3. Nota informativa Importante concordata con le autorità Regolatorie Europee e L'AIFA su Femara (Letrozolo)

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1 L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha recentemente diffuso alcune Note informative relative all'aggiornamento delle informazioni sulla sicurezza di alcuni medicinali di cui di seguito si riferisce. 1. Aggiornamento sulla sicurezza di Impiego dei vaccino Morupar (morbillo, rosolia e parotite): Dall'analisi delle segnalazioni spontanee di reazioni avverse insorte nel 2004, a seguito della somministrazione di vaccini trivalenti per morbillo parotite e rosolia, attraverso la comparazione delle dosi vendute per ciascuna delle rispettive specialità medicinali impiegate, é emerso che il tasso di segnalazione di reazioni avverse a carico del Morupar è circa il doppio rispetto a quello rilevato per gli altri due prodotti, in tutte le aree geografiche italiane. Le più frequenti reazioni osservate. consistono in manifestazioni di ipersensibilità con interessamento soprattutto cutaneo (orticaria), che insorgono entro un giorno dalla somministrazione. Al momento non è stata stabilita con certezza la causa della maggior frequenza di Sospette reazioni allergiche riscontrate con Morupar e ulteriori indagini 50n0 in corso al riguardo. L'AIFA ha quindi ritenuto opportuno aggiornare gli stampati del Morupar, provvedendo alla modifica del (Riassunto caratteristiche, dei prodotto) nel paragrafi Speciali avvertenze e Precauzioni d'uso; richiama inoltre l'attenzione degli operatori sanitari raccomandando in particolare: - di prevedere e disporre immediate terapie per l'adeguato e tempestivo trattamento delle reazioni di ipersensibilità. - di segnalare al responsabile di farmacovigilanza della propria struttura di appartenenza - come normativamente previsto ogni sospetta reazione avversa osservata in seguito all'uso di ogni vaccino. Nel rimandare alla lettura Completa della Nota informativa che si allega alla presente, si invitano tutti gli operatori sanitari coinvolti nelle vaccinazioni a offrire la massima collaborazione in relazione a quanto sopra esposto: 2. Informazioni di sicurezza relative., ai risultati di studi clinici condotti sugli esiti della somministrazione di antidepressivi durante la gravidanza., I risultati preliminari di uno studio epidemiologico retrospettivo recentemente condotto dalla GIaxoSmithkline sulle malformazioni congenite maggiori dei bambini nati da donne che assumevano antidepressiví nel primo trimestre di gravidanza, suggeriscono. uri possibile aumento del rischio di anomalie alla nascita associate all'uso di paroxetina. Tali risultati preliminari differiscono dai precedenti studi epidemiologici che non forniscono segnali di associazione del medicinale con malformazioni congenite. Sulla base delle nuove acquisizioni che affiancano le precedenti, è stata conseguentemente redatta la Nota informativa - che si allega alla presente invitandone ad una attenta lettura - ed é stata modificata la sezione Gravidanza del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali a base di paroxetina, il cui testo risulta ora il seguente: Uno studio sugli esiti della gravidanza a seguito di esposizione materna ad antidepressivi nel corso de! primo trimestre di gravidanza ha indicato un possibile lieve aumento nei rischio di malformazioni congenite, ad esempio difetti del setto ventricolare, in bambini nati da madri trattate con paroxetina. Altri studi comunque; non forniscono segnali di uria associazione con malformazioni congenite. Così come riportato nella Nota, si raccomanda ai medici una attenta valutazione dei potenziali rischi verso :i benefici legati dell'impiego, di paroxetina i n donne durante la' gravidanza, 'invitandoli a parlare con le pazienti dei recenti risultati degli studi (che sono approfonditamente descritti nell'allegato 1-alla nota stessa) così come di eventuali terapie alternative. 3. Nota informativa Importante concordata con le autorità Regolatorie Europee e L'AIFA su Femara (Letrozolo) La nota contiene la raccomandazione d'uso ~ del medicinale all'interno' delle indicazione terapeutiche approvate, che sono state di recente allargate a livello Comunitario. con procedura.

