Adattamenti cellulari

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1 Adattamenti cellulari Le cellule possono rispondere ad eccessive sollecitazioni fisiologiche o a stimoli patologici andando incontro ad una varietà di adattamenti cellulari di tipo morfologico e funzionale.

2 Modalità di adattamento Ipertrofia/Iperplasia: Aumento del volume di organo, senza apprezzabili variazione del numero di cellule. Aumento di numero e volume delle cellule. Atrofia: Riduzione delle dimensioni delle cellule, dei tessuti o degli organi. Metaplasia: La sostituzione di un tipo cellulare con un altro. Accumuli cellulari

3 Cambiamento del microambiente Fattore stressante Danno macromolecole Formazione di radicali liberi Sensori Sensori Trasduzione dei segnali dello stress Trasduzione dei segnali risposta adattativa Controllo del ciclo cellulare Stabilizzazione e riparazione macromolecole Controllo del metabolismo Morte cellulare Regolazione trascrizione Attivazione proteine effettrici Adattamento Risposta allo stress Risposta Omeostatica

4 Ipertrofia Aumento di volume di un organo, dovuto ad un aumento del numero e/o del volume delle cellule fondamentali che lo costituiscono e che si verifica per incremento di materia vivente strutturalmente e funzionalmente valida.

5 IPERTROFIA SPURIA O PSEUDOIPERTROFIA Aumento di volume di un organo che dipende dalla presenza di materiali estranei o da alterazioni che non colpiscono la parte parenchimale Aumentato contenuto di sangue per stasi circolatoria Aumentato contenuto di liquido interstiziale Presenza nel tessuto di elementi prodotti in altri organi (metastasi, cellule infiammatorie) Deposizione di materiale intracellulare (trigliceridi, colesterolo, glicogeno) Deposizione di materiale extracellulare (sostanza ialina, sostanza amiloide)

6 IPERTROFIA VERA: IPERPLASIA: Aumento: Aumento: Volume cellule Numero cellule IPERTROFIA VERA CON IPERPLASIA

7 Caratteristiche del processo ipertrofico Mantenimento della struttura Mantenimento della funzione Risposta a stimoli, specifici per ogni organo, che normalmente presiedono all accrescimento

8 Programma ipertrofico Rientro delle cellule nel ciclo cellulare Capacità rigenerativa di ciascun tipo cellulare Aumento della sintesi proteica

9 Capacità rigenerativa delle cellule Rigenerazione: sostituzione delle cellule perdute con cellule dello stesso tipo. Ricostituzione: sostituzione di una parte del corpo andata perduta attraverso la rigenerazione coordinata di numerosi tipi di cellule. CAPACITA RIGENERATIVA DI VARI TIPI CELLULARI CELLULE PERENNI Incapaci di replicare il DNA Capaci di replicare il DNA Tipo Cellulare Neuroni, cellule Sertoli Muscolo striato, cardiomiociti, podociti glomerulari CELLULE STABILI E p a t o c i t i, fibroblasti, endotelio, muscolo liscio CELLULE LABILI Midollo osseo, la maggior parte degli epiteli

10 La condizione per cui in un tessuto si può osservare iperplasia è che sia costituito da cellule labili o stabili. Non si può parlare di iperplasia in un organo formato da cellule perenni in cui si può avere ipertrofia.

11 Ciclo Cellulare: ruolo nell ipertrofia e nell iperplasia cellulare Cdc25 La proliferazione richiede che la cellula completi il suo ciclo cellulare. Nell ipertrofia la cellula entra nel ciclo in fase G1, ma non può oltrepassare gli eventi tardivi di questa fase

12 COMPARTIMENTI CELLULARI SECONDO COWDRY E IPERTROFIA M G0 G0 CELLULE INTERMITOTICHE Intermitotiche vegetative intermitotiche differenzianti G2 G1 Iperplasia S R G0 M G0 CELLULE POSTMITOTICHE Postmitotiche reversibili: G2 G1 S R Ipertrofia vera/iperplasia G0 M G0 CELLULE POSTMITOTICHE Postmitotiche fisse: G2 G1 S R Ipertrofia vera

13 Incremento della sintesi proteica nell ipertrofia Efficienza di traduzione delle proteine Stimolo Ipertrofico Capacità di traduzione delle proteine Iniziazione e allungamento della catena polipeptidica Sintesi Proteica Biogenesi dei ribosomi AKT RNA POLIMERASI I RNA Ribosomiale Biogenesi dei ribosomi mtor S6K eif4 eef-2 sintesi proteica Sintesi di mrna specifici

