Emorragie uterine abnormi riguardano una. Valutazione e trattamento delle emorragie uterine abnormi in donne prima della menopausa

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1 Valutazione e trattamento delle emorragie uterine abnormi in donne prima della menopausa MARY GAYLE SWEET, TARIN A. SCHMIDT-DALTON, PATRICE M. WEISS, Virginia Tech Carilion School of Medicine and Research Institute, Roanoke,Virginia, USA KEITH P. MADSEN, Joint Base McGuire-Dix-Lakehurst, New Jersey, USA Una percentuale pari fino al 14% delle donne lamenta emorragie mestruali irregolari o eccessivamente intense. Queste emorragie uterine abnormi possono essere distinte in emorragie non-ovulatorie ed ovulatorie. L assenza cronica di ovulazioni può portare ad emorragie irregolari e ad una stimolazione estrogenica prolungata e non contrastata dell endometrio, con conseguente aumento del rischio di carcinomi endometriali. Le possibili cause di emorragie uterine abnormi non-ovulatorie comprendono la sindrome dell ovaio policistico, il diabete mellito incontrollato, disfunzioni tiroidee, l iperprolattinemia, l assunzione di farmaci antipsicotici o antiepilettici. La biopsia endometriale è indicata nelle donne di età pari o superiore a 35 anni con assenza ricorrente di ovulazioni, nelle donne di età inferiore a 35 anni con fattori di rischio per il carcinoma endometriale, nonché nelle donne con emorragie uterine eccessive che non rispondono ad un trattamento medico. Un trattamento con contraccettivi orali combinati o con progestinici può ottenere la regolarizzazione del ciclo mestruale. Pazienti con reperti istologici di iperplasia senza atipia possono essere trattate con la somministrazione ciclica o continua di progestinici. Le donne che presentano iperplasia con atipia o un adenocarcinoma devono essere indirizzate, rispettivamente, ad un ginecologo o ad un oncologo esperto in neoplasie ginecologiche. Le emorragie uterine abnormi ovulatorie, o menorragia, possono essere causate da disfunzioni tiroidee, alterazioni della coagulazione (più frequentemente la malattia di von Willebrand), polipi endometriali, fibromi sottomucosi. Nella valutazione delle pazienti possono essere utili l ecografia transvaginale o una eco-isterografia con infusione salina. Un trattamento efficace della menorragia è costituito dai sistemi intrauterini di rilascio del levonorgestrel. Altri possibili trattamenti comprendono la somministrazione per 21 giorni al mese di progesterone per via orale, ed inoltre i farmaci anti-infiammatori non-steroidei. L acido tranexamico ha ricevuto l autorizzazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento delle emorragie uterine abnormi di tipo ovulatorio; la terapia è tuttavia costosa. Quando vengono identificate evidenti cause di tipo strutturale, oppure nei casi in cui il trattamento medico non risulta efficace occorre prendere in considerazione interventi come la polipectomia, la fibromiomectomia, l embolizzazione dell arteria uterina, l ablazione endometriale. (Am Fam Physician. 2012; 85 (1): Copyright 2012 American Academy of Family Physicians.) Emorragie uterine abnormi riguardano una percentuale compresa tra il 9% ed il 14% delle donne di età compresa tra il menarca e la menopausa; queste emorragie possono avere un significativo impatto sulla qualità della vita delle pazienti affette, e sono associate ad un significativo costo economico. 1 Le cause eziologiche ed il trattamento delle emorragie uterine abnormi che si manifestano nel corso della vita riproduttiva della donna vengono meglio comprese se vengono inserite nel contesto della normale fisiologia mestruale. Un ciclo mestruale normale ha inizio quando l ormone ipofisario follicolo-stimolante induce la produzione di estrogeni da parte delle cellule dei follicoli ovarici. Gli estrogeni, a loro volta, stimolano la proliferazione dell endometrio. L aumento dei livelli dell ormone luteinizzante determina l ovulazione; il corpo luteo che ne deriva produce progesterone, che a sua volta induce un endometrio secretorio. In assenza di fecondazione i livelli di estrogeni e di progesterone diminuiscono, e giorni dopo l ovulazione si verifica l emorragia attribuibile alla diminuzione dei livelli degli ormoni. 2 Emorragie uterine abnormi possono essere la conseguenza di alterazioni dei normali processi fisiologici, di alterazioni anatomo-patologiche dell endometrio o di carcinomi endometriali. Altri eventi abnormi, che non rientrano tra gli argomenti trattati nel presente articolo, sono rappresentati dalle emorragie genitali prima del menarca, dalle emorragie uterine che richiedono interventi di urgenza, dalle emorragie uterine che si manifestano dopo la menopausa. Le emorragie uterine abnormi presentano in letteratura definizioni non omogenee, e ciò può complicare l approccio alla valutazione ed al trattamento di queste condizioni. 3 Gruppi di esperti stanno lavorando, a livello internazionale, alla ricerca di un consenso su tali definizioni, con lo scopo finale di migliorare l assistenza alle pazienti basata su evidenze. 3 Le emorragie uterine abnormi che si verificano nel periodo compreso tra l adolescenza e la perimenopausa possono essere suddivise in due cate- 5 - novembre Minuti

2 Cicli irregolari attribuibili a mancate ovulazioni possono avvenire agli estremi del periodo riproduttivo della donna. Dopo il menarca l asse ipota- Tabella 1. Diagnosi differenziale e valutazione delle emorragie uterine abnormi Categoria Caratteristiche Diagnosi differenziale Valutazione Nonovulatorie Cicli mestruali irregolari, spesso infrequenti 4 Stato con deficit di progesterone / dominanza di estrogeni 2 Flussi mestruali compresi tra assenti, minimi e eccessivi 4 Il 14% delle donne con cicli non-ovulatori ricorrenti sviluppa un carcinoma o iperplasia 7 Ovulatorie Intervalli regolari (ogni giorni) con emorragie eccessive o di durata superiore a 7 giorni 2 In assenza di più di un fattore di rischio di carcinoma endometriale meno dell 1% delle donne sviluppa un carcinoma o iperplasia 7 Adolescenza 4,6 Diabete mellito non controllato 6 Disturbi alimentari 6 Ipo- o ipertiroidismo 8,9 Iperprolattinemia 4,9 Effetti di farmaci Antiepilettici 10 Antipsicotici 11 Perimenopausa 4 Sindrome dell ovaio policistico 4,6 Gravidanza 4 Patologie della coagulazione 4,15 Deficit di fattori della coagulazione Leucemie Alterazioni delle piastrine Malattia di von Willebrand Ipotiroidismo 8,9 Patologie epatiche avanzate 6 Lesioni organiche Fibromi 16 Polipi 17 * Solitamente non necessari in pazienti adolescenti Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 2, 4, 6-22 Esami di laboratorio per la gravidanza, livelli di TSH e di prolattina 4,8,9 Biopsia endometriale nelle seguenti pazienti ad alto rischio di carcinoma: Adolescenti obese e con 2-3 anni di emorragie non-ovulatorie non trattate 4 Donne di età superiore o pari a 35 anni con uno o più dei seguenti fattori di rischio: anovulazione cronica, 4 diabete, 12,13 storia familiare di carcinoma del colon, 12,13 infertilità, 12,13 nulliparità, 12,13 obesità, 12,13 assunzione di tamoxifene 13,14 Donne di età superiore a 35 anni con sospetto di emorragie nonovulatorie 4 Donne con emorragie che non rispondono ad un trattamento medico 4 Esami di imaging (ecografia transvaginale o eco-isterografia con soluzione salina) se l emorragia non risponde alla terapia medica 9 Esami di laboratorio per la gravidanza, emocromo completo, 9 livelli di TSH 8,9 Esami per patologie della coagulazione in pazienti adolescenti 4,6 ed in donne con uno o più dei seguenti fattori di rischio 19,20 : storia familiare di patologie della coagulazione; mestruazioni che durano 7 o più giorni con emorragie massicce e limitazioni nelle attività quotidiane durante la maggior parte dei cicli; storia di un trattamento per anemie; storia di emorragie eccessive in occasione di estrazioni dentali, parti, aborti spontanei, interventi chirurgici Esami di imaging * (ecografia transvaginale o eco-isterografia con soluzione salina per escludere alterazioni strutturali dell utero) 21,22 Biopsia endometriale in donne di età inferiore o pari a 35 anni con risultati normali agli esami di laboratorio e di imaging e con emorragie che non rispondono al trattamento, nonché in donne di età superiore a 35 anni con fattori di rischio multipli per carcinomi 4,12,13 gorie: non-ovulatorie ed ovulatorie. Le emorragie non-ovulatorie sono caratterizzate da cicli mestruali infrequenti o irregolari, con flussi mestruali che possono essere compresi tra lievi ed eccessivamente intensi. 4 I termini più comunemente utilizzati per indicare le emorragie non-ovulatorie comprendono amenorrea (assenza di più di 3 cicli mestruali consecutivi), oligomenorrea (cicli che si presentano ad intervalli superiori a 35 giorni), metrorragia (cicli ad intervalli irregolari, con perdite mestruali eccessive oppure che durano più di 7 giorni), emorragie uterine disfunzionali (emorragie non-ovulatorie in pazienti in cui sono state escluse eziologie sottostanti). 2 Il termine emorragia uterina disfunzionale viene a volte utilizzato per indicare diversi altri pattern di emorragie uterine abnormi; in un tentativo di fare chiarezza, e seguendo le indicazioni dello American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), nel presente articolo verrà utilizzato il termine emorragie uterine abnormi non-ovulatorie novembre Minuti Diversamente dai pattern non-ovulatori, le emorragie uterine abnormi di tipo ovulatorio (menorragia) avvengono ad intervalli regolari (ogni giorni), ma con una perdita di sangue eccessiva o di durata superiore a 7 giorni. 2 Le emorragie mestruali eccessive vengono definite tali in base a fattori come la necessità di cambiare gli assorbenti ogni 1-2 ore, l espulsione di coaguli di diametro superiore a 2,5 cm, e/o in base alla descrizione, da parte della paziente, di perdite mestruali molto pesanti. 5,6 La condizione è frequentemente associata a bassi livelli di ferritina. 5 La Tabella 1 riassume le principali caratteristiche, la diagnosi differenziale e la valutazione delle emorragie uterine abnormi di tipo nonovulatorio ed ovulatorio. 2,4,6-22 Emorragie uterine abnormi non-ovulatorie

3 Tabella 2. Esami di imaging e campioni di tessuti da esaminare per l individuazione di patologie endometriali in donne prima della menopausa Esame Utilità Limitazioni e controindicazioni Efficacia Biopsia Facilmente disponibile; bassi tassi di endometriale complicanze 28 Isteroscopia ambulatoriale Eco-isterografia con soluzione salina Ecografia transvaginale Visualizzazione diretta della cavità uterina; consente di eseguire biopsie mirate durante l esame Presenta gli stessi vantaggi dell ecografia transvaginale, ma con una migliore capacità di diagnosticare alterazioni endometriali 21,22 Individua tumori uterini, polipi, alterazioni endometriali e miometriali; consente la valutazione delle ovaie Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 21, 22, Gravidanza; malattia infiammatoria pelvica attiva; patologie della coagulazione; infezioni o patologie cervicali 28 Più costosa dell ecografia transvaginale 21 ; non consente di valutare miometrio o le ovaie Più costosa dell ecografia transvaginale; disponibilità più limitata rispetto all ecografia transvaginale Meno sensibile e specifica rispetto all eco-isterografia con soluzione salina Sensibilità 91% e specificità 98% nell individuare carcinomi 29 ; sensibilità 82,3% e specificità del 98% nell individuare iperplasia con atipia 29 Sensibilità 94% e specificità 89% nell individuare alterazioni intracavitarie (dati ottenuti in donne prima della menopausa ed in post-menopausa) 30 Sensibilità 88-99% e specificità 72-95% nell individuazione di alterazioni intracavitarie in donne prima della menopausa 21,22 Sensibilità 60-92% e specificità 72-95% nell individuare alterazioni intracavitarie in donne prima della menopausa 21,22 lamo-ipofisi-ovaie, ancora immaturo, può determinare cicli non-ovulatori per 2-3 anni. 2,6 Anche fino ad 8 anni prima della menopausa le donne possono presentare di nuovo cicli non-ovulatori intermittenti. 2 Nel corso del restante periodo riproduttivo, d altro canto, cicli irregolari ricorrenti, causati da mancate ovulazioni, devono essere considerati abnormi. 4 In assenza di ovulazione non si verifica la formazione del corpo luteo e di conseguenza non avviene la produzione di progesterone; ciò determina una stimolazione estrogenica prolungata dell endometrio, con proliferazione eccessiva, instabilità endometriale, emorragie erratiche. 4 Una percentuale pari al 6-10% delle donne con cicli non-ovulatori presenta una sindrome da ovaio policistico sottostante. 4 Altre possibili cause di emorragie uterine abnormi non-ovulatorie comprendono diabete mellito incontrollato, 6 ipo- o iper-tiroidismo, 8,9 iperprolattinemia; 4 queste patologie possono determinare l anovulazione interferendo con l asse ipotalamo-ipofisi-ovaie. 6 I farmaci antiepilettici (ed in particolare l acido valproico) possono causare aumento ponderale, iperandrogenismo e anovulazione. 10 L assunzione di antipsicotici tipici (es. aloperidolo, clorpromazina, tiotixene) e di alcuni antipsicotici atipici (es. clozapina, risperidone) può contribuire all anovulazione determinando un aumento dei livelli di prolattina. 11 Anovulazioni ricorrenti determinano un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma endometriale. 4,7,12 Nelle adolescenti il carcinoma dell endometrio è raro, ma viene comunque descritto; la patologia va presa in considerazione in presenza di anovulazioni ricorrenti per 2-3 anni o di un obesità patologica. 23 Circa il 14% delle donne prima della menopausa con cicli non-ovulatori ricorrenti sviluppa un carcinoma endometriale o il suo precursore, l iperplasia con atipia. 7 Il 10-20% dei carcinomi endometriali viene diagnosticato in donne prima della menopausa. 13,14 Le donne esposte al rischio più elevato presentano età avanzata, obesità, nulliparità, diabete, infertilità, una storia familiare di carcinoma del colon, una storia di terapia estrogenica cronica senza opposizione, o di assunzione di tamoxifene. 4,12-14 Uno studio ha descritto l incidenza più elevata di anormalità endometriali, comprese tra l iperplasia senza atipia ed il carcinoma, tra le donne prima della menopausa di età superiore o pari a 45 anni con emorragie uterine abnormi (numero di pazienti per rendere indicato lo screening, number needed to screen [NNS] = 13), di peso superiore o pari a 90 kg (NNS = 8) o con entrambi i fattori (NNS = 5). 13 L iperplasia senza atipia viene in genere considerata benigna, e meno del 5% dei casi progredisce a carcinoma. 24,25 Al contrario, il 30% dei casi di iperplasia con atipia progredisce a carcinoma, 24 ed il 42,6% delle donne con iperplasia con atipia presenta un adenocarcinoma endometriale non ancora diagnosticato. 26 Valutazione della paziente Le pazienti con cicli irregolari che devono essere sottoposte ad una valutazione comprendono le adole- 7 - novembre Minuti

4 Tabella 2. Esami di imaging e campioni di tessuti da esaminare per l individuazione di patologie endometriali in donne prima della menopausa Esame Utilità Limitazioni e controindicazioni Efficacia Biopsia Facilmente disponibile; bassi tassi di endometriale complicanze 28 Isteroscopia ambulatoriale Eco-isterografia con soluzione salina Ecografia transvaginale Visualizzazione diretta della cavità uterina; consente di eseguire biopsie mirate durante l esame Presenta gli stessi vantaggi dell ecografia transvaginale, ma con una migliore capacità di diagnosticare alterazioni endometriali 21,22 Individua tumori uterini, polipi, alterazioni endometriali e miometriali; consente la valutazione delle ovaie Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 21, 22, Gravidanza; malattia infiammatoria pelvica attiva; patologie della coagulazione; infezioni o patologie cervicali 28 Più costosa dell ecografia transvaginale 21 ; non consente di valutare miometrio o le ovaie Più costosa dell ecografia transvaginale; disponibilità più limitata rispetto all ecografia transvaginale Meno sensibile e specifica rispetto all eco-isterografia con soluzione salina Sensibilità 91% e specificità 98% nell individuare carcinomi 29 ; sensibilità 82,3% e specificità del 98% nell individuare iperplasia con atipia 29 Sensibilità 94% e specificità 89% nell individuare alterazioni intracavitarie (dati ottenuti in donne prima della menopausa ed in post-menopausa) 30 Sensibilità 88-99% e specificità 72-95% nell individuazione di alterazioni intracavitarie in donne prima della menopausa 21,22 Sensibilità 60-92% e specificità 72-95% nell individuare alterazioni intracavitarie in donne prima della menopausa 21,22 lamo-ipofisi-ovaie, ancora immaturo, può determinare cicli non-ovulatori per 2-3 anni. 2,6 Anche fino ad 8 anni prima della menopausa le donne possono presentare di nuovo cicli non-ovulatori intermittenti. 2 Nel corso del restante periodo riproduttivo, d altro canto, cicli irregolari ricorrenti, causati da mancate ovulazioni, devono essere considerati abnormi. 4 In assenza di ovulazione non si verifica la formazione del corpo luteo e di conseguenza non avviene la produzione di progesterone; ciò determina una stimolazione estrogenica prolungata dell endometrio, con proliferazione eccessiva, instabilità endometriale, emorragie erratiche. 4 Una percentuale pari al 6-10% delle donne con cicli non-ovulatori presenta una sindrome da ovaio policistico sottostante. 4 Altre possibili cause di emorragie uterine abnormi non-ovulatorie comprendono diabete mellito incontrollato, 6 ipo- o iper-tiroidismo, 8,9 iperprolattinemia; 4 queste patologie possono determinare l anovulazione interferendo con l asse ipotalamo-ipofisi-ovaie. 6 I farmaci antiepilettici (ed in particolare l acido valproico) possono causare aumento ponderale, iperandrogenismo e anovulazione. 10 L assunzione di antipsicotici tipici (es. aloperidolo, clorpromazina, tiotixene) e di alcuni antipsicotici atipici (es. clozapina, risperidone) può contribuire all anovulazione determinando un aumento dei livelli di prolattina. 11 Anovulazioni ricorrenti determinano un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma endometriale. 4,7,12 Nelle adolescenti il carcinoma dell endometrio è raro, ma viene comunque descritto; la patologia va presa in considerazione in presenza di anovulazioni ricorrenti per 2-3 anni o di un obesità patologica. 23 Circa il 14% delle donne prima della menopausa con cicli non-ovulatori ricorrenti sviluppa un carcinoma endometriale o il suo precursore, l iperplasia con atipia. 7 Il 10-20% dei carcinomi endometriali viene diagnosticato in donne prima della menopausa. 13,14 Le donne esposte al rischio più elevato presentano età avanzata, obesità, nulliparità, diabete, infertilità, una storia familiare di carcinoma del colon, una storia di terapia estrogenica cronica senza opposizione, o di assunzione di tamoxifene. 4,12-14 Uno studio ha descritto l incidenza più elevata di anormalità endometriali, comprese tra l iperplasia senza atipia ed il carcinoma, tra le donne prima della menopausa di età superiore o pari a 45 anni con emorragie uterine abnormi (numero di pazienti per rendere indicato lo screening, number needed to screen [NNS] = 13), di peso superiore o pari a 90 kg (NNS = 8) o con entrambi i fattori (NNS = 5). 13 L iperplasia senza atipia viene in genere considerata benigna, e meno del 5% dei casi progredisce a carcinoma. 24,25 Al contrario, il 30% dei casi di iperplasia con atipia progredisce a carcinoma, 24 ed il 42,6% delle donne con iperplasia con atipia presenta un adenocarcinoma endometriale non ancora diagnosticato. 26 Valutazione della paziente Le pazienti con cicli irregolari che devono essere sottoposte ad una valutazione comprendono le adole- 7 - novembre Minuti

5 Valutazione e trattamento delle emorragie uterine abnormi non-ovulatorie Eseguire raccolta anamnestica ed esame obiettivo per escludere patologie sistemiche, effetti di farmaci, sindrome dell ovaio policistico, patologie cervicali e vaginali Test per la gravidanza, livelli di TSH e di prolattina 4,8,9 Adolescenti e donne <35 anni senza fattori di rischio di carcinoma endometriale A Trattare con contraccettivi orali combinati (etinilestradiolo <=35 mcg) 4,9 o Cicli di progestinici: medrossiprogesterone, 10 mg al giorno per giorni al mese 4 Se le emorragie irregolari o eccessive continuano, eseguire una biopsia endometriale 4,9 Se la biopsia endometriale risulta normale, eseguire ecografia transvaginale o eco-isterografia con soluzione salina per escludere alterazioni strutturali 4,9 Se l eziologia continua a non essere chiara, indirizzare il paziente all esecuzione di un isteroscopia Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 4, 8, 9, 12-14, 31 Adolescenti o donne <35 anni con anovulazioni ricorrenti e/o altri fattori di rischio per carcinoma endometriale 4,12-14 (Tabella 1) Biopsia endometriale Ripetere la biopsia endometriale dopo 3-6 mesi 9,14 Se l iperplasia persiste indirizzare la paziente ad un ginecologo Donne >=35 anni con sospetto di anovulazione 4 Endotelio normale Iperplasia senza atipia Iperplasia con atipia Adenocarcinoma Vai ad A Trattare con medrossiprogesterone, 10 mg al giorno per 14 giorni al mese 14 o megesterolo ogni giorno, 40 mg 14 o inserimento di sistema uterino di liberazione di levonogestrel 31 Indirizzare la paziente ad un ginecologo 14 Figura 1. Algoritmo per la valutazione ed il trattamento delle emorragie uterine abnormi non-ovulatorie Indirizzare la paziente ad un oncologo ginecologico 14 scenti che presentano costantemente più di 3 mesi tra un ciclo e l altro, 6 oppure che presentano cicli irregolari da più di 3 anni; 4 le donne in cui si sospettano cicli anovulatori ricorrenti; 4 le donne presumibilmente in perimenopausa che lamentano un aumento del volume o della durata delle emorragie mestruali, cicli mestruali di durata inferiore a 21 giorni, spotting tra un ciclo mestruale e l altro, emorragie in seguito a rapporti sessuali. 27 La valutazione iniziale della paziente deve comprendere la raccolta anamnestica, l esame obiettivo alla ricerca di obesità e irsutismo (manifestazioni cliniche tipiche della sindrome dell ovaio policistico), 4-6 un test di gravidanza, la misurazione dei livelli di ormone stimolante la tiroide 4,8,9 e di prolattina. 4,9 ACOG consiglia una valutazione del tessuto endometriale, per escludere la presenza di un carcinoma, nei seguenti casi: adolescenti e donne di età inferiore a 35 anni con stimolazione estrogenica prolungata senza opposizione progestinica; donne di età superiore o pari a 35 anni con sospette emorragie non-ovulatorie; donne con emorragie non-ovulatorie abnormi che non rispondono ad un trattamento medico. 4 La biopsia endometriale condotta a livello ambulatoriale rappresenta una procedura relativamente poco costosa, di semplice esecuzione, con un basso rischio di complicanze. 28 I possibili reperti comprendono un endometrio benigno, un iperplasia semplice o complessa senza atipia, un iperplasia con atipia, un adenocarcinoma endometriale. 2,14 Tra le donne prima della menopausa la biopsia endometriale presenta una sensibilità pari all 82,3% nell individuare un iperplasia con atipia, e del 91% nell individuare un carcinoma endometriale; per entrambe le patologie la specificità è del 98% 29 (Tabella 2 21,22,28-30 ). Le donne esposte ad un basso rischio di carcinoma endometriale e le donne con istologia endometriale benigna che continuano a presentare emorragie eccessive o irregolari malgrado il trattamento vanno sottoposte ad esami di imaging, volti ad escludere la presenza di alterazioni strutturali associate. 4,9 Se non vengono identificate alterazioni il medico deve prendere in considerazione un isteroscopia. 4 La Figura 9 - novembre Minuti

6 Tabella 3. Terapia farmacologica delle emorragie uterine abnormi Farmaco Posologia Commenti Emorragie anovulatorie Contraccettivi orali combinati 4 <=35 mcg di etinilestradiolo monobasico o pillola trifasica Fornisce la contraccezione. Le controindicazioni comprendono: fumatrici di età superiore a 35 anni, storia personale o rischio elevato di trombosi venosa profonda o di embolie polmonari, fattori di rischio multiplo per aterosclerosi e malattie cardiovascolari, storia di carcinoma della mammella, cirrosi grave o carcinoma epatico 33 Medrossiprogesterone 10 mg al giorno per Non fornisce la contraccezione. Da utilizzare con cautela in pazienti con grave acetato giorni al mese disfunzione epatica Iperplasia endometriale senza atipia Medrossiprogesterone 10 mg al giorno per Non fornisce la contraccezione. Da utilizzare con cautela in pazienti con grave acetato giorni al mese disfunzione epatica Megestrolo mg al giorno Non fornisce la contraccezione. Da utilizzare con cautela in pazienti con grave disfunzione epatica Sistema intrauterino Rilascia 20 mcg in 24 Tasso di regressione del 96% di iperplasia senza atipia. 31 Ottiene la contraccezione di rilascio di levonorgestrel ore per 5 anni. Può causare mestruazioni irregolari o amenorrea. Le controindicazioni comprendono il carcinoma della mammella, alterazioni uterine che determinano una distorsione della cavità; infezioni acute pelviche o cervicali; cirrosi grave o carcinoma epatico. 33 Più costoso nella fase iniziale, ma costo simile ad altre terapie quando viene suddiviso nei 5 anni Emorragie ovulatorie Sistema intrauterino di rilascio di levonorgestrel 34,35 Medrossiprogesterone acetato 34 FANS 36,37 Ibuprofene Naproxene Acido mefenamico Acido tranexamico 38,39 Rilascia 20 mcg ogni 24 ore 10 mg al giorno per giorni al mese Autorizzazione dalla FDA nel 2009 per il trattamento della menorragia; si vedano anche i commenti riportati sopra Non fornisce la contraccezione. Efficace come terapia di breve periodo per diminuire emorragie eccessive. Nel lungo periodo non tollerato altrettanto bene dei sistemi intrauterini di rilascio di levonorgestrel. Utilizzare con cautela nelle pazienti con grave disfunzione epatica mg al giorno, 5 giorni al mese 5 giorni fino al termine delle mestruazioni. Tratta la dismenorrea. Iniziare la somministrazione il primo giorno delle mestruazioni, e continuare per mg al giorno, Utilizzare con cautela nelle pazienti con rischio gastrointestinale 5 giorni al mese 1500 mg al giorno, 5 giorni al mese 650 mg; 2 compresse 3 volte al giorno, 5 giorni al mese Autorizzazione di FDA nel 2009 per il trattamento della menorragia. Iniziare il trattamento il primo giorno delle mestruazioni e continuare per 5 giorni. 38,39 Cautela in pazienti con una storia o con fattori di rischio per patologie tromboemboliche o renali. FDA = Food and Drug Administration; ND: non disponibile; FANS: farmaci anti-infiammatori non-steroidei. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 4, 9, 11, 14, 31, presenta un algoritmo per la valutazione ed il trattamento delle emorragie uterine abnormi non-ovulatorie. 4,8,9,12-14,31 Trattamento Esiste uno scarso consenso tra i diversi autori sui regimi terapeutici specifici da adottare nelle pazienti con emorragie uterine abnormi non-ovulatorie. 32 Le opzioni di tipo farmacologico sono elencate in Tabella 3. 4,9,11,14,31,33-39 ACOG consiglia un trattamento con contraccettivi orali di combinazione o con progestinici. 4 La terapia con progestinici ed i contraccettivi orali inducono l emorragia da interruzione della stimolazione ormonale, diminuiscono il rischio di iperplasia o di carcinomi, e correggono qualsiasi perdita mestruale eccessiva associata. 4 In queste pazienti sono preferibili i contraccettivi orali contenenti 35 mcg o meno di etinilestradiolo. 4 Sono efficaci anche cicli di medrossiprogesterone acetato per via orale, con una posologia di 10 mg al giorno per 14 giorni al mese. 9 Per le pazienti con iperplasia senza atipia le opzioni terapeutiche comprendono cicli di medrossiprogesterone acetato per via orale, con una posologia di 11 - novembre Minuti

7 10 mg al giorno per 14 giorni al mese, la somministrazione continua di megestrolo (40 mg al giorno), 14 oppure il sistema intrauterino di rilascio di levonorgestrel. 31 La biopsia endometriale va ripetuta 3-6 mesi dopo l inizio del trattamento, in modo da poter accertare l eventuale risoluzione dell iperplasia. 9,14 In considerazione dei tassi elevati di progressione a carcinoma, le pazienti con iperplasia ed atipia devono essere indirizzate ad uno specialista. 14 In queste pazienti il trattamento consigliato è l isterectomia; le donne che desiderano mantenere la fertilità possono sottoporsi ad un trattamento progestinico e ad un attento follow-up. 14 Le donne con diagnosi di adenocarcinoma devono essere indirizzate ad un oncologo ginecologico, e devono essere sottoposte ad isterectomia con stadiazione della neoplasia. 14 Emorragie uterine abnormi ovulatorie Le emorragie uterine abnormi ovulatorie, o menorragia, si presentano come emorragie che avvengono ad intervalli normali e regolari, ma che sono di volume o di durata eccessivi. 2 L ipotiroidismo, 8,9 epatopatie avanzate 6 o patologie della coagulazione 4,6 possono causare menorragia; altre possibili cause sono i fibromi sottomucosi ed i polipi endometriali. 16,17 La malattia di von Willebrand, la più frequente malattia della coagulazione di tipo ereditario, 19 è presente in circa il 13% delle pazienti con menorragia. 18 La prevalenza è probabilmente ancora più elevata nelle pazienti adolescenti con emorragie uterine eccessive. 6,15 Diversamente dalle pazienti con emorragie uterine abnormi non-ovulatorie, le pazienti con emorragie uterine abnormi ovulatorie producono progesterone, eliminano l endometrio in maniera regolare, e presentano un rischio minimo di sviluppare carcinomi. 7 In circa la metà delle pazienti con menorragia non è possibile identificare una causa. 40 Valutazione delle pazienti La valutazione iniziale di una paziente con menorragia deve comprendere un test di gravidanza, un esame emocromocitometrico completo 9 e la misurazione dei livelli dell ormone stimolante la tiroide. 8,9 La American Academy of Pediatrics e ACOG consigliano di ricercare, nelle pazienti adolescenti con menorragia, eventuali patologie della coagulazione, ed in particolare la malattia di von Willebrand. 6,15 Nelle donne con menorragia la ricerca di una patologia della coagulazione è indicata in presenza di uno o di più di uno dei seguenti fattori: una storia familiare di malattie della coagulazione; mestruazioni di durata pari o superiore a 7 giorni, con emorragie massicce e limitazioni nelle attività quotidiane durante la maggior parte dei cicli; una storia di terapie per anemia; una storia di emorragie eccessive in occasione di estrazioni dentali, parti, aborti spontanei, interventi chirurgici. 20 Nella ricerca di una malattia della coagulazione la valutazione iniziale deve comprendere un esame emocromocitometrico completo (alla ricerca di anemia, leucemie, trombocitopenia), nonché la determinazione dei tempi di protrombina e di tromboplastina parziale attivata (alla ricerca di deficit di fattori della coagulazione). 6,19 Gli approcci successivi, alla ricerca di alterazioni specifiche, ed in particolare della malattia di von Willebrand, sono vari, ed in questi casi è consigliabile l intervento di un ematologo. 6,15,19,20 Polipi uterini e fibromi, poco frequenti nelle pazienti adolescenti, 41 possono essere la causa della menorragia in pazienti adulte. 16,17 In queste pazienti l ecografia transvaginale consente una valutazione di ovaie, utero ed endometrio. 21,22 L eco-isterografia con soluzione salina prevede l infusione intrauterina della soluzione durante un ecografia transvaginale, allo scopo di consentire una visualizzazione più precisa dell endometrio. 21 In due studi di piccole dimensioni, condotti su donne prima della menopausa, l ecografia transvaginale ha presentato una sensibilità del 60-92% ed una specificità del 62-93% nella diagnosi di lesioni intracavitarie. In entrambi gli studi l eco-isterografia con soluzione salina ha migliorato la sensibilità, fino a raggiungere l 88-99%, e la specificità, fino a raggiungere il 72-95%. 21,22 Nei casi in cui l ecografia non evidenzia una causa eziologica e l emorragia non risponde alla terapia medica, oppure in presenza di un rischio significativo di carcinoma endometriale, è consigliabile procedere ad una valutazione più approfondita, con l esecuzione di una biopsia endometriale 4 o con la visualizzazione diretta dell endometrio mediante isteroscopia. 30 L isteroscopia presenta una sensibilità del 94% ed una specificità dell 89% nell individuazione di alterazioni intracavitarie. 30 Trattamento Gli obiettivi del trattamento della menorragia sono la riduzione del flusso emorragico e la correzione dell anemia. A tale proposito sono disponibili opzioni terapeutiche ormonali e non ormonali (Tabella 3 4,9,11,14,31,33,39 ). La Figura 2 presenta un algoritmo per la valutazione ed il trattamento delle emorragie uterine abnormi ovulatorie. 2,4,6,8,9,15-22,30,34-39,42,43 Terapie ormonali. I progestinici sono efficaci nel ridurre le emorragie mestruali eccessive. Diversa novembre Minuti

8 Valutazione e trattamento delle emorragie uterine abnormi ovulatorie Ciclo mestruale regolare, ma eccessivamente intenso o di durata superiore a 7 giorni 2 Raccolta anamnestica ed esame obiettivo per escludere patologie sistemiche o un ingrandimento dell utero Test di gravidanza, livelli di ormone stimolante la tiroide, 6,8,9 emocromo completo 9 Pazienti adolescenti 4,6 o adulte con risultati positivi allo screening per una possibile patologia della coagulazione 20 (Tabella 1)? Sì Valutazione per una patologia della coagulazione, in collaborazione con un ematologo 6,15,18,19 Se la diatesi emorragica persiste trattare come indicato No Esami di imaging alla ricerca di alterazioni strutturali, con ecografia transvaginale o eco-isterografia con soluzione salina 9,21,22 (in presenza di un rischio elevato di carcinoma endometriale [Tabella 1], prendere in considerazione, in aggiunta agli esami di imaging, una biopsia endometriale [Figura 1]) Fibroma sottomucoso Inviare ad uno specialista per una possibile fibrectomia 16 o per un intervento di embolizzazione dell arteria uterina Polipo endometriale Inviare ad uno specialista per una polipectomia 17 Risultati normali agli esami di imaging Trattare con 10 mg di medrossiprogesterone acetato per 21 giorni al mese per 3-6 mesi 34 oppure Inserire un sistema intrauterino di liberazione di levonorgestrel 35 oppure Iniziare un ciclo con anti-infiammatori non-steroidei, iniziando il primo giorno della mestruazione e continuando fino al termine della mestruazione 36,37 oppure Somministrare acido tranexamico, 2 compresse da 650 mg 3 volte al giorno dal primo al quinto giorno del ciclo mestruale 38,39 Se l emorragia eccessiva non risponde ad un ciclo di 3-6 mesi di trattamento, prendere in considerazione una biopsia endometriale o una isteroscopia, 4,9,30 un ablazione endometriale o un isterectomia 43 Figura 2. Algoritmo per la valutazione ed il trattamento delle emorragie uterine abnormi ovulatorie. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 2, 4, 6, 8, 9, 15-22, 30, 34-39, 42, 43. mente dai cicli più brevi di progestinici per via orale utilizzati nel trattamento delle emorragie uterine abnormi non-ovulatorie, nelle pazienti con menorragia la terapia con progestinici, per essere efficace, va condotta per 21 giorni al mese. 34 Il rilascio continuo di progesterone assicurato dai sistemi intrauterini di liberazione del levonorgestrel riducono la menorragia in maniera più efficace rispetto ai progestinici orali. 35 I sistemi intrauterini, inoltre, sono meglio tollerati delle terapie orali condotte per 21 giorni, e presentano punteggi di soddisfazione della paziente nei confronti del trattamento simili a quelli di interventi come l isterectomia e l ablazione endometriale, ma ad un costo economico significativamente più basso. 35,44 Il sistema intrauterino di liberazione del levonorgestrel è l unico contraccettivo che ha ricevuto l autorizzazione della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento della menorragia. I contraccettivi orali sono in grado di ridurre il flusso mestruale, in particolare quando vengono utilizzati in maniera continua, 45 ma non sono stati specificamente studiati in donne con menorragia. Esistono pertanto pochi dati in supporto della loro efficacia in queste pazienti. 46 I contraccettivi orali rappresentano tuttavia il trattamento di scelta nelle pazienti affette dalla malattia di von Willebrand e che desiderano anche una protezione contraccettiva. 19 Terapie non-ormonali. Ai dosaggi previsti i farmaci anti-infiammatori non-steroidei (FANS) diminuiscono i livelli di prostaglandine, e riducono di conseguenza il flusso mestruale. 36 In uno studio di piccole dimensioni naprossene e acido mefenamico hanno diminuito il flusso mestruale, rispetti novembre Minuti

9 vamente, del 46% e del 47%. 37 Non esistono indicazioni di maggiore efficacia di un FANS rispetto ad un altro, 36 mentre il costo economico dei diversi farmaci varia in maniera considerevole. L acido trenexamico, farmaco anti-fibrinolitico che previene l attivazione del plasminogeno, ha ricevuto l autorizzazione della FDA per il trattamento della menorragia. Due compresse da 650 mg, assunte 3 volte al giorno per i primi 5 giorni del ciclo ottengono una diminuzione del flusso mestruale più significativa rispetto a quella descritta con i FANS. 38 Il trattamento con acido trenexamico era inizialmente associato a timori riguardanti un aumento dei tassi di trombosi; studi a lungo termine non hanno tuttavia confermato tali preoccupazioni. 38 Il trattamento risulta tuttavia significativamente limitato dal costo economico. Il farmaco è probabilmente più indicato in donne con patologie della coagulazione che desiderano mantenere la propria fertilità o che presentano controindicazioni alla somministrazione di contraccettivi orali. Terapia chirurgica. I polipi ed i leiomiomi uterini, ed in maniera specifica i fibromi sottomucosi, possono causare menorragia. In donne con polipi endometriali la polipectomia per via isteroscopica riduce del % i sintomi da emorragie uterine abnormi. 17 Per quanto riguarda la menorragia associata a fibromi sottomucosi, la resezione chirurgica può consentire alla donna di portare a termine una gravidanza. 16 La resezione può regolarizzare i cicli mestruali, anche se l impatto a lungo termine sulle capacità riproduttive non è del tutto chiaro. 16 Un trattamento alternativo dei fibromi prevede l embolizzazione dell arteria uterina, l embolizzazione percutanea dei vasi peri-fibroma che determina l infarto del fibroma. 42 Gli effetti dell embolizzazione dell arteria uterina sulle future gravidanze necessitano di ulteriori studi. 42 Sia quando le emorragie uterine abnormi causate da fibromi vengono trattate con resezione chirurgica, sia quando vengono trattate con embolizzazione dell arteria uterina, in circa il 20% dei casi le donne devono essere successivamente sottoposte a un isterectomia a causa di emorragie uterine abnormi ricorrenti. 16,42 Nei casi in cui le emorragie uterine abnormi non rispondono al trattamento medico si può prendere in considerazione un ablazione endometriale (distruzione chirurgica dell endometrio). 43 Questo tipo di intervento viene considerato permanente, e non è indicato in donne che desiderano mantenere la propria fertilità. Cinque anni dopo l ablazione circa un terzo delle donne necessita di un secondo intervento. 43 Nelle donne che non sono interessate a mantenere la propria fertilità l isterectomia rappresenta il trattamento definitivo delle emorragie uterine abnormi. Rispetto agli interventi che risparmiano l utero, gli svantaggi associati all isterectomia comprendono un numero più elevato di effetti collaterali, periodi di recupero più lunghi, costi iniziali più elevati. 42,43 L isterectomia si può anche associare ad un insorgenza più precoce (circa di 4 anni) di insufficienza ovarica. 47 Gli autori La Dr.ssa M.G. Sweet, la Dr.ssa T.A. Schmidt-Dalton ed il Dr. P.M. Weiss sono, rispettivamente, Assistant Professor of Family Medicine, Assistant Professor of Family Medicine e Professor and Chair del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Virginia Tech Carilion School of Medicine and Research Institute, di Roanoke, Virginia (Stati Uniti). Il Dr. K.P. Madsen lavora come medico presso la 87 th Medical Group Family Health Clinic, Joint Base McGuire-Dix-Lakehurst, New Jersey (Stati Uniti) Le opinioni e le affermazioni contenute nell articolo sono personali degli autori, e non possono essere considerate ufficiali o espressioni del Medical Department della U.S. Air Force o della U.S. Air Force in generale. Gli autori non riferiscono rilevanti affiliazioni finanziarie. Note bibliografiche 1. Fraser IS, Langham S, Uhl-Hochgraeber K. Health-related quality of life and economic burden of abnormal uterine bleeding. Expert Rev Obstet Gynecol. 2009;4(2): Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:402, 547, 549, , , 566, 569, , 808, Fraser IS, Critchley HO, Munro MG, Broder M; Writing Group for this Menstrual Agreement Process. 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