DEFERASIROX ( )

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1 DEFERASIROX ( ) Specialità: Exjade (Novartis) Forma farmaceutica: 28 cpr 125 mg 271,09 28 cpr 250 mg 542,17 28 cpr 500 mg 1084,36 ATC: V03AC03 Categoria terapeutica: sostanze chelanti del ferro Fascia di rimborsabilità: Classe PTN: H-OSP 2 Decisioni della CTR: Farmaco inserito con nota (riunione del ) Indicazioni ministeriali: Deferasirox è indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni ( 7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) in pazienti con beta talassemia major di età pari e superiore a 6 anni. Deferasirox è anche indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata nei seguenti gruppi di pazienti:in pazienti con altre anemie, in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni, in pazienti con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non frequenti (<7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati). Nota: Inserito con richiesta motivata nel rispetto delle indicazioni terapeutiche registrate Analisi della letteratura Il sovraccarico di ferro rappresenta una grave condizione clinica derivante dall incapacità dell organismo di eliminarne la quota in eccesso dai tessuti [1]. Questa condizione è la conseguenza di diverse patologie e può portare allo sviluppo di danni d organo e ad un aumentata mortalità. Nell organismo umano la quantità delle riserve corporee di ferro è mantenuta normalmente tra i 200 e i 1500 mg attraverso un adeguato adattamento dell assorbimento intestinale del ferro, poiché non esiste alcun meccanismo specifico di eliminazione del ferro in eccesso. Negli individui normali, i meccanismi di controllo riducono progressivamente l assorbimento del ferro man mano che aumentano i depositi. Qualsiasi condizione che determina un aumentato ingresso di ferro nell organismo porta inevitabilmente allo sviluppo di un sovraccarico di ferro. Da un punto di vista generale il sovraccarico di ferro può essere classificato come primitivo o secondario a seconda che dipenda da un difetto primitivo della regolazione del metabolismo del ferro e del suo equilibrio o sia secondario ad altre malattie ereditarie o acquisite. L esempio meglio conosciuto di sovraccarico di ferro primitivo è l emocromatosi ereditaria, in cui il ferro è assorbito in quantità eccessiva per un difetto nel controllo del passaggio del ferro dalla cellula intestinale al sangue. Il sovraccarico di ferro secondario comprende, invece, il sovraccarico dovuto o associato a difetti nella produzione dei globuli rossi, epatopatie croniche di varia eziologia, somministrazione eccessiva di ferro per via parenterale (trasfusioni, preparati di ferro per venosa o intramuscolare) od orale. La talassemia major e l anemia sideroblastica sono i due esempi più studiati di sovraccarico di ferro secondario alla somministrazione ripetuta di trasfusioni di sangue e/o ad un alterata produzione dei globuli rossi (eritropoiesi inefficace). La trasfusione di sangue permette la sopravvivenza di pazienti con queste forme di anemia severa, ma determina un eccessivo accumulo di ferro nei tessuti tali da raggiungere livelli tossici ed, infine, letali. L accumulo massivo di ferro nei tessuti e negli organi parenchimatosi (principalmente cuore, fegato e apparato endocrino) può portare agli stessi quadri clinici e anatomo-patologici [2]. La morte avviene, principalmente, a causa di complicazioni cardiache. La terapia del sovraccarico di ferro consiste nella rimozione dell eccesso di ferro dall organismo. La Deferoxamina rappresenta da circa 40 anni lo standard terapeutico per rimuovere l eccesso di ferro dall organismo. L impiego della deferoxamina è, tuttavia, limitato dalla modalità di somministrazione che prevede lunghe infusioni di 8-12 ore per 5-7 giorni la settimana e dai pesanti effetti collaterali che possono, pertanto, avere un impatto negativo sull aderenza del paziente alla terapia [1]. Inoltre, durante un trattamento prolungato con Deferoxamina, soprattutto con dosi superiori a quelle raccomandate e/o quando le dosi non siano state adattate a bassi livelli di ferritina o alluminio serici, sono stati osservati disturbi della visione e dell udito per cui prima di iniziare la terapia ed in seguito ad intervalli di circa 3 mesi, dovrebbero perciò essere eseguiti test oftalmologici ed audiologici [3].