2 di Mutuo Riconoscimento, il cui iter di recepimento a livello nazionale sta per concludersi, prevedendo la seguente indicazione aggiuntiva: "Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate, in precedenza con antiestrogeni. Si raccomanda l'impiego del medicinale, limitatamente ai trattamenti oncologici autorizzati (carcinoma della mammella), richiamando l'attenzione sui rischi connessi all'impiego improprio del medicinale al di fuori delle indicazioni autorizzate. In particolare,é evidenziato il rischio, oggetto di recente comunicazione. scientifica, di malformazioni dell'apparato locomotore e di anomalie cardiache in bambini nati da madri trattate con letrozolo oper la cura dell'infertilità. Il letrozolo e altri inibitori dell'aromatasi non devono essere impiegati per indurre l'ovulazione o per altri scopi in donne in stato ormonale premenopausale. Si rimanda alla lettura della Nota Informativa allegata per una informazione più completa. Nel raccomandare la diffusione ai professionisti e agli operatori sanitari specificatamente interessati delle informazioni sulla sicurezza di cui alla presente, si ricorda, l'importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse ai farmaci, per aumentare la conoscenza del loro profilo di sicurezza. Si ricorda a tale proposito che fa scheda di segnalazione spontanea delle sospette reazioni avverse, può essere richiesta al Responsabile di Farmacovigilanza della Azienda ULSS di appartenenza, agli informatori medico-scientifici del farmaco che sono tenuti a fornirla su richiesta de! medico nel corsa delle visite presso gli ambulatori. La scheda é inoltre reperibile sul sito Internet, Ministeriale. all'indirizzo htto://www:ministerosalute.it/medicinali/férmacovigilanzá/farmacovig.isp NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE AGGIORNAMENT RELATIVO ALLA SICURFEZZA DEL VACCINO MORUPAR (morbillo,rosolia e parotite} Gentile Dottoressa, Egregio Dottore L'Agenzia italiana del Farmaco, a seguito della valutazione dei dati di farmacovigilanza, desidera fornire un aggiornamento delle informazioni relative alla sicurezza della specialità medicinale Morupar, vaccino per la prevenzione di Morbillo, Parotite e Rosolia (MPR). La vaccinazione contro queste malattie rappresenta infatti una priorità sanitaria nazionale; per questo nel 2003 é stato avviato in Italia il Piano Nazionale di Eliminazione dei Morbillo e della Rosolia Congenita (1), messo a punto in accordo con gli obiettivi, del progetto dell'organizzazione Mondiale della Sanità Salute per tutti nel 21 secolo". In accordo con il Piano, dal 2004 é in corso una attività straordinaria di vaccinazione con i vaccini MPR. Per avere un costante monitoraggio del profilo di sicurezza dei prodotti in uso; nel luglio 2004 I'Agenzia italiana dei Farmaco ha inviato ai responsabili della farmacovigilanza delle strutture sanitarie una nota che sollecitava la segnalazione di tutte!e sospette reazioni avverse osservate, come previsto dalla normativa vigente (2). E' stata quindi condotta un'analisi delle sospette reazioni avverse insorte nel 2004, primo anno per cui è stato utilizzata la nuova scheda unica di segnalazione. Nella tabella 1 sono riportate per ogni vaccino MPR, in commercio il numero di segnalazioni, il numero di dosi vendute ed il tasso di segnalazione per dosi nel N

3 Tabella 1. Numero di segnalazioni di sospette reazioni avverse, dosi vendute e tasso di segnalazione per , 0 dosi, per prodotto. Vaccini MPR anno 2004 N.segnalazioni N.dosi vendute Tasso per 100,000 dosi MORUPAR ,307 30,2 MMR II ,578 15,8 PRIORIX ,432 14,9 TOTALE 357 1,834,317 19,5 Come si vede, il tasso di segnalazione è sovrapponibile per due dei tre prodotti in commercio, mentre è circa doppio per il Morupar. Questa differenza è statisticamente significativa, e la maggior frequenza delle segnalazioni successive a Morupar si nota in tutte le aree geografiche italiane.. L'analisi delle reazioni segnalate mostra che si tratta fondamentalmente di una maggiore frequenza di manifestazioni cliniche compatibili con manifestazioni di ípersensíbilitá, con interessamento soprattutto cutaneo (orticaria), e ad insorgenza per lo più entro un giorno dalla vaccinazione: Inoltre si sono verificate, anche se con minor frequenza, reazioni che hanno coinvolto altri organi o apparati (quali reazioni anafilattiche, dispnea, laringospasmo e broncospasmo). Tutti questi eventi, che in alcuni casi hanno portato all'ospedalizzazione, si sono risolti senza sequele. Nella tabella 2 vengono riportati i casi per tipo di reazioni segnalate nel 2004, ed i relativi tassi per dosi somministrate. Il tipo di reazione é codificato secondo MedDRA (Dizionario medico per le Attività -di Regolamentazione) Tabella 2. Numero e tasso per 100:000 dosi di alcune ADR selezionate, per prodotto nel MORUPAR MMR PRIORIX N. TASSO N. TASSO N. TASSO IPERSENSIBILITA' 2 0,4 1 0,2 2 0,3 ALTRO SHOCK AN. 1 0,2 0 0,0 1 0,2 REAZIONI 0 0,0 0 0,0 0 0,0 ANAFILATTOIDE REAZIONE 2 0,4 0 0,0 0 0,0 ANAFILATTICA ORTICARIA 26 5,1 7 1,1 7 1,1 BRONCOSPASMO 7 1,4 0 0,0 1 0,2 LARINGOSPASMO 2 0,4 0 0,0 0 0,0 EDEMA 7 1,4 0 0,0 2 0,3 ANGIONEUROTICO TOTALE 48 9,3 8 1,2 13 2,1 In base ai dati di farmacovigilanza, la frequenza di reazioni, compatibili con manifestazioni di tipo allergico segnalate dopo Morupar è significativamente più elevata rispetto agli altri prodotti utilizzati in Italia, suggerendo una sua maggiore allergenicità. Questo dato é confermato anche dalla revisione delle segnalazioni relative agii anni Nonostante il maggior tasso di segnalazione di sospette reazioni di tipo allergico successive a Morupar, va sottolineato che si tratta comunque di reazioni rare (3) e che la frequenza osservata, delle.reazioni gravi, in particolare delle anafilassi, rientra nel range di frequenza descritto in letteratura scientifica (4) e previsto dall'oms (5) (6)

4 Al momento non è stato possibile stabilire con certezza la causa della maggiore frequenza di sospette reazioni allergiche riscontrata per Morupar: tutti gli accertamenti finora eseguiti non sono stati risolutivi ed ulteriori indagini sono in corso per valutare l'eventuale ruolo causale di alcuni eccipienti. Si é quindi ritenuto opportuno aggiornare gli stampati del prodotto e diffondere la presente comunicazione, per richiamare l'attenzione degli operatori sanitari sulle reazioni riscontrate ricordando loro la necessità. di prevedere e disporre di immediate terapie per l'adeguato e tempestivo trattamento delle reazioni di ipersensibilità. di segnalare al responsabile di farmacovigilanza della propria struttura di appartenenza ogni sospetta reazione avversa osservata in seguito all'uso di ogni vaccino. Le reazioni osservate con Morupar sono previste per tipologia e frequenza, in quanto si tratta comunque di reazioni rare che non superano i valori attesi; pertanto I' AlFA ritiene il profilo beneficio-rischio del Morupar ancora positivo, e pertanto raccomanda la prosecuzione delle attuali campagne vaccinali, usando le accortezze precedentemente descritte. Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Morupar è in fase di aggiornamento ai paragrafi 4.4. Speciali avvertenze e e Precauzioni d'uso e 4.8 Effetti indesiderati Una maggiore collaborazione con la classe medica nell'osservare i punti su menzionati, può contribuire alla migliore valutazione delle sospette reazioni avverse (ed anche alla loro evitabilità) nonché al proseguimento della campagna vaccinale in corso tenuto conto che l'eliminazione dei morbillo in Italia rappresenta attualmente la principale priorità nel campo delle malattie prevenibili con vaccinazione. Referenze 1. Conferenza Permanente per i rapporti tra lo Stato, Regioni e le province autonome di Trento e Bolzano. Accordo sul Piano Nazionale di eliminazione del morbillo e della rosolia congenita: G.U. n. 297 del Suppl. Ordinario n Ministero della Sanità. Decreto 12 Dicembre Nuovo modello di segnalazione di reazione avversa a farmaci e vaccini. G.U. n. 36 del 13 febbraio Categorie standard di frequenza delle ADRs definite da! GIGMS (Guidelines for Preparing Core Clinica! Safety Information on Drugs Report from CIOMS Working Group IlI, Geneva 1995) 4. Bohlke K, Davis RL, Marcy SM, Braum et al. Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adolescents. Pediatrics 2003; 112 (4): safety/publications/aefi/en/immunization Safety E.pdf (6) safety/publications/aefi/en/aefi WPRO.pdf NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITA' REGOLATORIE EUROPEE E L'AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) Novembre 2005 Informazioni di sicurezza relative ai risultati di studi clinici condotti sugli esiti della somministrazione di antidepressivi durante la gravidanza Gentile Dottoressa, Egregio Dottore,

5 A seguito di quanto discusso con le Autorità Regolatorie Europee, tra cui l'agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), GlaxoSmithKline SpA vuole informarla delle modifiche apportate al paragrafo "Gravidanza" del Riassunto delle Caratteristiche dei Prodotto (RCP) dei medicinali a base di paroxetina SOMMARIO. L'attuale RCP riporta l'avvertenza che la paroxetina deve essere usata durante la gravidanza solo quando strettamente indicato. Il RCP riporta anche informazioni a possibili effetti non teratogeni, compresi sintomi e complicanze osservate nei neonati esposti a paroxetina nel corso del terzo trimestre di gravidanza.. GSK ha recentemente condotto uno studio epidemiologico retrospettivo sulle malformazioni congenite maggiori nei bambini nati da donne che assumevano antidepressivi durante il primo trimestre di gravidanza. I risultati preliminari suggeriscono un possibile aumento del rischio di anomalie alla nascita associate all'uso di paroxetina quando confrontata cori altri antidepressivi. Il tipo di anomalie osservate riflette quanto riportato nella popolazione generale, 1e anomalie più comuni sono risultate di natura cardiovascolare. Di tali anomalie cardiovascolari, le più frequenti sono risultate i difetti settali ventricolari. GSK ha inserito i risultati di questo studio nel suo Clinical Trial Register, dove possono essere letti da chiunque abbia un accesso ad Internet. Il relativo indirizzo é: I risultati preliminari di questo studio sono diversi dai precedenti studi epidemiologici, e ciò rende difficile concludere se esista o meno un nesso causale. RACCOMANDAZIONI La paroxetina deve essere usata durante la gravidanza salo quando strettamente indicato. Si raccomanda ai medici di valutare attentamente í potenziali rischi versoi benefici dell'impiego di paroxetina in donne durante la gravidanza. Si raccomanda inoltre che i medici illollt_"g' che 1 lne.dici pariílió con i loro pazienti di questi recenti risultati (descritti in lailiera piú approfondita nell'allegato 1) cosí come di eventuali terapie alternative.. Nel caso si decida di interrompere il trattalmento con paroxetina, si faccia riferimento, per ulteriori informazioni, alla sezione 4.2 "Posologia e modo di somministrazione" (v. sintomi da astinenza osservati dopo sospensione di paroxetina) del relativo RCP. II nuovo testo relativo alla sezione gravidanza del RCP é il seguente (v. sezione 4.6 dell'allegato RCP per le complete avvertenze sulla gravidanza): Uno studio sugli esiti della gravidanza a seguito di esposizione materna ad antidepressivi nel corso del primo trimestre di gravidanza ha indicato un `possibile lieve aumento nel rischio di malformazioni congenite, ad esenmpio dfjetti del setto ventricolare, in bambini nati da madri trattate con paroxetina. Altri studi, comunque, non forniscono segnali di una associazione con malformazioni congenite. L'AIFA coglie l'occasione per ricordare a tutti i medici l'importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni d'impiego. Le segnalazioni di sospetta reazione avversa da farmaci devono essere inviate al responsabile di farmacovigilanza della struttura di appartenenza.

6 ALLEGATO 1 INFORMAZIONI RELATIVE Al RISULTATI DEL NUOVO STUDIO EPIDEMIOLOGICO GSK ha iniziato uno studio epidemiologico retrospettivo sulle malformazioni congenite maggiori in bambini nati da donne trattate con farmaci antidepressivi durante il primo trimestre di gravidanza. E' stata di recente condotta un'analisi preliminare dei risultati, che ha evidenziato un odd ratio di 2.20 (95% intervallo di confidenza: ) per le malformazioni cardiovascolari relativamente alla paroketina, in confronto agli altri antidepressivi presenti nel database. Questi intervalli di confidenza non sono stati aggiustati per confronti multipli. La prevalenza di malformazioni congenite intese globalmente e di malformazioni cardiovascolari da sole, P risultata approssimativamente pari al 4% e al 2% rispettivamente. Questo studio non ha incluso un confronto con i bambini nati da una coorte di donne che non avevano ricevuto alcun trattamento antidepressivo durante il primo - trimestre di gravidanza. Perciò é importante considerare questi dati nell'ambito della prevalenza globale di malformazioni congenite nella popolazione generale; tale prevalenza é pali a circa il 3% per qualsiasi malformazione e pari a circa 1% per le sole malformazioni cardiovascolari. Tra le malformazioni cardiovascolari riportate in bambini le cui madri erano state trattate con paroxetina, i difetti settali ventricolari sono risultati la maggioranza. I precedenti studi epidemiologici sugli esiti della gravidanza, a seguito di esposizione, durante il primo trimestre ad inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), compresa la paroxetína, non hanno fornito un'evidenza di aumento del rischio di malformazioni maggiori per i farmaci SSRI. Sono disponibili i risultati di tre piccoli studi epidemiologici di caso-controllo, basati su dati raccolti prospetticamente in donne esposte a paroxetina durante il primo trimestre di gravidanza (Kulin,1998; Unfred; 2001; Diav-Citrin., 2002). Il numero delle gravidanze con esposizione a paroxetina riportate nei tre studi varia da ó9 a 97 e in tutti gli studi non é stato riscontrato un rischio teratogeno consistente. Un piccolo studio (19 gravidanze con esposizione a paroxetina) basato sulla revisione delle cartelle cliniche ha mostrato incidenze di anomalie congenite in accordo con quelle della popolazione generale (Hendrick, 2003). La valutazione, pubblicata sul Registro Medico Svedese delle Nascite (Hallberg, 2005; Ericson, 1999) non ha riscontrato un aumento dell'incidenza di malformazioni congenite, rispetto a quanto atteso, in 708 casi di esposizione a paroxetina durante le fasi iniziali della gravidanza. Un ulteriore studio di caso-controllo (utilizzando il Registro Medico Svedese delle Nascite) sull'impiego di farmaci da parte delle madri durante le fasi iniziali della gravidanza e il rischio di difetti cardiovascolari nei neonati, non ha evidenziato un'associazione con l'impiego di antidepressivi SSRI (Kállén, 2002). L'odd ratio per qualsiasi SSRI (basato su 2820 esposizioni - non sono stati presentati dati specifici sulla paroxetina), quando il gruppo di riferimento era quello di tutti i nati in Svezia durante il periodo dello studio, è risultato 0.95 (95% intervallo di confidenza ). Più di recente Alwan et al. (2005)hanno riportato i dati ottenuti dallo Studio Nazionale sulla Prevenzione dei Difetti alla Nascita relativo ai bambini nati nel periodo Le analisi aggiustate hanno mostrato che le donne trattate con. un. SSRI avevano maggior rischio di avere un bambino con onfalocele (n=161) (odd ratio 3.0, intervallo di confidenza _4-6.1)_rispetto a quelle non trattate. L'effetto più intenso è stato riportato in associazione alla paroxetina, che ha costituito il 36% di tutti i casi di esposizione a SSRI (odd ratio 6.3, intervallo di confidenza ,6). Gli autori hanno inoltre riscontrato un'associazione fra esposizione ad uno qualsiasi degli SSRI e la nascita di un bambino con craniosinostosi (n=372) (odd ratio 1.8, intervallo di confidenza ): Un abstract, di Wogelius et al., recentemente presentato alla XXI conferenza Internazionale di Farmacoepidemiologia e Gestione del Rischio Terapeutico (21-24 agosto 2005),ha riportato un oodd ratio aggiustato pari a 1,6 (intervallo di confidenza ) per le malformazioni congenite

7 cardiache in bambini nati da donne che avevano ricevuto una prescrezione di SSRI durante il medesimo periodo. Le differenze nei risultati degli studi disponibili e i diversi tipi di anomalie recentemente riportati,rendono difficile trarre conclusioni definitive sul nesso causale tra qualsiasi specifica anomalia congenita e paroxetina, comunque GSK ritiene importante richiamare la Sua attenzione su tali recenti evidenze. GSK svolgerà ulteriori studi epidemiologici per comprendere più a fondo questi risultati preliminari. NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITA'REGOLATORIE EUROPEE E L'AIFA (AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO) FEMARA (letrazolo). Raccomandazione d'uso all'interno delle indicazioni terapeutiche approvate. Controindicazione d'uso in donne in stato ormonale premenopausale Egregio Dottore, Gentile Dottoressa Dicembre 2005 Femara (letrozolo) è un inibitore dell'aromatosi autorizzato per il trattamento del carcinoma della mammella in donne in postmenopausa. A seguito di quanto discusso con le Autorità Regolatorie Europee, tra cui l'agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Novartis intende informarla in merito a problematiche riguardanti l'uso di Fermara (letrozolo, compresse) al di fuori delle indicazioni terapeutiche approvate. Novartis è a conoscenza che inibitori dell'aromatosi sono stati o vengono usati per il trattamento dell'infertilità, anche se gli stampati approvati contengono informazioni relative alla potenziale ambriotossicità e fetotossicità con o senza teratogenicità, e controindicazioni d'uso in donne in stato premenopausale, in gravidanza e durante l'allatamento. Un abstract* presetato nell'ambito del conjoint Meeting of the American Society for Reproductive Medicine and the Canadian Fertility and Andrology Society (tenutosi nell'ottobre 2005 a Montreal-Canada) ha mostrato che bambini nati da donne trattate con letrazolo per l'infertilità per causa non nota o èer patologia da ovaio policistico (in monoterapia o in associazione con ganodotropine) hanno avuto un'aumentata incidenza di malformazioni all'apparato locomotore e di anomalie cardiche rispetto al gruppo di controllo. L' incidenza complessiva di malformazioni è stata tuttavia simile nei due gruppi. Si ricorda, pertanto, che l'uso di letrozolo per indurre l'ovulazione o per altri scopi in donne in premenopausa non rientra nelle indicazioni terapeutiche approvate. Si raccomanda che l'uso di Fermara (letrozolo, compresse) avvenga nell'ambito delle indicazioni approvate. Vengono di seguito riportate per informazione le indicazioni terapeutiche approvate e importanti informazioni in merito alle controindicazioni e alla tossicologia riproduttiva di Fermara (letrozolo, compresse) come descritte nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto approvato secondo procedura di Mutuo Riconoscimento di Fermara: Indicazioni terapeutiche l trattamento adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile in fase precoce in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.

8 l l Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa. Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificiale indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni. (**) Posologia e modo di somministrazione La dose consigliata di Fermara è di una compressa da 2,5 mg una volta al giorno Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti. Stato ormonale premenopausale; gravidanza, allatamento. Uso durante la gravidanza Il letrozolo è controindicato nelle donne prima della menopausa, durante la gravidanza o l'allattamento (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza ). Dati preclinici di sicurezza La somministrazione orale del letrazolo a ratte gravide ha provocato un leggero aumento dell'incidenza delle malformazioni fetali negli animali trattati. Tuttavia, non si è potuto dimostrare se si tratta di una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibitore della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto proprio del letrazolo. Il Suo impegno professionale nell'utilizzo sicuro ed efficace di letrozolo riveste un ruolo importante nella salvaguardia del benessere del paziente. L'AIFA coglie l'occasione per ricordare a tutti i medici l'importanza della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle loro reali condizioni di impiego. Le segnalazioni di sospetta reazione avversa da farmaci devono essere inviate al responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza.