA è data dalle basi; lo zucchero ed il fosfato formano LO SCHELETRO A G BASI PURINICHE: ADENINA, GUANINA BASI PIRIMIDINICHE: CITOSINA, TIMINA C T

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19 Watson and Crick in front of the DNA Model

20 ADENINA (A) GUANINA (G) CITOSINA (C) TIMINA (T) URACILE (U)

21 DNA POLYNUCLEOTIDE CHAIN

22 LA STRUTTURA A DOPPIA ELICA Watson and Crick Nature ʹ 3ʹ ADENINA CITOSINA GUANINA 3ʹ 5ʹ TIMINA Figura 2.1. Struttura del DNA. Sulla sinistra è disegnata la doppia elica del DNA, con la struttura zuccherofosfato rappresentata come un nastro, e le basi rivolte verso il centro. Si noti come la A si appai sempre con la T, mentra la C sempre con la G. Sulla destra troviamo una vista ingrandita di quattro nucleotidi lungo una sola catena, con la struttura chimica completa della sequenza 5ʹ-ACGT-3ʹ, utilizzati per indicare la polarità di una catena di DNA si riferiscono alla numerazione degli atomi di carbonio del desossiriboso.

23 LEGAME IDROGENO ADENINA TIMINA GUANINA CITOSINA COMPLEMENTARIETA DELLE BASI

24 STRUTTURA DEL DNA 5'-fosfato 3'-ossidrile timina adenina citosina guanina guanina citosina adenina timina

25 Proprietà dell RNA 1. L RNA è di solito a singola elica 2. L RNA contiene ribosio come zucchero 3. L RNA contiene uracile al posto della timina 4. L RNA può avere attività catalitica (ribozimi)

26 Classi di RNA 1. RNA informazionali: RNA messaggero o mrna 2. RNA funzionali: a. RNA transfer (trna) b. RNA ribosomale (rrna) c. Piccoli RNA nucleari (snrna)

27 IL DOGMA CENTRALE (F. CRICK 1956) DNA RNA PROTEINA TRASCRIZIONE TRADUZIONE replicazione

28 REPLICAZIONE DEL DNA La replicazione del DNA. Due molecole figlie identiche di DNA vengono generate mediante lo svolgimento della molecola parentale, con ciascun filamento che fa da stampo per la sintesi di uno nuovo, secondo la regola dell appaiamento delle basi vecchia vecchia nuova

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33 Replicazione DNA

34 TCTATGGTGG GGCCGCGTTA GTGGCTGCGG CTCCGCGGGA CTCCAGGGCG CGGCTGCGAG ATTCCAGAAC AGATTCTGAT TCTATGGTGG GGCCGCGTTA GTGGCTGCGG CTCCGCGGGA CTCCAGGGCG CGGCTGCGAG ATTCCAGAAC AGATTCTGAT ATTCCGGAAA TCGTTGTTTT TATGGAGAGA TTTTTTTTGG CTTTTCCACA TCTATGGTGG GGCCGCGTTA GTGGCTGCGG TCTATGGTGG GGCCGCGTTA GTGGCTGCGG CTCCGCGGGA CTCCAGGGCG CGGCTGCGAG ATTCCAGAAC AGATTCTGAT ATTCCGGAAA TCGTTGTTTT TATGGAGAGA TTTTTTTTGG CTTTTCCACA TCTATGGTGG GGCCGCGTTA GTGGCTGCGG TCTATGGTGG GGCCGCGTTA GTGGCTGCGG CTCCGCGGGA CTCCAGGGCG CGGCTGCGAG ATTCCAGAAC AGATTCTGAT ATTCCGGAAA TCGTTGTTTT TATGGAGAGA TTTTTTTTGG CTTTTCCACA TCTATGGTGG GGCCGCGTTA GTGGCTGCGG TCTATGGTGG GGCCGCGTTA GTGGCTGCGG CTCCGCGGGA CTCCAGGGCG CGGCTGCGAG ATTCCAGAAC AGATTCTGAT ATTCCGGAAA TCGTTGTTTT TATGGAGAGA TTTTTTTTGG CTTTTCCACA TCTATGGTGG GGCCGCGTTA GTGGCTGCGG TCTATGGTGG GGCCGCGTTA GTGGCTGCGG CTCCGCGGGA CTCCAGGGCG CGGCTGCGAG ATTCCAGAAC AGATTCTGAT

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37 LA TRASCRIZIONE

38 PROMOTORE: E una sequenza di basi localizzata all estremità 5 di un gene. Negli eucarioti superiori può contenere i seguenti elementi: TATA BOX a circa - 25 dal sito d inizio della trascrizione GC BOX (GGGCGG) CAAT BOX a circa - 80

39 Funzioni del promotore determina il sito d inizio della trascrizione è un elemento fondamentale (ma non l unico) per la regolazione della trascrizione e cioe determina: - quando è espresso un gene - quanto è espresso - dove è espresso

40 LE 4 TAPPE DELLA TRASCRIZIONE: Riconoscimento del templato: L RNA polimerasi si lega al DNA a doppio filamento Inizio: Catene di 2-9 basi vengono sintetizzate e rilasciate Elongazione: L RNA polimerasi sintetizza l RNA Terminazione: L RNA polimerasi viene rilasciata

41 SPLICING: Modificazione dell mrna

42 GENE Promotore SPLICING Unità di trascrizione Esone 1 Introne 1 Esone 2 Introne 2 Esone 3 GT AG GT AG Trascrizione Trascritto primario RNA E1 E2 E3 GU AG GU AG Splicing Eliminato GU AG GU AG E1 E2 E3 Eliminato E1 E2 E3 RNA maturo

43 SPLICING Negli eucarioti superiori la maggioranza dei geni sono fatti da un alternanza di esoni (rappresentati nel prodotto finale dell RNA) ed introni (rimossi dal trascritto iniziale). Le sequenze esoniche si presentano nello stesso ordine nel gene e nell RNA, ma il gene è più lungo del suo prodotto finale di RNA a causa della presenza degli introni. Gli introni vengono rimossi dal processo di splicing dell RNA che si verifica sulla singola molecola di RNA.

44 Splicing Le giunzioni a livello dei siti donatore e accettore di splicing ed il sito di biforcazione sono necessarie e sufficienti per lo splicing. Esone O AG A Sito donatore di splicing GT A AGT G da 10 a >10000 nucleotidi Sito di biforcazione T N C T A A C C T C G T < 20 nucleotidi Sito accettore di splicing C C C C C C C C C C C N C AG T T T T T T T T T T T T T Esone G A

45 Dimensioni di esoni ed introni Gli esoni sono di solito brevi e, tipicamente, codificano per < 100 amino acidi. Gli introni sono brevi negli eucarioti inferiori ma raggiungono una lunghezza di numerose decine di kb negli eucarioti superiori. La lunghezza complessiva di un gene è determinata in maniera predominante dai suoi introni.

46 Eukaryotic mrna is modified, processed, and transported

47 STRUTTURA DEI GENI UMANI

48 Gene beta-globina umano

49 5 AGCCACACCCTAGGGTTGGCCAATCTACTCCCAGGAGCAGGGAGGGCAGGAGCCAGGGCTGGGCATAAAAGTCAGGGCAG AGCCATCTATTGCTTACATTTGCTTCTGACACAACTGTGTTCACTAGCAACCTCAAACAGACACCATGGTGCACCTGACTCCT GAGGAGAAGTCTGCCGTTACTGCCCTGTGGGGCAAGGTGAACGTGGATGAAGTTGGTGGTGAGGCCTGGGCAGGTTGGTA TCAAGGTTACAAGACAGGTTTAAGGAGACCAATAGAAACTGGGCATGTGGAGACAGAGAAGACTCTTGGGTTTCTGATAGG CACTGACTCTCTCTGCCTATTGGTCTATTTTCCCACCCTTAGGCTGCTGGTGGTCTACCCTTGGACCCAGAGGTTCTTTGAG TCCTTTGGGGATCTGTCCACTCCTGATGCTGTTATGGGCAACCCTAAGGTGAAGGCTCATGGCAAGAAAGTGCTCGGTGCC TTTAGTGATGGCCTGGCTCACCTGGACAACCTCAAGGGCACCTTTGCCACACTGAGTGAGCTGCACTGTGACAAGCTGCAC GTGGATCCTGAGAACTTCAGGGTGAGTCTATGGGACCCTTGATGTTTTCTTTCCCCTTCTTTTCTATGGTTAAGTTCATGTCA TAGGAAGGGGAGAAGTAACAGGGTACAGTTTAGAATGGGAAACAGACGAATGATTGCATCAGTGTGGAAGTCTCAGGATCG TTTTAGTTTCTTTTATTTGCTGTTCATAACAATTGTTTTCTTTTGTTTAATTCTTGCTTTCTTTTTTTTTCTTCTCCGCAATTTTT ACTATTATACTTAATGCCTTAACATTGTGTATAACAAAAGGAAATATCTCTGAGATACATTAAGTAACTTAAAAAAAAACTTTAC ACAGTCTGCCTAGTACATTACTATTTGGAATATATGTGTGCTTATTTGCATATTCATAATGTCCCTACTTTATTTTCTTTTATTTT TAATTGATACATAATCATTATACATATTTATGGGTTAAAGTGTAATGTTTTAATATGTGTACACATATTGACCAAATCAGGGTAAT TTTGCATTTGTAATTTTAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTT CTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAA TAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTTAATAGCAGCTACAAT CCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGT TCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTCAC CCCACCAGTGCAGGCTGCCTATCAGAAAGTGGTGGCTGGTGTGGCTAATGCCCTGGCCCACAAGTATCACTAAGCTCGCTT TCTTGCTGTCCAATTTCTATTAAAGGTTCCTTTGTTCCCTAAGTCCAACTACTAAACTGGGGGATATTATGAAGGGCCTTGAG CATCTGGATTCTGCCTAATAAAAAACATTTATTTTCATTGCAATGATGTATTTAAATTATTTCTGAATATTTTACTAAAAAGGGA ATGTGGGAGGTCAGTGCATTTAAAACATAAAGAAATGATGAGCTGTTCAAACCTTGGGAAAATACACTATATCTTAAACTCCA TGAAAGAAGGTGAGGCTGCAACCAGCTAATGCACATTGGCAACAGCCCCTGATGCCTATGCCTTATTCATCCCTCAGAAAAG GATTCTTGTAGAGGCTTGA 3

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54 IL CODICE GENETICO è costituito da unità di lettura definite CODONI CODONE = una tripletta di basi 1 CODONE corrisponde a 1 AMINOACIDO 4 3 = 64 possibili combinazioni per soli 20 aminoacidi esistenti nelle proteine IL CODICE E DEGENERATO 1 CODONE 1 AMINOACIDO ma 1 AMINOACIDO PIU CODONI

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56 trna STRUCTURE La sequenza anticodone in una molecola di trna riconosce codoni specifici nell mrna. Mediante il suo anticodone, una molecola di trna lega coppie di basi complementari nell mrna ed aggiunge alla catena polipeptidica in allungamento l amminoacido che veicola

57 Traduzione dell mrna in proteina da parte di un ribosoma. La sequenza dell mrna 5 - UACUUCU CCUUGGUC-3 viene tradotta nella sequenza aminoacida Tyr-Phe-Ser-Leu-Val, utilizzando le molecole di trna e i loro anticodoni come adattatori. La sintesi della proteina va avanti fino a quando non viene incontrato un codone di stop