14 CAUSE di IPERTROFIA Ipertrofia da fattori congeniti Cardiomiopatie congenite Iperplasie su base ormonale compensatoria Iperplasie congenite di organi cavi con parete muscolare Aumentata richiesta funzionale: ipertrofie da lavoro Richiesta di una maggiore prestazione funzionale. Ipertrofia da lavoro meccanico: Ipertrofia muscolare nei lavoratori e negli atleti Ipertrofia del miocardio Ipertrofia della muscolatura liscia di organi cavi con via di deflusso parzialmente obliterata Ipertrofia vicaria o compensatoria Aumentata nutrizione Aumento del tessuto adiposo Aumentata irrorazione Tumori vascolari Squilibrio tra anabolismo e catabolismo tissutale Osteopetrosi Ipertrofia da cause ormonali La stimolazione ormonale porta all iperplasia di ghiandole a secrezione interna e di diversi organi. La maggior funzione è la conseguenza e non la causa dell iperplasia. Ghiandole controllate dall ipofisi Cellule Surrene ACTH, Cellule Tiroide TSH Acromegalia e gigantismo GH Ghiandole mammarie e utero estrogeni Muscolo scheletrico testosterone

15 Ipertrofia muscolare AUMENTATO ESERCIZIO normale ipertrofico DA MUTAZIONE DEL GENE PER LA MIOSTATINA

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17 IPERTROFIA DEI CARDIOMIOCITI L ipertrofia può essere fisiologica (esercizio) o patologica (sovraccarico emodinamico cronico) E causata da aumento della domanda funzionale o da specifica stimolazione ormonale

18 Meccanismi di attivazione della PI3K/AKT nella ipertrofia cardiaca fisiologica o patologica

19 Pathways coinvolti nella ipertrofia cardiaca patologica

20 Aumentata espressione di geni precoci e di geni che codificano per fattori di crescita o per i loro recettori Induzione di geni embrionali Induzione di geni costitutivi di proteine contrattili I cardiomiociti ipertrofici mostrano: aumento del numero delle miofibrille e filamenti e del materiale contrattile: scissione delle bande Z aumento volume mitocondri (lunghezza 2-3 sarcomeri), creste irregolari per direzione e dimensione.

21 Ipertrofia cardiaca

22 IPERTROFIA RENALE COMPENSATORIA L aumento di volume del rene dipende sia da un aumento del volume delle cellule dei tubuli contorti sia da un aumento del numero delle cellule endoteliali e mesangiali. G2 M G0 G1 G0 Perdita di massa del rene Stimoli mitogenici Ciclina D/CDK4 (Attiva) S R IPERTROFIA Attivazione CDKI Cip/Kip,INK4 Inibizione CDC25A Ciclina E/CDK2 (Insufficientemente Attiva)

23 Aumentata nutrizione Ipertrofia e iperplasia del tessuto adiposo Nel primo anno di vita gli adipociti aumentano di dimensioni e raggiungono la dimensione adulta. Bilancio energetico positivo Cellule Preadipociti Adipociti Adipociti Staminali Immaturi Maturi Proliferazione Differenziazione Precoce Tardiva

24 AUMENTO DELLE DIMENSIONI DELL ADIPOCITA: IPERTROFIA SEGUITA DA IPERPLASIA Controlli Interni (Fattori Paracrini e Autocrini) Ormoni, SNS Cellule staminali Preadipociti Adipociti Ipertrofici capillari Fattori mitogenici e di reclutamento

25 IPERPLASIA DEGLI EPATOCITI: La rigenerazione epatica Dopo 3 ore dall epatectomia la prima alterazione osservabile è l aumento della colorabilità con arancio di acridina che esprime la liberazione del DNA dal legame con gli istoni. DNA polimerasi. 2,5 -oligoadenilato sintetasi ornitina decarbossilasi Ornitina Putrescina Spermidina Spermina Stimolo Attivazione di geni precoci (c-fos, c-jun,c-myc) ODC Proliferazione cellulare Sintesi proteica

26 Rigenerazione epatica

27 Modificazioni del citoplasma degli epatociti: Diminuzione del glicogeno Rigonfiamento dei mitocondri e aumento della fosforilazione ossidativa Aumento dei lisosomi Reticolo endoplasmatico prima disorganizzato: maggior ribosomi liberi, poi prevalenza di poliribosomi e poi comparsa di nuove membrane lisce e rugose.

28 Regressione dell ipertrofia Ipertrofia vera Diminuzione sintesi proteica Autofagia Iperplasia Rallentamento replicazione cellulare, progressione verso le cellule terminali mature, morte cellulare programmata.

29 Autofagia L autofagia è una risposta filogeneticamente molto conservata, mediata dai lisosomi che viene indotta per scarso apporto di nutrienti e permette la sopravvivenza della cellula

30 Regressione dell ipertrofia: L autofagia

31 Regressione dell ipertrofia: L autofagia

32 Regressione dell ipertrofia: L autofagia

33 Levine, B. et al. J. Clin. Invest. 2005;115:

34 ATROFIA Riduzione delle dimensioni delle cellule, dei tessuti o degli organi. IPOPLASIA = situazione congenita di deficitario sviluppo di un organo o tessuto APLASIA = mancato sviluppo di un organo o tessuto INVOLUZIONE = riduzione fisiologica del volume di organi ATRESIA = imperforazione congenita

35 Cause di atrofie La atrofia può essere fisiologica e patologica e determinata da una riduzione della attività funzionale o alla riduzione della stimolazione ormonale: Ridotto utilizzo: muscolo scheletrico (gamba ingessata), osso (osteoporosi) nei pazienti immobilizzati e astronauti; Perdita di stimolazione endocrina: utero dopo la gravidanza; dopo la menopausa, atrofia dell endometrio, epitelio vaginale e mammella; Denervazione: muscolo scheletrico, poliomelite; Ipoperfusione prolungata: ischemia cronica; Iponutrizione: atrofia degli adipociti, (insufficienza di calorie proteiche assunte porta allo smantellamento della muscolatura); Invecchiamento (atrofia senile): cervello, cuore.

36 Atrofie fisiologiche involuzione del timo con la pubertà riduzione del miometrio dopo il parto riduzione di grandezza delle fibre muscolari con riduzione senile dell attività (atrofia senile) ipoplasia dell intestino nel digiuno e nell alimentazione parenterale prolungata riduzione di numero e sostituzione con adipociti delle cellule delle paratiroidi nella senescenza Atrofie patologiche atrofia muscolare da disuso atrofie da inanizione (muscolo, tessuto adiposo, fegato, milza) atrofia ischemica con involuzione e ipotrofia cellulare (riduzione limitata e graduale di breve durata dell apporto sanguigno) atrofia da compressione (da ristagno urinario, da stasi biliare, da chiusura dei dotti ghiandolari) atrofie sclerotiche riduzione del testicolo nella vecchiaia per ridotta stimolazione gonadotropa atrofia da denervazione (lesione degli assoni o del midollo spinale)

37 Meccanismi dell atrofia Diminuzione del numero delle cellule Apoptosi ATROFIA Autofagia Diminuzione del volume delle cellule Proteasi non lisosomiali

38 AUTOFAGIA

39 DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE CELLULARI DA PARTE DELLE PROTEASI NON LISOSOMIALI: IL SISTEMA DELL UBIQUITINA.

40 Atrofia da denervazione

41 ATROFIA SENILE DEL CERVELLO ATROFIA DEL CERVELLO NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER

42 GRAVE ATROFIA RENALE

43 Atrofia da inanizione

44 La persistenza degli stimoli che predispongono alla metaplasia (epiteliale) può indurre la trasformazione neoplastica proprio nell epitelio metaplastico. Metaplasia Modificazione reversibile per la quale un tipo cellulare differenziato (epiteliale o mesenchimale) adulto è sostituito da un altro tipo cellulare differenziato (per es cellule più adatte alla nuova situazione). Metaplasia squamosa dell epitelio respiratorio: epitelio cilindrico specializzato della trachea e dei bronchi sostituito da pavimentoso stratificato (fumatori; perdita della produzione del muco); Metaplasia squamosa dei dotti biliari: epitelio cilindrico secretorio sostituito da pavimentoso stratificato non funzionale (calcoli) Ulcera gastrica

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46 EPITELIO BRONCHIALE NORMALE DELL EPITELIO BRONCHIALE METAPLASIA SQUAMOSA

47 METAPLASIA INTESTINALE DELL ESOFAGO: Esofago di Barrett