2 Un ulteriore farmaco disponibile in Italia è il Deferiprone, un chelante somministrato per via orale e indicato per l utilizzo in pazienti con beta-talassemia di età > 6 anni, in cui il trattamento con deferoxamina risulti inadeguato o sia controindicato [4]. Le limitazioni di impiego sono in parte dovute alla limitata disponibilità dei dati di efficacia e sicurezza, in parte alla possibile insorgenza di neutropenia ed agranulocitosi che richiede una conta settimanale dei neutrofili. Il farmaco Deferasirox è un agente chelante per somministrazione orale che ha ricevuto una approvazione da parte dell EMEA come farmaco orfano per il trattamento orale del sovraccarico di ferro cronico dovuto a emotrasfusioni (emosiderosi trasfusionale) in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 2 anni [5]. Deferasirox è un legante tridentato (due molecole di deferasirox legate a un atomo di ferro) dotato di alta affinità per il ferro (III) ma con una affinità molto più bassa per lo zinco ed il rame per cui non causa una diminuzione sierica di tali metalli. Deferasirox è viene ben assorbito per via orale, presenta una emivita plasmatica media di 8-16 ore che ne consente la somministrazione in un unica dose giornaliera. L esposizione totale (AUC) è risultata approssimativamente raddoppiata quando assunto con ad un pasto ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi >50% delle calorie) e aumentata di circa il 50% quando assunto con un pasto standard. La biodisponibilità (AUC) di deferasirox è risultata moderatamente (circa 13-25%) più elevata se l assunzione avveniva 30 minuti prima di pasti con contenuto di grassi normale o elevato. Deferasirox si lega al ferro con elevata affinità in rapporto 2:1 e favorendone l escrezione, principalmente nelle feci, a differenza di deferoxamina che viene eliminata per via renale. La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 20 mg/kg di peso corporeo ma per i pazienti che necessitano di ridurre livelli corporei elevati di ferro e che stanno anche ricevendo più di 14 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (circa >4 unità/mese per un adulto) può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 30 mg/kg mentre per i pazienti che non necessitano di ridurre i livelli corporei di ferro e che stanno anche ricevendo meno di 7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (circa <2 unità/mese per un adulto) può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 10 mg/kg. Per i pazienti già adeguatamente trattati con deferoxamina, potrebbe essere considerata una dose iniziale che sia numericamente pari alla metà della dose di deferoxamina. Quando ciò comporta una dose giornaliera minore di 20 mg/kg di peso corporeo, si deve controllare la risposta del paziente e se non si ottiene una sufficiente efficacia deve essere preso in considerazione un aumento della dose. Per quanto riguarda la dose di mantenimento, si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese e di aggiustare la dose, se necessario, ogni 3-6 mesi, sulla base dell andamento dei valori della ferritina sierica. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati in intervalli compresi tra 5 e 10 mg/kg e devono essere adattati alla risposta e agli obiettivi terapeutici del singolo paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Non sono raccomandate dosi superiori a 30 mg/kg perché vi è solo un esperienza limitata con dosi superiori a questo livello. Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 mg/l, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento. Efficacia L efficacia e la tollerabilità di deferasirox sono state valutate dall EMEA in uno studio clinico principale di fase III (studio 0107) e in due studi di supporto di fase II (studi 0108 e 0109), condotti su pazienti con sovraccarico di ferro legato a trasfusioni. Sono, inoltre, stati analizzati due ulteriori studi di fase II (studi 0105 e 0106) e uno studio di fase I (studio 0104). Il piano di sviluppo prevedeva una durata della fase registrativa di dodici mesi per tutti gli studi ma i protocolli degli studi 0105, 0106, 0107, 0108 e 0109 stanno proseguendo come fase di estensione (follow up) per ulteriori 4 anni. Lo studio multicentrico [6] di fase III, randomizzato, controllato, in aperto ha confrontato l efficacia e la tollerabilità a lungo termine di deferasirox vs deferoxamina, in pazienti adulti e pediatrici (età 2 anni) con beta talassemia e sovraccarico di ferro legato a frequenti trasfusioni. Il confronto con deferoxamina è stato motivato dal fatto che questo farmaco viene comunemente utilizzato come standard terapeutico. In questo studio 586 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere deferasirox al dosaggio iniziale di 5, 10, 20 o 30 mg/kg/die (n=296) oppure deferoxamina per infusione sottocutanea mg/kg 5 volte a settimana (n=290) ad un dosaggio stabilito a seconda della concentrazione epatica di ferro al basale. End-point primario era valutare la non inferiorità di deferasirox vs deferoxamina in termini di effetti sulla concentrazione epatica di ferro (LIC) misurata mediante biopsia epatica dopo un anno di trattamento. Nei pazienti con controindicazioni alla biopsia epatica, è stata effettuata una misurazione non invasiva della LIC mediante la metodica SQUID, basata sulle proprietà biomagnetiche del ferro accumulato nel fegato. End-point secondari erano valutare le variazioni dei livelli di ferritina sierica durante terapia chelante, il bilancio del ferro trasfusionale, il profilo di tollerabilità e la sicurezza di impiego. L analisi di efficacia è stata effettuata sulla popolazione PP (per protocol) ossia sui pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco e per i quali era disponibile una misurazione LIC al basale e alla fine dello studio. L analisi per sottogruppi non era stata pianificata per l end-point primario ma solo per gli end-point secondari. In questo studio, la non inferiorità di deferasirox rispetto a deferoxamina è stata dimostrata, per quanto riguarda l end-point primario, solo nel sottogruppo di pazienti con valori basali di LIC 7mg Fe/g secco(n

3 = 400, 68% della popolazione totale) trattati con deferasirox mg/kg/die oppure deferoxamina mg/kg e 50 mg/kg. In questi pazienti la percentuale di successo riscontrata è risultata simile nei due bracci di trattamento (rispettivamente 59,7% vs 58,7% considerando solo i pazienti in cui i valori LIC sono stati determinati con biopsia, 58,6% vs 58,9% includendo anche i pazienti in cui i valori LIC sono stati determinati con metodica SQUID) e sono stati riscontrati anche effetti significativi sul bilancio di ferro trasfusionale e riduzioni significative nei livelli di ferritina sierica (simili nei due bracci di trattamento). L end-point primario di efficacia non è stato, tuttavia, raggiunto nella popolazione complessiva ed, in particolare, nei soggetti con valori basali di LIC <7 mg Fe/g secco, trattati con deferasirox 5-10 mg/kg/die o deferoxamina mg/kg, probabilmente a causa dello squilibrio della dose dei due chelanti. Questo squilibrio si è presentato in quanto ai pazienti in trattamento con deferoxamina era permesso di rimanere alla dose assunta nella fase di pre-studio anche se maggiore della dose specificata dal protocollo [1]. L effetto delle deferasirox sulle concentrazioni di ferro a livello cardiaco non è stato valutato. Uno studio multicentrico [1], di fase II, in aperto, non comparativo, ha valutato l efficacia e la sicurezza di deferasirox somministrato per un anno in 184 pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia (n=85), sindromi mielodisplastiche (n=47), anemia di Diamond-Blackfan (n=30) e altre anemie rare congenite o acquisite (n=22). I pazienti presentavano una documentata scarsa compliance, intolleranza o controindicazioni al trattamento con deferoxamina. Anche in questo studio deferasirox è stato somministrato al dosaggio di 5, 10, 20 o 30 mg/kg/die a seconda dei livelli di LIC al basale. End-point primario di efficacia era valutare l effetto di deferasirox sulla LIC, (misurata mediante biopsia epatica o con il biosuscettometro magnetico SQUID) dopo un anno di trattamento. End-point secondari erano valutare l andamento della ferritina, il bilancio del ferro trasfusionale, la tollerabilità e la sicurezza di impiego. In questo studio, il trattamento con deferasirox ha determinato una modificazione della LIC dose dipendente, con una percentuale di successo complessiva pari al 50,5% nella popolazione Intention to treat (p=ns) e 56,4% nella popolazione per protocol rispetto al basale (p=ns). Una riduzione statisticamente significativa della LIC è stata riscontrata nei pazienti della popolazione per protocol con valori basali di LIC 7mg Fe/g secco, trattati con deferasirox 20 o 30 mg/kg/die (percentuale di successo=58,5%, p=0.022) ma non è stato, comunque, riscontrato nella popolazione Intention to treat. Uno studio multicentrico [7] di fase II, randomizzato, in aperto, ha valutato la sicurezza e l efficacia di deferasirox, somministrato a dosi ripetute, in pazienti adulti e pediatrici con anemia falciforme e sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni. In questo studio 195 pazienti (adulti e pediatrici) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere deferasirox 5, 10, 20 o 30 mg/kg/die (n=132) oppure deferoxamina mg/kg/die (n=63) ad un dosaggio aggiustato a seconda della concentrazione epatica di ferro al basale. End-point primario era valutare la sicurezza e la tollerabilità di deferasirox a lungo termine (12 mesi) mentre l efficacia rientrava tra gli end-point secondari. In particolare, l end-point principale di efficacia era valutare gli effetti sulla LIC misurata mediante con la metodica SQUID dopo un anno di trattamento, sui livelli di ferritina sierica e sul bilancio del ferro trasfusionale. La somministrazione di deferasirox ha comportato una riduzione statisticamente significativa dei livelli di LIC rispetto al basale nella popolazione generale (p<0.001). La riduzione riscontrata è stata simile a quella osservata nel braccio deferoxamina. Riduzioni statisticamente significative (p<0.05) nei livelli LIC sono state riscontrate nei pazienti trattati con deferasirox 10 (n=60), 20 (n=45) e 30 (n=14) mg/kg/die e deferoxamina mg ma non nei pazienti trattati con deferasirox 5 mg/kg/die. Uno studio di fase II [8] multicentrico, randomizzato, in aperto, di dose-finding ha valutato l efficacia e la tollerabilità di deferasirox in pazienti adulti affetti da talassemia e sovraccarico di ferro legato a trasfusioni. In questo studio, 71 pazienti sono stati randomizzati a ricevere dosi ripetute di deferasirox 10 (n=24) o 20 mg/kg/die (n=24) oppure deferoxamina 40 mg/kg 5 giorni/settimana(n=23) per 48 settimane. In questo studio sono state riscontrate riduzioni della LIC comparabili nei bracci trattati con deferasirox 20 mg/kg/die e deferoxamina. Entrambi i trattamenti sono stati ben tollerati e nessun paziente ha sospeso il deferasirox per eventi avversi. Uno studio [9] di fase II multicentrico in aperto non comparativo ha valutato l efficacia e la tollerabilità di deferasirox in 40 pazienti pediatrici (20 adolescenti e 20 bambini) affetti da talassemia. In questo studio i pazienti sono stati trattati con dosi singole di deferasirox 10 mg/kg/die per 48 settimane con possibilità di modificazioni del dosaggio dopo 12 settimane di trattamento. End-point primario era valutare la sicurezza e la tollerabilità di deferasirox. In questo studio deferasirox è risultato ben tollerato. Tollerabilità Gli eventi avversi segnalati più frequentemente durante il trattamento cronico con deferasirox comprendono disturbi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito) in circa il 26% dei pazienti e rash cutanei in circa il 7% dei pazienti [5]. Queste reazioni sono dipendenti dalla dose, per lo più di

4 intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e si risolvono, nella maggior parte dei casi, aggiustando eventualmente la dose. Durante la terapia con deferasirox, sono stati, inoltre, segnalati perdita dell udito e disturbi oculari, compreso lo sviluppo di cataratte (eventi avversi non comuni) per cui si raccomanda di effettuare esami uditivi ed oftalmici (inclusa la fondoscopia) prima dell inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari (ogni 12 mesi). Negli studi clinici ad un anno il trattamento con deferasirox non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici trattati ma, come misura precauzionale generale per la gestione di pazienti pediatrici con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, si raccomanda, comunque, di monitorare a intervalli regolari (ogni 12 mesi) il peso corporeo, la crescita e lo sviluppo sessuale. Durante la fase post marketing [10] sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta, alcuni con esito fatale (la maggior parte dei quali si sono presentati nei pazienti con comorbidità multiple e che erano in stadio avanzato dei loro disordini ematologici). Le cause dell aumento della creatinina sierica non sono state chiarite per cui si dovrebbe prestare particolare attenzione al monitoraggio della creatinina plasmatica che dovrebbe essere eseguito, in particolare, nei pazienti che: sono ad aumentato rischio di complicanze; hanno preesistenti condizioni renali; sono anziani; hanno condizioni di comorbidità; stanno ricevendo farmaci che deprimono la funzione renale. Si raccomanda di valutare la creatinina sierica due volte prima di iniziare la terapia mentre la creatinina sierica, la clearance della creatinina e/o i livelli plasmatici di cistatina C devono essere monitorati settimanalmente nel primo mese dopo l inizio o la modifica della terapia con deferasirox, e successivamente una volta al mese. Nei pazienti trattati con deferasirox si è osservato un innalzamento dei test di funzionalità epatica per cui si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica ogni mese. In particolare, nel 2% dei pazienti si è verificato un aumento delle transaminasi epatiche non dose dipendente mentre l aumento delle transaminasi più di 10 volte il limite superiore dell intervallo di normalità, indicativo di epatite, non è stato comune (0,3%). Durante la fase post marketing sono stati segnalati anche casi di citopenie, (tra cui agranulocitosi, neutropenie, e trombocitopenie) alcuni con esito fatale), benché la relazione di questi episodi al trattamento con deferasirox non sia certa. La maggior parte di questi pazienti aveva preesistenti disordini ematologici, frequentemente associati ad insufficienza del midollo osseo ma si raccomanda di monitorare comunque la conta ematica con frequenza regolare. Sono state, infine, segnalate reazioni di ipersensibilità (incluse anafilassi e angioedema). L EMEA ha chiesto al titolare dell autorizzazione all immissione in commercio di deferasirox di instaurare un programma di sorveglianza per raccogliere informazioni demografiche sui pazienti a cui è prescritto Exjade, qualsiasi reazione avversa e le motivazioni per l interruzione di Exjade. Costo della sola terapia Il costo di un anno di terapia con deferasirox al dosaggio di mg/kg/die è pari a notevolmente superiore a quello di deferoxamina (standard terapeutico) che può arrivare ad un massimo di /anno utilizzando i dosaggi massimi utilizzati negli studi clinici. Si ricorda che deferoxamina viene, generalmente somministrata per infusione sottocutanea lenta mediante una pompa portatile leggera per 8-12 ore, per cui deve essere considerato anche il costo della strumentazione. Il costo di un anno di terapia con deferasirox è 4-6 volte superiore a quello di deferiprone, altro chelante per via orale registrato tuttavia solo come seconda linea in pazienti affetti da beta talassemia. Analisi economiche Le analisi economiche con deferasirox sono riassunte in Tabella 1. In letteratura viene pubblicato in extenso un solo studio di costo-efficacia (12) condotto da Novartis. Lo studio confronta deferasirox vs. deferoxamina in una coorte di pazienti affetti da beta talassemia major e sovraccarico di ferro che, all incezione, hanno 3 anni di età e vengono seguiti per tutta la vita (50 anni). La metodologia seguita è il modello di Markov, secondo il quale le probabilità sia di incorrere in costi che le utilità legate ai trattamenti vengono ricalcolate ad intervalli di un anno. I pazienti inseriti nel modello matematico si ipotizzavano essere di 3 anni di età, non aver ricevuto precedenti trattamenti chelanti e ricevere i dosaggi prescritti dei due farmaci che hanno dimostrato avere una efficacia sovrapponibile (da scheda tecnica). L analisi viene condotta dal punto di vista del sistema sanitario Statunitense, e quindi considera come costi solo quelli diretti sanitari. Come misura di utilità viene utilizzato il QALY. La mortalità è stata considerata dipendente dall età e dalla presenza di malattia cardiaca correlata a sovraccarico di ferro. Tale tossicità cardiaca è stata ipotizzata essere la stessa per i due farmaci, ma correlata alla compliance con gli stessi (minore compliance, maggiore probabilità di tossicità cardiaca). La compliance al trattamento con deferoxamina è stata stimata a partire da due studi pubblicati condotti in Italia, mentre per deferasirox sono stati estrapolati dei dati di compliance da un piccolo studio condotto con deferiprone, altro farmaco chelante del ferro per via orale. Per quanto riguarda i costi, sono stati utilizzati i prezzi al pubblico dei due farmaci, rispettivamente, negli USA. Da notare che, pur essendo disponibile negli USA il generico di deferoxamina, è stato utilizzato il prezzo della specialità Desferal â, giustificando la scelta in quanto quest ultimo è maggiormente utilizzato negli US. Per i costi di somministrazione di deferoxamina, è stato utilizzato il database di una compagnia assicurativa nel quale, dal 1997 al 2004 erano incluse le prestazioni rimborsate di 35 pazienti

5 frequentemente trasfusi. Per il deferasirox si è assunto un costo nullo di somministrazione. Lo stesso database è stato utilizzato per i costi correlati ai disordini cardiaci. Per quanto riguarda il calcolo dei QALY, è stato utilizzato uno studio condotto in Australia, pubblicato solo in abstract, che ha utilizzato la tecnica del time trade off (TTO) per misurare le preferenze dei pazienti per le due diverse vie di somministrazione. Nel suddetto studio, ai 120 pazienti inclusi è stato chiesto di identificare il numero di anni di vita con talassemia trattati rispettivamente con un trattamento sottocute od orale, che sarebbero stati disposti a cedere in cambio di 10 anni di vita in perfetta salute. Dall analisi è risultato che il rapporto costo efficacia incrementale di deferasirox vs. deferoxamina è stimato essere US $ per ogni QALY guadagnato. Questo rapporto, essendo al di sotto del valore soglia normalmente accettato di US $ fa concludere gli autori che un trattamento con deferasirox risulta costo-efficace. Le analisi di sensibilità hanno dimostrato che il rapporto costo efficacia è sensibile a cambiamenti nella dose giornaliera di deferasirox, ai costi dei due farmaci, al costo della somministrazione di deferoxamina. Questi parametri sono cruciali, se si pensa che nello studio per il farmaco di confronto è stato utilizzato il prezzo della specialità invece che del generico, e per il costo della somministrazione di deferoxamina è stato usato un piccolo database di 35 pazienti di una compagnia assicurativa. Altre analisi farmacoeconomiche sono disponibili nei report di HTA condotti da agenzie regolatorie al momento dell immissione in commercio. Generalmente, tali analisi si basano su dati forniti dalla ditta produttrice, non disponibili in extenso e non pubblicati. Per queste analisi, non essendo disponibile la valutazione in extenso, si riportano solo le informazioni disponibili nei report. Lo Scottish Medicine Consortium riporta le caratteristiche dell analisi farmacoeconomica sottoposta all autorità regolatoria dalla ditta produttrice (13), che ha confrontato deferasirox vs. deferoxamina. Tale analisi considera i costi diretti del farmaco, della somministrazione e degli eventi avversi. Come utilità, la qualità della vita viene valutata calcolando l impatto derivante dalla convenienza della somministrazione orale, e dallo svantaggio degli eventi avversi. La versione originale della analisi riportava che nel 79% dei pazienti che ricevono attualmente deferoxamina viene utilizzato un balloon infuser invece di una pompa (meno costosa). Tuttavia, le informazioni provenienti da esperti hanno suggerito che l uso della pompa è molto più diffuso. Di conseguenza, i costi correlati alla somministrazione di deferoxamina sono stati corretti e conseguentemente è aumentato il costo incrementale per QALY di deferasirox. In pazienti con beta talassemia il costo per QALY era attorno alle , mentre per i pazienti con anemia falciforme ca , e per i pazienti con sindromi mielodisplastiche oltre le Sulla base dell analisi costo-efficacia, l uso del deferasirox è stato considerato accettabile nei pazienti con beta talassemia e quelli con anemia falciforme, ma non per quelli con sindrome mielodisplastica, in quanto il costo per QALY superava il cut off stabilito dall agenzia come accettabile. Un fattore addizionale per quest ultimo gruppo di pazienti è che, secondo lo Scottish Consortium, deferoxamina non risulta chiaramente il confronto più appropriato. Di conseguenza, l NHS scozzese ha deciso di non rimborsare deferasirox per i pazienti con sindrome mielodisplastica. Il PBAC australiano nel suo assessment report (14) ha criticato l analisi farmacoeconomica sottoposta all autorità regolatoria dallo sponsor (analisi non disponibile in full). L analisi ha utilizzato come utilità i QALY e come costi i costi sanitari diretti (costo del farmaco e costo del trattamento delle complicanze del sovraccarico cronico di ferro). Il reference case ha portato ad un costo incrementale per ogni QALY guadagnato nel range di Aus $ il Comitato ha sottolineato l incertezza nel modello proposto associata all ipotesi dell età iniziale dei pazienti al baseline, e la stima di una riduzione del 28% nell utilità quando si utilizza un trattamento sottocute al posto di un trattamento orale. Infatti, il rapporto costo-efficacia incrementale potrebbe aumentare fino a Aus $ se l età iniziale della coorte fosse aumentata a 17 anni o se il vantaggio in termini di utilità fosse minore. Ulteriori due studi, sempre condotti da Novartis, pubblicati solo come abstract e non selezionati per la presentazione al meeting della American Society of Hematology (15,16) hanno condotto una analisi di costo efficacia di deferasirox vs. deferoxamina rispettivamente nei pazienti con anemia falciforme e sindrome mielodisplastica. Entrambi gli studi hanno utilizzato una metodologia analoga. Costi ed utilità sono stati valutati nel breve termine (un anno). Si è ipotizzata una compliance del 100% in entrambi i gruppi. Come costi, è stato utilizzato il costo del generico di deferoxamina e il costo previsto per deferasirox negli USA; visto che al momento dell analisi il farmaco non era ancora in commercio. Sono stati considerati i costi sanitari diretti. Deferasirox è risultato in un incremento di $ per ogni QALY guadagnato per l anemia falciforme, e $ per la sindrome mielodisplastica. I risultati di entrambi gli studi sono sensibili ai parametri di costo utilizzati nel modello. In sintesi, tutte le analisi farmacoeconomiche sono state condotte dalla ditta produttrice, e hanno portato a risultati diversi a seconda per la quale sono state sviluppate. Le autorità regolatorie che prendono decisioni sulla rimborsabilità sulla base di studi farmacoeconomici (ad esempio, la Scozia) non hanno messo a rimborso deferasirox per tutte le indicazioni registrate.

6 La letteratura viene riassunta nella Tabella 1.

7 Tabella 1: studi di farmacoeconomia con deferasirox Referenza Metodologia/ Confronti Nazione Pazienti tipo analisi / time horizon Delea TE 2007 (12) Scottish Intercollegiat e Consortium (13) PBAC Australia (14) Modello di Markov con transizioni annuali USA Scozia Australia N. R. b-talassemia major e sovraccarico di ferro da trasfusione, 3 anni di età lifetime (50 anni) b-talassemia anemia falciforme sindromi mielodisplastiche Lifetime (100 anni) Punto di vista Sistema sanitario US Sistema sanitario scozzese Misura di efficacia QALY QALY Misura di costo Costi diretti sanitari: Farmaco Somministrazio ne malattia cardiaca Costi diretti sanitari: farmaco somministrazio ne eventi avversi N. R. QALY Farmaco complicanze Risultati Il costo addizionale per deferasirox è US$ Il CER risulta sensibile al costo della somministrazione di deferoxamina e al beneficio della somm. Os vs. sc Costo addizionale per deferasirox: b-talassemia an. Falciforme s. mielodispl. Costo addizionale per deferasirox: Aus $ Delea TE 2005 (15) USA Sindrome mielodisplastica trasfusionedipendente 1 anno Sistema sanitario US QALY Costi diretti sanitari: farmaco somministrazio ne Costo addizionale per DFS: US $ Delea TE 2005 USA Anemia falciforme con frequenti Sistema sanitario US QALY Costi diretti sanitari: (16) trasfusioni farmaco somministrazio ne Legenda: = Cost-Effectiveness Analysis; QALY = Quality Adjusted Life Year; = Deferoxamina; DSX = Deferiprone Costo addizionale per DFS: US $ 5.944

8 Analisi dei costi E stato calcolato il costo per ogni singolo paziente trattato con deferasirox, deferiprone o deferoxamina tenendo in considerazione i seguenti costi diretti sanitari: - costo del farmaco (ai dosaggi previsti in scheda tecnica) - costi della somministrazione - costi di eventuali esami aggiuntivi Per quanto riguarda i costi dei farmaci, sono stati utilizzati i costi all ospedale da listino prezzi fornito dalle ditte (Agosto 2007). Per i costi della somministrazione, considerato che deferasirox e deferiprone sono assunti per via orale, il costo della somministrazione è considerato zero. Per deferoxamina, è stato calcolato il costo dei dispositivi e dei materiali utilizzati per la somministrazione (pompa, aghi, siringhe e garze) mediamente in un anno. Tali costi sono stati desunti dai costi all ospedale di dispositivi attualmente in uso. Per i costi degli esami di laboratorio, si sono considerati i costi degli esami riportati come obbligatori in scheda tecnica e come costo si è utilizzato il rimborso da tariffario prestazioni della Regione Veneto. I costi per singolo paziente sono superiori con deferasirox (23.629, ,95 Euro Tabella 2) rispetto a deferoxamina (4.799, ,40 Euro, Tabella 3) e deferiprone (6.301,20 Euro, Tabella 4). Tabella 2: Costi diretti per un anno di trattamento con DEFERASIROX Prestazione Codice Costo unitario Numero/ anno Dosaggio 20 mg/kg/die Dosaggio 30 mg/ kg / die Visita oculistica ,6 1 18,6 18,6 Visita ORL ,6 1 18,6 18,6 Creatinina serica , ,35 26,35 Proteinuria 90:38:5 1, AST , ,2 31,2 ALT , ,2 31,2 Deferasirox TOTALE , ,95 Tabella 3: Costi diretti per un anno di trattamento con DEFERIPRONE Prestazione Costo unitario Numero/ anno Spesa Conta e formula leucocitaria 4, ,2 Deferiprone 75 mg/kg/die 6075 TOTALE 6301,2 Tabella 4: Costi diretti per un anno di trattamento con DEFEROXAMINA Dosaggio Dosaggio Prestazione Costo unitario Numero/ anno 20 mg/ kg/ die Euro 40 mg/ kg/ die Euro Pompa microjet Crono ,25 310,25 310,25 Thalaset 4, Siringhe CRN 30 1, ,6 483,6 Garze 0, ,55 25,55 Visita oculistica 18, Visita ORL 18, deferoxamina TOTALE 4.799, ,4 Bibliografia: 1. Exjade. European Public Assessment Report Scientific Discussion. (accesso del 16/08/2007). 2. Harrison. Principi di Medicina Interna. XV edizione. 3. Desferal. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 4. Ferriprox. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 5. Deferasirox. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 6. Cappellini MD, et al. Blood 2006; 107: Vichinsky E., et al. Br J of Haematol 2006;136: Piga A., et al. Haematologica 2006; 91: Galanello R., et al. Haematologica 2006; 91: (accesso del 16/08/07)

9 11. ervice=content.show& (accesso del 16/08/07) 12. Delea TE, Sofrygin O, Thomas SK, Baladi JF, Phatak PD, Coates TD. Cost effectiveness of once-daily oral chelation therapy with deferasirox versus infusional deferoxamine in transfusion-dependent thalassaemia patients: US healthcare system perspective. Pharmacoeconomics. 2007;25(4): ervice=content.show& (accesso del 16/08/07) A46C/$File/deferasirox.pdf (accesso del 25/9/2007) 15. Delea TE, Thomas SK, Baladi JF, Phatak PD. Cost-Effectiveness Analysis of Oral Iron Chelation Therapy with Deferasirox (Exjade, ICL670) Versus Infusional Chelation Therapy with Deferoxamine in Patients with Transfusion-Dependent Myelodysplastic Syndrome. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2005; 106: Delea TE, Thomas SK, Baladi JF, Coates TD. Once-Daily Oral Deferasirox (Exjade, ICL670) Versus Infusional Deferoxamine as Iron Chelation Therapy in Patients with Sickle-Cell Disease Receiving Frequent Transfusions: A Cost-Effectiveness Analysis. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2005; 106: Costo della terapia con Deferasirox: Principio attivo Dosaggio Costo all ospedale per anno di trattamento calcolato per un paziente di 70 kg* Note* Deferasirox mg/kg/die per os * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Agosto 2007 Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 10 mg/kg per i pazienti che non necessitano di ridurre i livelli corporei di ferro e che stanno anche ricevendo meno di 7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (costo annuale: ) Costo di altri farmaci: Principio attivo Dosaggio Costo all ospedale per anno di trattamento calcolato per un paziente di 70 kg Note* Deferoxamina mg/kg per 5-7 giorni a settimana per infusione sottocutanea Nella maggior parte dei pazienti sono sufficienti dosi di mg/kg ma negli studi clinici sono stati utilizzati dosi fino a 60 mg/kg con un costo massimo di /anno Deferiprone 75 mg/kg/die per os * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Agosto 2007 Data di redazione: 12 settembre 2007