Update sul trattamento farmacologico dei disturbi comportamentali nelle demenze Amalia C Bruni Centro Regionale di Neurogenetica

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1 Update sul trattamento farmacologico dei disturbi comportamentali nelle demenze Amalia C Bruni Centro Regionale di Neurogenetica Lamezia terme ACZ

2 outline Definizione di BPSD Tipologia di disturbo BPSD nelle varie tipologie di demenza Farmaci in uso Warning AIFA Revisione RCT antipsicotici atipici Messaggi

3 NEURODEGENERATIVE & DEMENTIA DISORDERS Modified from Bertram L, J Clin Invest, 2005

4 SINTOMATOLOGIA DELLA DEMENZA Cognitiva Non-cognitiva Neuropsichiatrica Comportamentale

5 I sintomi non-cognitivi CARATTERISTICHE GENERALI DELLA SINTOMATOLOGIA NON- COGNITIVA NELLA DEMENZA disturbano sia i pazienti che i caregivers sono la prima causa di istituzionalizzazione incrementano la spesa sanitaria causano un eccesso di disabilità

6 Kales et al BMJ 2015;350:h 369 doi: /bmj.h369

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8 Perdita di motivazione Euforia Disinibizione Linguaggio rapido Mania

9 PREVALENZA DEI SINTOMI NON- COGNITIVI NELLE DEMENZE NEURODEGENERATIVE Demenza di Alzheimer: 50-80% Demenze frontotemporali: > 80% Demenza con Corpi di Lewy: 40-75%

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11 VASCULAR COGNITIVE-NO DEMENTIA VS VASCULAR DEMENTIA

12 Chiuet al 2 Behavioral and Psychologic Symptoms in Different Types of Dementia

13 NEURO PSYCHIATRIC INVENTORY (NPI) Malattia di Alzheimer versus Demenza Frontotemporale MA DFT χ 2 DELIRIO ALLUCINAZIONI ,073,068 AGITAZIONE 23 3,000 DEPRESSIONE 27 29,731 ANSIA 10 11,813 EUFORIA APATIA ,042,000 DISINIBIZIONE IRRITABILITA' ATT.MOTORIA ABER. DISTURBI DEL SONNO ,000,148,000,723 DISTURBI ALIMENTARI 6 35,000 Personal data)

14 ALZHEIMER VS LEWY BODY. Patients with DLB had a higher level of anxiety at baseline than patients with AD, but the anxiety level was reduced over time. This was contrary to patients with AD, among whom the level of anxiety increased over time,

15 Varianti genetiche ed associazione con BPSD

16 Clinical applications of pharmacogenetics: Present and near future Gladding, CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 80 NUMBER 8 AUGUST 20 doi: /ccjm.80a.12111

17 Quali sono i farmaci potenzialmente utili? Quali sono sintomi che possono essere trattati? Quali quelli che vanno tollerati?

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21 Timeline of the black box warning A first official warning was issued in 2005 by the US Food and Drug Administration (FDA)19 regarding the increased mortality risk associated with use of antipsychotics in older people with dementia. This warning was based on the results of a pooled analysis20 of 17 randomized controlled trials, which reported a 1.7 times increased risk of mortality with atypical antipsychotic use in older adults with dementia when compared with placebo. In 2008, the FDA extended this warning to all antipsychotics.21

22 Nota AIFA Il trattamento farmacologico dei disturbi psicotici in pazienti affetti da demenza (21/07/2005) Comunicato definizione di un programma di farmacovigilanzaattiva,..l A.I.F.A. dispone quanto segue. Le disposizioni qui di seguito riportate riguardano sia gli antipsicotici di prima generazione sia quelli di seconda generazione (categoria ATC N05A). PIANO TERAPEUTICO DEI CENTRI DEMENZA CON SCHEDA DI ARRUOLAMENTO E SUCCESSIVAMENTE FOLLOW-UP (CADENZA BIMESTRALE) SCHEDE TRASMESSE ALLE FARMACIE AZIENDALI E QUINDI ALL AIFA E ALLE REGIONI.. qualora insorgano reazioni avverse e in relazione all uso di questi farmaci, esse vanno segnalate con il modulo e le procedure del Servizio Nazionale di Farmacovigilanza.

23 Prescrivibilità degli antipsicotici Riservata ai medici dei Centri Specialistici identificati dalle Regioni come esperti nella diagnosi e cura dei pazienti affetti da demenza Indispensabile: scheda di inizio trattamento e, ai successivi controlli, scheda di monitoraggio Osservazione bimestrale Istituzione database nazionale AIFA

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26 ANTIDEPRESSIVI

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28 anagement of agitation and aggression associated with Alzheimer di Ballard Nat Rev Neurology, 2009

29 ANTIPSICOTICI ANTIEPILETTICI ANTIPSICOTICI ANTIEPILETTICI ANTIDEPRESSIVI BENZODIAZEPINE

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33 Antipsicotici tipici bloccanti D2 e recettori serotoninergici, colinergici e anche adrenergici Antipsicotici atipici bloccanti D4 e recettori serotoninergci agement of agitation and aggression associated with Alzheimer disease Ballard Nat rev Neurology, 2009

34 Antipsychotics prescription and cerebrovascular events in Italian older persons. ta-analyses have found conflicting evidence on the link between antipsychotics and cerebrovascular events (CVEs). The primary aim of this study wa valuate the association between any antipsychotic prescription and CVEs in Italian elderly; second, to compare the effectoftypical and atypical ipsychotics on CVEs; and third, to investigate the effect of antipsychotics on CVEs in the subgroup of persons coprescribed with acetylcholinesterase ibitors (AChEIs). Administrative claims from community-dwelling people aged 65 to 94 years living in Northern Italy were analyzed using a rospective case-control control design, from 2003 to The primary outcome measure was a hospital discharge diagnosis of CVEs during Four age-, -, and local health unit-matched control subjects were identified for each case. Antihypertensive drugs, anticoagulants, platelet inhibitors, antidiabet gs, lipid-lowering drugs, and AChEI were used as covariates in conditional logistic regression models testing the odds ratio (OR) for CVEs due to ipsychotics use. Three thousand eight hundred fifty-five five cases of CVEs were identified and matched with 15,420 control subjects. In multiadjusted dels, the association of any antipsychotics, typical or atypical with CVEs, was not significant. When antipsychotics were categorized according to the ber of boxes prescribed during the observational period, being prescribed with at least 19 boxes of typical antipsychotics was significantly associate h CVEs (OR, 2.4; 95% confidence interval, ). An interaction was found between any antipsychotic and AChEI coprescription on CVEs (OR, 0.46 confidence interval, ). In conclusion, only typical antipsychotics were associated with an increased odd of CVEs, t the association was duration dependent. Persons prescribed simultaneously with AChEI and antipsychotics may be a lower risk of CVEs. Franchi C et al J Clin Psychopharmacol Aug;33(4): doi: /JCP.0b013e f

35 Benzodiazepine PLOS ONE Zhong et al DOI: /journal.pone May 27, 2015 Six studies involving 11,891 dementia cases and 45,391 participants. Compared with never users, pooled adjusted risk ratios (RRs) for dementia were 1.49 (95% confidence interval(ci) ) for ever users, 1.55 (95% CI ) for recent users, and 1.55 (95% CI ) for past users. The risk of dementia increased by 22% for every additional 20 defined daily dose per year (RR, 1.22, 95%CI 1.25). When we restricted our meta-analyses analyses to unadjusted RRs, all initial significant associations persisted. Conclusions Long-term benzodiazepine users have an increased risk of dementia compared with never users. However, findings from our study should be treated with caution due to limited studies and potential reverse causation. Large prospective cohort studies with long follow-up duration are warranted to confirm these findings.

36 Benzodiazepine 4 participants aged 65 without dementia at study y. There were two rounds of recruitment ( ) followed by continuous enrollment inning in clusion risk of dementia is slightly higher in people with imal exposure to benzodiazepines but not with the est level of exposure. These results do not support usal association between benzodiazepine use and entia Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: pro population based study Shelly L Gray,et al the bmj BMJ 2016;352:i90 doi: /bmj.i90

37 ANTIPSICOTICI ANTIEPILETTICI ANTIPSICOTICI ANTIEPILETTICI ANTIDEPRESSIVI BENZODIAZEPINE Antipsicotici AChEinibitori Psicosi

38 Ballard Nat rev Neurology, 2009

39 L aggiunta di memantina riduce B e permette la riduzione della dose degli antipsicotici

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42 describe investigate create evaluate

43 Inizia con AChE e memantina Combina con interventi non farmacologici Definisci e tipizza i sintomi Inizia farmacoterapia (consenso informato) Scegli il farmaco più adatto, se 1 farmaco fallisce Utilizza con giudizio le combinazioni, controlla

44 Take home message AIFA ha condiviso il percorso con tutte le Società Scientifiche Italiane coinvolte nel tema delle demenze Iniziare la terapia con una dose bassa e raggiungere gradualmente il dosaggio clinicamente efficace. Se il trattamento è inefficace, sospendere gradualmente il farmaco e prendere eventualmente in considerazione un diverso composto. Se il trattamento è efficace, continuare a trattare e monitorare il soggetto per un periodo di 1-3 mesi e poi, una volta che il soggetto sia asintomatico, tentare di sospendere gradualmente il farmaco. Gli alti tassi di risposta al placebo in tutte le sperimentazioni effettuate (mediamente attorno al 40%) ci ricordano infatti che siamo in presenza di sintomi per loro natura fluttuanti nel tempo e che tendono a risolversi spontaneamente nel breve periodo. Evitare di somministrare due o più antipsicotici contemporaneamente.

45 Take home message Evitare l uso concomitante di antipsicotici e benzodiazepine. Questa associazione andrebbe fortemente limitata, soprattutto alla luce della dichiarazione dell EMEA che riporta l uso concomitante di benzodiazepine e olanzapinatra i fattori predisponenti associati all aumento di mortalità. Monitorare attentamente sicurezza ed efficacia dei antipsicotici e segnalare tempestivamente tutti gli effetti indesiderati. Somministrare con estrema cautela gli antipsicotici a soggetti con fattori di rischio cardiovascolare dopo attenta valutazione dello stato clinico e con rivalutazione dei parametri vitali (e in particolare della pressione in clino e in ortostatismo) a distanza di una settimana dall inizio della terapia.

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