GLI ESTROPROGESTINICI NELLE DIVERSE FASI DEL CICLO RIPRODDUTTIVO FEMMINILE

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1 GLI ESTROPROGESTINICI NELLE DIVERSE FASI DEL CICLO RIPRODDUTTIVO FEMMINILE Volpe A., Dante G., La Marca A. Dipartimento Materno-Infantile, Sezione di Ginecologia ed Ostetricia, Azienda Ospedaliera-Universitaria, Policlinico di Modena INTRODUZIONE L Abnormal uterine bleeding è una delle cause più frequenti di consultazione ginecologica (10%-20%) e si riferisce ad irregolarità del ciclo del tipo menorragia, metrorragia, menometrrragia. L approccio diagnostico e terapeutico a tale disturbo deve essere differente a seconda che si verifichi in età adolescenziale, riproduttiva, in perimenopausa o in post menopausa. In età riproduttiva è opportuno ricercare le cause tra le patologie disfunzionali come le anomalie ovulatorie e deficit della fase luteale, inoltre è necessario anche escludere la presenza di una gravidanza intra o extrauterina. In perimenopausa è frequente il riscontro sia di cause organiche: miomi sottomucosi, polipi endometriali, endometrite cronica, neoplasia, che di patologie disfunzionali. Infine durante la fase postmenopausale le cause più frequenti dell AUB sono l atrofia endometriale, la terapia ormonale sostitutiva e le lesioni organiche benigne e maligne. Indipendentemente dall età in cui si manifesta l AUB, nel percorso diagnostico è necessario non trascurare la presenza di patologie sistemiche come coagulopatie emorragiche, piastrinopenie, alterazioni dell emostasi, alterazioni nella funzionalità tiroidea, epatica e renale. Altrettanto importante è la concomitante assunzione di terapie a base di farmaci che interferiscono con la normale crasi ematica come anticoagulanti, acido acetilsalicilico, corticosteroidi. È quindi fondamentale distinguere le forme funzionali e quelle organiche tramite un anamnesi accurata, accertamenti ematochimici e strumentali mirati. (1) DIAGNOSI L iter diagnostico deve essere adeguato e stabilire l origine organica o funzionale dell AUB al fine di mettere in atto un adeguata terapia, l esame diagnostico ideale deve essere a basso costo, poco invasivo e dotato di alta specificità e sensibilità. Le procedure diagnostiche considerate di scelta nella valutazione delle pazienti con AUB sono quelle che permettono una visualizzazione diretta della cavità uterina come l isteroscopia, oppure indiretta come l ecografia e l isterosonografia. Numerosi studi considerano l ecografia transvaginale una procedura efficace ed efficiente nello studio delle pazienti con sanguinamento uterino in post-menopausa, mentre il suo ruolo durante la premenopausa non è stato ancora ben definito. Alcuni lavori riportano un valore predittivo positivo del 94% in assenza di un quadro ecografico patologico, mentre in caso di referto ecografico patologico o dubbio è necessario ricorrere a metodiche di secondo livello come la sonoisterografa e l isteroscopia (2). Molti studi dimostrano una superiorità della sonoisterografia rispetto all ecografia transvaginale, quest ultima infatti mostra migliore sensibilità (88%-100%), specificità (76%-98%), valore predittivo positivo e negativo nella valutazione della patologia endocavitaria. Risulta inoltre essere una metodica modicamente invasiva, 51

2 sicura e ben tollerata dalle pazienti (3). Uno dei principali vantaggi della sonoisterografia, secondo alcuni autori, è quello di ridurre il numero di isteroscopie diagnostiche. L isteroscopia diagnostica con biopsia mirata è attualmente considerata la metodica più valida in quanto permette la visualizzazine diretta dell endometrio e l esecuzione dell esame istologico. Questi esami strumentali vanno comunque sempre associati ad un anamnesi accurata, a specifici dosaggi ormonali mirati e ad una visita ginecologica minuziosa che può orientare ad individuare un eventuale patologia organica a carico degli organi genitali (4). METRORRAGIE IN ETA ADOLESCENZIALE Le metrorragie, e gli altri sanguinamenti genitali tipici dell età adolescenziale, quali l ipermenorrea e i sanguinamenti intermestruali, sono provocati nella maggior parte dei casi da forme disfunzionali, tra queste la principale è l immaturità dell asse riproduttivo. Questa è provocata da un alterazione dei meccanismi di feed-back regolati da fenomeni neuroendocrini che modulano le funzioni ipotalamo-ipofisarie. Il raggiungimento di una stabilità del ciclo mestruale necessita di un graduale aumento dell attività secretoria del sistema Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH)-gonadotropine associato ad una sua azione sincrona