Salvatore Vomero Principi di Chimica farmaceutica applicata

Transcript

1 A03

2

3 Salvatore Vomero Principi di Chimica farmaceutica applicata Volume II I principi attivi e i medicinali L attività farmacologica dall esame strutturale dei singoli composti

4 Copyright MMXIV ARACNE editrice S.r.l. via Raffaele Garofalo, 133/A B Roma (06) ISBN I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento anche parziale, con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi. Non sono assolutamente consentite le fotocopie senza il permesso scritto dell Editore. I edizione: agosto 2014

5 Indice 11 Composti attivi sul SNC Neurotrasmettitori del SNC, 11 Mediatori peptidici, Capitolo I Depressori generali del SNC 1.1. Anestetici generali, Ipnotici e sedativi, Analgesici, Capitolo II Stimolanti generali del SNC 2.1. Convulsivanti e stimolanti respiratori, Stimolanti psicomotori (Psicostimolanti), Neuroprotettivi, Nootropi, Anoressanti, Timeretici (Anti MAO), Psicotomimetici (allucinogeni o psicodislettici), Capitolo III Farmaci ad azione selettiva sul SNC 3.1. Antiepilettici (anticonvulsivanti), Miorilassanti centrali non sedativi (miolitici, antiparkinson), Psicofarmaci: Neurolettici (traquillanti pesanti), Timolettici (antidepressivi), Ansiolitici (tranquillanti leggeri), 164 5

6 6 Indice 207 Capitolo IV Farmaci del SN periferico 4.1. Anestetici locali, Capitolo V Farmaci del SN autonomo o vegetativo(sna) 5.1. Adrenergici (Simpaticomimetici), Farmaci del SN colinergico (parasimpatico), Farmaci antipertensivi, Farmaci ipotensivi, Farmaci antipotensivi, Farmaci antiglaucoma, Miotici, Capitolo VI Farmaci attivi sul sistema renale 6.1. Diuretici, Antidiuretici, Capitolo VII Colesterolo, Corticosteroidi e ormoni sessuali 7.1. Colesterolo, Corticosteroidi, Ormoni sessuali, Anabolizzanti, Capitolo VIII Farmaci antilipemici 8.1. Ipolipemizzanti, Farmaci lipotropici, Farmaci i- pocolesterolemici, Farmaci antiarteriosclerotici, Farmaci antiuricemici, Farmaci antiurolitici, Capitolo IX Farmaci del sistema endocrino 9.1. Farmaci che controllano il metabolismo glucidico, Dolcificanti artificiali, 326

7 Indice Capitolo X Farmaci per la tiroide Farmaci per la tiroide, Capitolo XI Farmaci del sistema cardiovascolare Glicosidi cardiaci, Altri agenti inotropi (cardiotonici), Broncodilatatori, Calcio antagonisti, Vasodilatatori, Farmaci per l'angina pectoris, Vasocostrittori (decongestionanti), Surfattanti polmonari, Vasoprotettori, Antiaritmici, Anticoagulanti, Coagulanti (emostatici), Succedanei del plasma, Antianemici, Capitolo XII Farmaci antiallergici Istamina, Antistaminici classici (antag. H 1 ), Antistaminici H 2 (antag. H 2 ), Antiallergici, Serotonina, Farmaci per l'emicrania, Capitolo XIII Antisettici e disinfettanti Antisettici e disinfettanti, Antibiotici, Antibatterici di sintesi, Altri antibatterici generici, Antinfettivi sistemici (antimicobatterici: tubercolosi e lebbra), Antiprotozoari, Antielmintici, Coccidiostatici, Antisifilitici, Antiscabbia, Antirickettsiaci, Antiprurito, Antiseborreici, Antiacne, Cheratolitici, Antialopecia, Antimicotici (Antifungini), Vescicanti, Cicatrizzanti, Agenti sclerosanti, Capitolo XIV Antivirali

8 8 Indice Agenti per la profilassi (nei primi stadi), Agenti che interferiscono nella replicazione dell acido nucleico virale, Agenti che influenzano la traslazione dei messaggi dell RNA nella sintesi proteica a livello dei ribosomi, Altri composti usati per lo più come a- diuvanti, Capitolo XV Chemioterapici antineoplastici Agenti alchilanti, Antibiotici citotossici, Inibitori mitotici, Agenti intercalanti, Antimetaboliti, Immunomodulatori, Immunosoppressori, Immunostimolanti, Ormoni, Isotopi radioattivi, Antineoplastici aggiunti, Enzimi, Composti diversi, Lupus Eritomatoso, Capitolo XVI Farmaci dell'apparato respiratorio Antitosse, Espettoranti, Mucolitici, Antiasmatici, Capitolo XVII Farmaci del git Digestivi, Emetici, Antiemetici, Sostanze antiulcera, Colagoghi, Lassativi (purganti), Astringenti, Antidiarroici, Capitolo XVIII Diagnostici Diagnostici d'organo (radiopachi), Agenti di contrasto (RMI), Diagnostici funzionali, Diagnostici metabolici, Diagnostici immunologici, Radiodiagnostici per immagini, Elementi per radiodiagnostici, Sostanze radioprotettive, Capitolo XIX

9 Indice 9 Fotochemioterapia Antipsoriasici, Agenti schermanti i raggi UV, Proteggenti topici, Agenti pigmentanti, Depigmentanti, Capitolo XX Vitamine Vitamine liposolubili, Vitamine idrosolubili, Cofattori enzimatici, Capitolo XXI Antidoti Resine a scambio ionico, Capitolo XXII Pesticidi Insetticidi, Repellenti, Pediculidi, Antitarma, Bibliografia 601 Appendice I 611 Indice analitico

10

11 Composti attivi sul sistema nervoso centrale I composti attivi sul Sistema Nervoso Centrale (SNC, encefalo e midollo spinale) presentano un'azione molto ampia e a volte apparentemente poco diversificata. Gli impulsi nervosi che si diramano in entrambe le direzioni fra il SNC e gli altri tessuti dell organismo, e attraverso i quali vengono regolate tutte le più importanti funzioni organiche, sono mediate da un complesso sistema di conduzione. I neurotrasmettitori e i mediatori peptidici sono le strutture chimiche che consentono questi scambi all interno del SNC e con la periferia. Neurotrasmettitori del SNC I principali neurotrasmettitori chimici che sovrintendono alle funzioni del SNC sono: la noradrenalina, la dopamina, la serotonina, l'istamina, l'acetilcolina, gli amminoacidi eccitatori, gli amminoacidi i- nibitori e l'adenosina (alcuni con effetti anche sul sistema nervoso periferico). -Noradrenalina (NA) La noradrenalina, norepinefrina o simpatina (NA), appartenente al gruppo delle catecolammine, è il maggiore neurotrasmettitore nelle fibre postgangliari del sistema nervoso simpatico che innerva muscoli lisci, ghiandole secretorie e cuore. La noradrenalina, ed in misura minore l'adrenalina, è presente anche nei neuroni del SNC, mentre, in periferia nel sistema adrenergico svolge un ruolo essenziale nella regolazione delle funzioni cardiovascolari. La NA ha azione in genere inibitoria sui recettori, ma anche eccitatoria su quelli e sugli stessi. I farmaci psicotropi che agiscono parzialmente o totalmente attraverso la trasmissione noradrenergica comprendono: gli antidepressivi, la co- 11

12 12 I Composti principi attivi e sul i medicinali sistema nervoso centrale caina, le amfetamine e alcuni farmaci antiipertensivi (es. clonidina, metildopa, ecc.). Nella fig. 1 viene riportata la biosintesi e la degradazione metabolica delle catecolammine a partire dalla L-tirosina. La tiramina, che si forma per decarbossilazione della tirosina, non ha attività simpaticomimetica diretta; i suoi effetti sono dovuti unicamente al fatto che favorisce la liberazione di noradrenalina. Figura 1 Biosintesi e degradazione metabolica delle catecolammine La degradazione metabolica delle catecolammine endogene ed esogene avviene ad opera di due enzimi: le monoaminossidasi (MAO) e le catecol-o-metiltransferasi (COMT). Le MAO sono presenti all'interno delle cellule della superficie della membrana mitocondriale e sono particolarmente abbondanti nelle terminazioni nervose adrenergiche, ma si trovano anche in altri organi e tessuti come il fegato e l'epitelio intestinale. Le MAO trasformano le catecolammine in aldeidi le quali vengono successivamente convertite nei corrispondenti acidi carbossilici (fig.1). Le COMT, che non sono localizzate esclusivamente nei tessuti neuronali, svolgono la loro azione metabolica metilando uno dei due ossidrili catecolici e sono attive anche su altri substrati, come gli stessi prodotti finali deamminati provenienti dall'azione delle MAO. -Dopamina. (DA) La dopamina (DA), considerata un tempo semplice precursore della noradrenalina, è, invece, un vero neurotrasmettitore ed anzi uno dei più importanti del sistema nervoso centrale e periferico. La DA svolge un ruolo essenziale in un gran numero di funzioni fisiologiche e fisiopatologiche (es. è coinvolta nel SNC nel controllo del movimento; è implicata nel sistema mesolimbico nei processi cognitivi e negli stati emozionali e, in periferia, media la vasodilatazione nel rene, incrementa la contrattilità del miocardio, ecc.). La distribuzione della dopamina nel cervello non è uniforme; la concentrazione più elevata si

13 Composti attivi sul sistema nervoso centrale 13 riscontra nelle vie nigrostriatali che si estendono dalla zona compatta della substantia nigra mesoencefalica al ganglio basale. L'attività dopaminergica in questa zona è essenziale per la postura, il tono muscolare e la coordinazione motoria. La malattia di Parkinson viene associata ad una progressiva perdita di neuroni nigrostriatali, mentre una eccessiva attività dopaminergica sembra essere presente nella schizofrenia. La dopamina, inoltre, è il modulatore fisiologico più importante (come fattore inibitorio) nel rilascio della prolattina (ormone dell'ipofisi) e nel rilascio dell'ormone della crescita (GH), che viene stimolato. Elevata concentrazione di dopamina si riscontra, ancora, nel sistema limbico. La via che porta alla sintesi del neurotrasmettitore è la stessa di quella della noradrenalina; la conversione della tirosina a dopa è catalizzata dalla tirosina-ossidrilasi, seguita dalla decarbossilazione ad opera della dopa-decarbossilasi (fig.1). La dopamina agisce su due principali tipi di recettori: D1 e D2, preposti rispettivamente alla stimolazione e alla inibizione dell'adenil-ciclasi (enzima che catalizza la sintesi di una forma ciclica dell AMP (camp) e di alcuni sottotipi (D3, D4, D5) che conservano in linea di massima la stessa farmacologia dei primi. -Istamina. L'istamina è presente in quasi tutti i tessuti e i fluidi biologici dei mammiferi; il suo ruolo fisiologico, tuttavia, non è stato ancora del tutto chiarito. L'istamina rappresenta, indubbiamente, un mediatore negli stati allergici e infiammatori ed un regolatore del rilascio del succo gastrico dalle cellule parietali della mucosa dello stomaco. Si trova, inoltre, ampiamente distribuita nel cervello, implicata in una grande varietà di funzioni. Gli effetti farmacologici dell'istamina sono mediati da recettori indicati con H1, H2 e H3 (vedi antiallergici). In figura 2 è riportata la biosintesi e la degradazione metabolica dell'istamina: Figura 2 Biosintesi e degradazione metabolica dell'istamina

14 14 I Composti principi attivi e sul i medicinali sistema nervoso centrale -Serotonina (5-Idrossitriptamina, 5-HT) La serotonina (5-HT) è abbondantemente presente sia nel regno animale che in quello vegetale. Neurotrasmettitore e ormone locale nel SNC e nell'intestino, la serotonina risulta implicata in un grande numero di processi fisiologici e fisiopatologici. Nella periferia la 5-HT favorisce la contrazione di un gran numero di muscoli lisci (grandi vasi sanguigni, intestino e utero). E' un mediatore della peristalsi e dei processi infiammatori ed è, ancora, coinvolta nel controllo dell'aggregazione piastrinica e della microcircolazione. Nel SNC esercita il controllo di numerose altre funzioni (appetito, umore, ansia, sonno, vomito, dolore, ecc). (vedi neurolettici e ansiolitici). Circa il 90% della serotonina presente nel corpo si trova nelle cellule cromaffini della parete dell'intestino e, in piccola quantità, nel plesso mesenterico. Nella figura 3 viene riportata la biosintesi a partire dal triptofano e la degradazione metabolica della serotonina: Figura 3 Biosintesi e degradazione metabolica della serotonina Si conoscono almeno 5 principali tipi di recettori della serotonina (5- HT1-5) e per ciascuno di essi diversi sottotipi (5-HTXA-n) (vedi farmaci antiallergici). -Acetilcolina (ACh) Sintetizzata nei nervi colinergici terminali a partire dall'acetil-coa e dalla colina, l'ach è un neurotrasmettitore sia del SNC che di quello periferico. Agisce su due tipi di recettori colinergici (muscarinico e nicotinico) presenti nei muscoli lisci e striati. Nel cervello l'ach svolge un ruolo molto importante nei processi cognitivi e mnesici; in periferia essa è maggiormente presente nei gangli autonomi, nelle fibre nervose presinaptiche postgangliari e nelle giunzioni neuromuscolari; il suo ruolo principale consiste nello stimolare la contrazione della muscolatura scheletrica e liscia, e nell inibire la contrazione del mu-

15 Composti attivi sul sistema nervoso centrale 15 scolo cardiaco. L'ACh regola, inoltre, i processi secretori nel tessuto ghiandolare, nell'intestino e nelle parotidi. Gli agonisti muscarinici sono usati in clinica nel trattamento del glaucoma, della fibrillazione atriale, nella stimolazione della motilità intestinale e nello svuotamento della vescica. Gli agonisti muscarinici rovano impiego, inoltre, nella malattia di Alzheimer. Gli antagonisti muscarinici, invece, sono usati nella medicazione preanestetica per ridurre la secrezione bronchiale e salivare e per prevenire il vomito, nel trattamento dell'ulcera peptica, nella midriasi e in alcune malattie infiammatorie. Il loro impiego, tuttavia, viene ad essere fortemente limitato dall'indesiderato effetto collaterale riscontrabile in quasi tutti i composti con questa attività, che è la secchezza delle fauci. -Amminoacidi eccitatori (EAA) L'acido aspartico (ASP), il glutammico (GLU) e molto probabilmente l'omocisteico sono i principali trasmettitori di impulsi eccitatori veloci (fig.4). Nelle fig.5 e fig.6 vengono riportati alcuni composti che si comportano da agonisti e da antagonisti rispettivamente: Figura 4 Amminoacidi eccitatori presenti nel cervello dei mammiferi

16 16 IComposti principi attivi i medicinali attivi esul sistema nervoso centrale Figura 5 Composti che interagiscono con i recettori degli amminoacidi eccitatori: (1) a) agonisti (1) Questi composti sono potenti neuroeccitatori e/o neurotossine, ma non vengono prodotti nel cervello. b) antagonisti Figura 6

17 Composti attivi sul sistema nervoso centrale 17 Il sostituente R legato mediante un CH 2 alla molecola della glicina è un eterociclo pentatomico nei composti agonisti, mentre una catena alchilica (recante a volte al suo interno un gruppo ammidico) ed un gruppo acido (COOH, SO 3 H, PO 3 H 2 ) alla fine della catena sono presenti nei composti ad attività antagonista. Sembra che questi neurotrasmettitori interagiscano nel cervello, con diversi gradi di specificità, preferibilmente con gli stessi recettori degli acidi: N-metil-D-aspartico, quisqualico, kainico, ibotenico e 2-amino- 4-fosfonbutirrico. L acido glutammico (GLU) è il maggiore neurotrasmettitore eccitatore del SNC e si pensa che svolga un importante ruolo in alcuni processi che riguardano: la plasticità neuronale, la cognizione, la memoria, l'apprendimento e non viene escluso il suo coinvolgimento in alcune malattie neurologiche (epilessia, ictus e neurodegenerazione). Il GLU media le sue azioni attraverso 2 distinte classi di recettori: recettori ionotropici e recettori metabotropici. I primi, contenenti ciascuno un canale ionico, sovrintendono alle azioni eccitatorie veloci ed esistono in almeno 3 sottotipi. I secondi, presenti in 5 differenti sottotipi, svolgono la funzione di modulatori ad esempio, incrementando l'eccitabilità della membrana neuronica, inibendo la conduttanza del Ca +2 legata al, ad K +, ecc. I recettori ionotropici sono stati identificati grazie a composti agonisti e antagonisti selettivi e altamente affini: -Recettore AMPA: AMPA (agonista), NBQX (antagonista) (fig.7a); -Recettore KA: ac. kainico e ac. domoico (ag.); CNQX e DNQX (antag.) (fig.7b); -Recettore NMDA: NMDA (ag.), AP5 e MK 801 (antag) (fig. 7c):

18 18 I Composti principi attivi e sul i medicinali sistema nervoso centrale Figura 7 Recettori metabotropici: Con la clonazione sono stati identificati 5 sottotipi di recettori metabotropici: mglur1, mglur2, mglur3, mglur4, mglur5, con 3 varianti relativamente solo al primo tipo (mglur1, mglur1, mglur1c). Questi recettori mediano le loro azioni attraverso le proteine-g. I recettori mglur1 (tutte e tre le forme) e mglur5 attivano la sintesi dei fosfoinositoli; mentre mglur2, mglur3 e mglur5 hanno la funzione di inibire l'adenil- ciclasi. -Agonisti Molti composti agonisti dei recettori metabotropici presentano, tuttavia, affinità anche per alcuni sottotipi ionotropici (es. l'ac. ibotenico e l'ac. quisqualico interagiscono con AMPA e NMDA); mglur1 e mglur5 mostrano un profilo simile di selettività agonista:

19 Composti attivi sul sistema nervoso centrale QUIS > IBO GLU > ACPD 19 (fig. 7d) L'ACPD al momento è l'unico composto metabotropico agonista selettivo; mglur2 e mglur3 si confrontano secondo la sequenza: GLU ACPD > IBO > QUIS. La carbossiciclopropilglicina (CCG-I) è circa 10 volte più affine a mglur2, che a mglur1 e a mglur4. L'ac. aminociclopentandicarbossilico (ACPD), l'ac. ibotenico e l'ac. quisqualico presentano un'attività trascurabile rispetto a mglur4; l'ap4 ( ac. 2-amino-4fosfonbutirrico) (fig. 7) è solo debolmente selettivo. -Antagonisti Non esistono antagonisti selettivi per questi recettori; il composto ionotropico antagonista AP3 (ac. 2-amino-3-fosfonpropionico (fig. 8) agisce sui recettori metabotropici al di sotto della concentrazione millimolare. a) GABA-A agonisti: Figura 8 Poichè il 4,5,6,7-tetraidroisossazolo[5,4-c]azepin-3-olo è un GABA-A agonista in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e poichè è

20 20 I Composti principi attivi e sul i medicinali sistema nervoso centrale ben tollerato da diverse specie animali, uomo compreso, e in considerazione, inoltre, del fatto che è attivo per via orale, sono stati preparati e saggiati biologicamente numerosi analoghi strutturali (fig. 9): + H N 2 Tio-THIP O - S N O - O - + N N + H 2 O H N N 2 N Diidro -THIP Aza-THIP Figura 9 + N H 2 O O N 5,6,7,8 - Tetraidro- 4H- isossazolo [5,4- c]azepin olo (THIA) - Si deve sottolineare, tuttavia, che anche la più piccola modifica strutturale apportata al composto preso come modello per il GABA porta ad una notevole perdita dell'attività se non addirittura alla scomparsa totale, per cui si evince che per un GABA-A agonista sono richieste strutture abbastanza circoscritte e simili a quella dello stesso neurotrasmettitore. Tutti gli analoghi del GABA con azione specifica sul meccanismo sinaptico sono switterioni e pertanto risulta molto difficoltoso con i saggi in vitro, stabilire con precisione la struttura di una tale specie, nonchè il grado di dislocazione della carica sulla molecola. E, inoltre, difficile allo stesso tempo determinare la forma che interagisce con i recettori del GABA. Nella serie dei composti riportati in fig. 7, il diidromuscimolo risulta molto più attivo rispetto all' isomuscimolo appunto per effetto della differente distribuzione della carica negativa, che in questo composto è più simile al GABA, e lo stesso vale per l'acido 3- aminopropansolfonico (3APS). Anche la delocalizzazione della carica sull'anello imidazolico dell'acido 4-imidazolacetico (IAA) e sul gruppo guanidinico dell'acido -guanidinpropionico è diversa da quella presente sul GABA. Similmente la carica positiva presente sull'acido 2-amino-4-tiazolinacetico e sull'acido cis-3-[(aminoiminometil)tio] propenoico è più delocalizzata rispetto a quella sul GABA. In definitiva, quindi, gli studi SAR sui recettori GABA condotti fino ad ora stanno a dimostrare che un alto grado di delocalizzazione della carica positiva comporta una riduzione dell'affinità recettoriale. Se poi nella molecola sono presenti centri chirali, il grado di stereoselettività del composto viene a dipendere anche dalla flessibilità conformazionale del composto stesso.