con le cellule ovariche steroidosecernenti. Contemporaneamente a questi processi deve completarsi la maturazione dei meccanismi di feed-back indotti ed esercitati dagli estrogeni e dai peptidi regolatori prodotti dall ovaio, quali inibina, attivina e follistatina. Durante l adolescenza oltre che dal perfezionamento del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio, la regolarità mestruale può essere influenzata anche dallo sviluppo fisico, somatico e corporeo, caratteristiche fondamentali non solo per il mantenimento della ciclicità ovarica, ma anche per l innesco del menarca stesso (1). Per la comparsa del menarca è infatti necessaria una quantità di grasso corporeo superiore al 17% del peso corporeo, ma è necessario almeno il 22% di massa grassa perché si instauri una ciclicità mestruale regolare. Di fronte a ripetute menorragie post-menarcali, prima di intraprendere qualsiasi terapia è indicato eseguire esami ematochimici appropriati per chiarire se il problema sia legato a fattori sistemici o coaugulativi oppure a disfunzioni ormonali. Una volta stabilito che il problema dell AUB sia di origine endocrina, è necessario programmare una terapia sia per la fase acuta che, se necessario, per la fase cronica. L obiettivo deve essere quello di creare un giusto equilibrio estroprogestinico atto a regolare la realizzazione dell evento mestruale. Il trattamento ottimale per questa fascia d età, in assenza di controindicazioni, è rappresentato dall estroprogestinico. Gli estrogeni ad alte dosi inducono un rapido sviluppo dell endometrio, aumentano la sintesi dei fattori della coaugulazione, riducono l antitrombina III, e stimolano l aggregazione piastrinica. L effetto emostatico della terapia estroprogestinica si ottiene con dosaggi elevati di estroprogestinici protratti per alcuni giorni con successiva riduzione della posologia al momento della diminuzione del saguinamento. 52

3 La terapia deve essere proseguita per almeno giorni, in modo da avere l emorragia da privazione nel momento in cui è evidente un miglioramento. Nei casi di sanguinamento contenuto, una sola compressa al giorno della formulazione estroprogestinica può essere sufficiente per le fasi iniziali della terapia. L azione dei progestinici sia assunti da soli che nella combinazione contraccettiva ha un effetto antiestrogenico riducendo l iperplasia endometriale, bloccando le mitosi delle cellule endometriali e la trascrizione degli oncogeni indotta dagli estrogeni. Inoltre i progestinici, come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), hanno la capacità di inibire la fosfolipasi A2 e quindi hanno un azione antiprostaglandinica. L estroprogestinico ha un effetto emostatico rapido e previene le recidive, ma nei casi in cui ci siano controindicazioni assolute all uso di questi preparati, si può ricorrere all uso dei FANS che inducono vasocostrizione ed aggregazione piastrinica. METRORRAGIE NELLA DONNA IN ETA FERTILE Una terapia medica è indicata in donne giovani con diagnosi di menorragia su base disfunzionale o idiopatica che non vogliono escludere la possibilità di una gravidanza, che sarebbe compromessa in caso di trattamenti di tipo chirurgico come l ablazione endometriale. In questi casi i contraccettivi orali (CO), in assenza di controindicazioni, rappresentano una valida risorsa terapeutica proprio per il loro effetto di inibizione sia della proliferazione endometriale che dei mediatori coinvolti nel sanguinamento mestruale. Durante l assunzione di estroprogestinici è stata documentata una riduzione della perdita ematica del 60% circa, particolarmente indicati sono i preparati con dosaggio di etinilestradiolo di 30 μg, questo per evitare sanguinamenti intermestruali correlabili con dosaggi più bassi (5). In donne con menometrorragie con controindicazioni assolute all assunzione di estrogeni, un alternativa può essere quella della somministrazione di medrossiprogesterone acetato in forma deposito al dosaggio di 150 mg ogni tre mesi. L assunzione di questo farmaco non è però priva di effetti avversi, infatti induce in oltre i 2/3 delle donne che lo assumono alterazioni mestruali che vanno dallo spotting all amenorrea; inoltre può causare aumento ponderale particolarmente marcato in soggetti già in sovrappeso. Infine può comportare un aggravamento della densità minerale ossea in pazienti osteopeniche (6). Un altro presidio utilizzato per la terapia della menorragia idiopatica è l utilizzo di un sistema a dismissione intracavitaria di levonorgestrel. Durante il primo mese di inserimento possono manifestarsi episodi di spotting e sanguinamenti, successivamente si verifica una riduzione del flusso mestruale dell 86% dopo 3 mesi, e del 97% dopo 12 mesi dall applicazione del dispositivo intrauterino (IUS). All inizio del trattamento possono manifestarsi effetti collaterali quali acne, seborrea, cefalea, tensione mammaria, cisti ovariche multiple transitorie, dovuti al passaggio in circolo del progestinico (7). Sul registro Cochrane sono presenti 9 trial randomizzati controllati condotti su donne in età fertile trattate con progesterone o con IUS medicati al progesterone utilizzati nel trattamento di flussi mestruali emorragici. È stato rilevato che lo IUS che rilascia levonorgestrel sia più efficace del noretisterone ciclico assunto per 21 giorni, e sia invece meno efficace per quanto riguarda la riduzione media di perdita mestruale rispetto alll ablazione endometriale, ma questo non sembra incidere sulla soddisfazione delle pazienti rispetto al tipo 53

4 di trattamento. Questo sistema si è dimostrato utile anche in soggetti con menorragia secondaria a disordini emostatici, in cui un approccio chirurgico può comportare un rischio più elevato (8). METRORRAGIE IN PRE E PERIMENOPAUSA Il periodo premenopausale comprende gli anni che precedono la menopausa, e interessa donne con età compresa tra i 40 e i 50 anni. In premenopausa si possono avere cicli anovulatori o alterazioni della fase luteale che oltre a modificazioni del ciclo mestruale possono provocare un iperstimolazione endometriale e miometriale, favorendo la comparsa di iperplasia dell endometrio e fibromatosi uterina. Per questo motivo le alterazioni del flusso mestruale durante questo momento della vita della donna devono sempre essere indagate, e occorre procedere sempre ad una diagnosi differenziale. Questa fase del ciclo riproduttivo è caratterizzata dalla progressiva cessazione della funzione ovarica, questa provoca di una serie di disturbi conseguenti al deficit estrogenico e/o progestinico. I sintomi che più frequentemente si riscontrano in questo periodo sono: alterazioni del flusso mestruale, sintomi vasomotori, difficoltà nella concentrazione, alterazioni del ritmo sonno-veglia, secchezza vaginale, riduzione del tono dell umore, incremento ponderale, riduzione della libido. La durata e l intensità di questi sintomi sono molto variabili. Inoltre si verifica un attivazione del riassorbimento osseo con riduzione della densità minerale conseguente al decremento della steroidogenesi gonadica. Dal punto di vista endocrino, la perimenopausa è caratterizzata da una serie di alterazioni neuroendocrine centrali e periferiche. Negli ultimi anni il numero di donne che in epoca pre e perimenopausale assume terapia estroprogestinica sta progressivamente aumentando, tale cambiamento è dovuto non solo al successo del loro impiego nella correzione dei disturbi da deficit estrogenico e nel controllo delle irregolarità mestruali, ma anche per i benefici non contraccettivi quali la prevenzione della demineralizzazione ossea e del rischio di fratture e nella prevenzione di patologie preneoplastiche e neoplastiche (9). Prevenzione della demineralizzazione ossea: sia nella donna che nell uomo si assiste ad una riduzione della densità di massa ossea (Bone Mineral Density, BMD) per un fisiologico processo di invecchiamento, questo avviene più rapidamente nelle donne in età postmenopausale, infatti in questo periodo tra il 30% e il 50% delle donne va incontro ad una frattura clinicamente evidente. Il principale meccanismo etiopatogenetico dell osteoporosi è la carenza estrogenica (10). Gli steroidi ovarici hanno un ruolo fondamentale nell acquisizione e nel mantenimento della massa ossea; la contraccezione ormonale può influenzare il metabolismo e la densità ossea in tutti i periodi della vita della donna. Numerosi studi sui CO hanno dimostrato i loro effetti positivi sulla densità ossea, la maggior parte degli studi condotti in donne sane eumenorroiche ha dimostrato un effetto neutro sul metabolismo e la densità minerale ossea. Nelle donne ipoestrogeniche la somministrazione di CO a basso dosaggio (20 mcg etinil estradiolo, EE) ha effetti positivi sul metabolismo e la densità ossea. I CO a basso dosaggio (< 20 mcg di EE) sono 54

5 indicati nelle donne con più di 35 anni in assenza di fattori di rischio quali fumo, ipertensione, diabete, dislipidemie, familiarità per patologie cardiovascolari. In questi casi l alternativa può essere l utilizzo di preparati contenenti solo progestinico, anche se l assunzione del progestinico da solo non è sufficiente per alleviare l iniziale sintomatologia climaterica da ipoestrogenismo. Le pillole a basso dosaggio (EE 20 mcg) hanno dimostrato un ottimo controllo del ciclo con riduzione della durata e della quantità del flusso mestruale, oltre ad un impatto positivo sulla sintomatologia vasomotoria e sulla qualità della vita (11). Prevenzione di patologie preneoplastiche e neoplastiche: alcune patologie preneoplastiche e neoplastiche a carico dell endometrio, dell ovaio e del colon retto, compaiono con maggiore frequenza durante la premenopausa. Studi dimostrano che in donne che assumono CO il rischio di carcinoma ovarico si riduce proporzionalmente all aumento della durata d assunzione, l effetto protettivo inizia dopo pochi mesi di assunzione ed è correlato alla durata dell assunzione stessa, permanendo per 20 anni dopo l interruzione della terapia. Tale dato acquista particolare rilevanza se l assunzione del CO avviene in premenopausa inducendo una protezione verso queste neoplasie negli anni di maggiore incidenza naturale del tumore (12-13). CONCLUSIONI La somministrazione di estroprogestinici di sintesi, determina istologicamente un predominante effetto progestativo, inducendo un arresto nella proliferazione ghiandolare, una trasformazione pseudosecretoria ed un edema stromale, seguiti da modificazioni simil-deciduali. Per quanto riguarda l effetto dei CO sull assetto recettoriale endometriale è noto che la presenza in modo continuo di una componente progestinica comporta una riduzione del contenuto di recettori per gli estrogeni, finché divengono nel tempo indosabili con lo stabilizzarsi di un atrofia endometriale. Inoltre soggetti sotto estroprogestinici hanno una ridotta concentrazione di recettori per il progesterone rispetto alla fase secretoria pre-trattamento. E stato dimostrato anche che il trattamento con estroprogestinici comporta una riduzione nella liberazione sia della urochinasi che dell attivatore tissutale del plasminogeno, rispetto ai soggetti non trattati. Tale effetto è anch esso correlato alla componente progestinica dei preparati e si traduce sul piano clinico con una riduzione della perdita ematica mestruale. Gli effetti sull endometrio sono comunque influenzati dalle caratteristiche del preparato contraccettivo, in termini di dosaggio estrogenino, tipo di progestinico, regime di assunzione e dalla fase riproduttiva della donna durante la quale vengono assunti (14). BIBLIOGRAFIA 1) Bruni V, Dei M. Ginecologia dal periodo neonatale all età evolutiva. Firenze: SEE ed. 2000: ) Vercellini P, Cortesi I, Oldani S, Moschetta M, De Giorgi O, Crosignani PG.The role of transvaginal ultrasonography and outpatient diagnostic hysteroscopy in the evaluation of patients with menorrhagia. Hum Reprod 1997;12:

6 3) Guven MA, Bese T, Demirkiran F. Comparison of hydrosonography and transvaginal ultrasonography in the detection of intracavitary pathologies in women with abnormal uterine bleeding. Int J Gynecol Cancer 2004;14: ) Bettocchi S, Selvaggi L. A vaginoscopic approach to reduce the pain of office hysteroscopy. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1997;4: ) Marsh MM, Malakooti N, Taylor NH, Findlay JK,Salamonsen LA. Endothelin and neutral endopeptidase inthe endometrium of women with menorrhagia. Hum reprod 1997;12: ) Bonny AE, Ziegler J, Harvey R, Debanne SM, Secic M, Cromer BA. Weight gain in obese and nonobese adolescent girls initiating depot medroxyprogesterone, oral contraceptive pills, or no hormonal contraceptive method. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160: ) Andersson JK, Rybo G. Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 1990;97: ) Lethaby AE, Cooke I, Rees M. Progesterone or progestogenreleasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD ) Santoro N. The menopausal transition. Am J Med 2005;118(12 Suppl 2): ) Geusens P, Dequeker J, Verstraeten A, Nijs J. Age-,sex-, and menopause-related changes of vertebral and peripheral bone: population study using dual and single photon absorptiometry and radiogrammetry. J Nucl Med 1986;27: ) Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, Benussi C, Genazzani AR. Longitudinal evaluation of perimenopausal femoral bone loss: effects of a low-dose oral contraceptive preparation on bone mineral density and metabolism. Osteoporos Int 2000;11: ) Grimes DA, Economy KE. Primary prevention of gynaecologicalcancers. Am J Obstet Gynecol 1995;172: ) Fernandez E, La Vecchia C, Balducci A, Chatenoud L, Franceschi S, Negri E. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a meta-analysis. Br J Cancer 2001;84: ) Deglidish L. Hormonal Pathology of the endometrium. Mod Pathol 2000;13: