BENZODIAZEPINE E FARMACI CHE AGISCONO SUL RECETTORE GABA

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1 8 BENZODIAZEPINE E FARMACI CHE AGISCONO SUL RECETTORE GABA La prima benzodiazepina a essere introdotta fu il clordiazepossido nel Nel 1963, è stato commercializzato il diazepam. Nel corso dei successivi tre decenni, la sicurezza e la tollerabilità superiore hanno fatto sì che le benzodiazepine sostituissero i vecchi farmaci ansiolitici e ipnotici, come i barbiturici e il meprobamato. Ci sono decine di benzodiazepine e di farmaci che agiscono sullo stesso sito recettoriale che sono state sintetizzate e commercializzate in tutto il mondo. La Tabella 8-1 elenca gli agenti attualmente disponibili. Il loro nome deriva dalla loro struttura molecolare. Tutte agiscono su un tipo recettoriale denominato recettore delle benzodiazepine, che modula l attività del GABA. Altri agonisti non benzodiazepinici come per esempio zolpidem, zaleplon ed eszopiclone i cosiddetti farmaci Z sono discussi in questo capitolo perché il loro effetto clinico deriva dall azione su domini situati vicino ai recettori benzodiazepinici. In questo capitolo è anche discusso il flumazenil, un antagonista del recettore delle benzodiazepine che è utilizzato per revertire la sedazione indotta da benzodiazepine e in cure d emergenza da sovradosaggio di benzodiazepine. Poiché le benzodiazepine hanno un rapido effetto sedativo e ansiolitico, sono comunemente usate per il trattamento acuto d insonnia, ansia, agitazione e ansia associata a qualsiasi disturbo psichiatrico. Inoltre, le benzodiazepine sono utilizzate come pre-anestetici, anticonvulsivanti e miorilassanti e come trattamento d elezione per la catatonia. A causa del rischio di dipendenza psicologica e fisica associata al loro uso a lungo termine, si deve condurre una valutazione continua sull effettiva necessità clinica di questi farmaci. Nella maggior parte dei pazienti spesso è meglio utilizzare le benzodiazepine in combinazione con la psicoterapia e nei casi in cui sono stati provati farmaci alternativi che si sono dimostrati inefficaci o scarsamente tollerati. In molte forme di disturbi d ansia cronica, il trattamento primario prevede l uso di SSRI o SNRI in associazione a benzodiazepine. 77

2 Tabella 8-1 Formulazioni e dosi dei farmaci che agiscono sul recettore delle benzodiazepine Nome generico Dose equivalente Dose comune nell adulto (mg) Dosaggi disponibili Diazepam 5 2,5-40 Cp da 2, 5 e 10 mg; cp a rilascio modificato da 5, 15 mg; gocce po da 5 mg/ml; soluzione iniettabile da 10 mg/2 ml; soluzione rettale (microclismi) da 5 mg/2,5 ml e 10 mg/2,5 ml Clonazepam 0,25 0,5-4 Cp da 0,5, 1 e 2 mg; gocce po da 2,5 mg/ml Alprazolam 0,5 0,5-6 Cp da 0,25, 0,5, 1 e 2 mg; cp a rilascio prolungato da 1, 1,5, 2 e 3 mg; gocce po da 0,75 mg/ml Lorazepam 1 0,5-6 Cp da 0,5, 1, 2 e 2,5 mg; gocce po da 2 mg/ml; soluzione iniettabile da 4 mg/ml Oxazepam Cps da 7,5, 10, 15 e 30 mg; cp da 15 e 30 mg Clordiazepossido Cp e cps da 5, 10, 25 e 30 mg Clorazepato 7, Cp da 3,75, 7,5 e 15; cp a rilascio modificato da 11,25 e 22,5 mg; cps da 5 e 10 mg Midazolam 0, Soluzione iniettabile da 5 mg/ml, vial da 1, 2, 5 e 10 ml Flurazepam Cps da 15 e 30 mg Temazepam 15 7,5-30 Cps da 7,5, 15, 20 e 30 mg Triazolam 0,125 0,125-0,250 Cp da 0,125 e 0,250 mg; gocce po da 0,375 mg/ml Estazolam Cp da 1 e 2 mg Quazepam (dove commercializzato) 5 7,5-15 Cp da 7,5 e15 mg 78

3 Tabella 8-1 (Seguito) Formulazioni e dosi dei farmaci che agiscono sul recettore delle benzodiazepine Nome generico Zolpidem 10 5 Dose equivalente Dose comune nell adulto (mg) ,25-12,5 Dosaggi disponibili Cp sublinguali da 5 e 10 mg; cp a rilascio modificato da 5 e 10 mg; cp da 6,25 e 12,5 mg; gocce po da 10 mg/ml Zaleplon Cps da 5 e 10 mg Eszoplicone (dove Cp da 1, 2 e 3 mg commercializzato) Flumazenil 0,05 0,2-0,5 per min Soluzione iniettabile da 0,1 mg/ml, fiale da 5 e, 10 ml cp: compresse; cps: capsule; po: per os. L abuso di benzodiazepine è raro e di solito si osserva in pazienti che abusano di più farmaci. ATTIVITÀ FARMACOLOGICHE Tutte le benzodiazepine, tranne il clorazepato, sono completamente assorbite dopo somministrazione orale e raggiungono livelli sierici di picco tra i 30 minuti e le 2 ore. Il metabolismo del clorazepato nello stomaco lo converte in desmetildiazepam, che è quindi assorbito completamente. L assorbimento, il raggiungimento delle concentrazioni di picco e l insorgenza dell azione terapeutica sono più veloci per il diazepam, il lorazepam, l alprazolam, il triazolam e l estazolam. La rapida insorgenza degli effetti è importante per le persone che prendono una singola dose di benzodiazepina per calmare gli episodi di ansia o per addormentarsi rapidamente. Diverse benzodiazepine sono efficaci dopo somministrazione endovenosa (ev), ma solo il lorazepam e il midazolam hanno assorbimento rapido e affidabile dopo somministrazione intramuscolare (im). Il diazepam, il clordiazepossido, il clonazepam, il clorazepato, il flurazepam e il quazepam hanno emivita plasmatica da 30 ore a più di 100 ore e sono tecnicamente descritti come benzodiazepine a lunga azione. L emivita plasmatica di questi composti può arrivare a 200 ore in persone il cui metabolismo è geneticamente lento. Poiché il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche allo steady-state di questi farmaci può richiedere fino a 2 settimane, le persone possono avvertire i sintomi e i segni di tossicità dopo solo 7/10 giorni di trattamento con un dosaggio che inizialmente sembrava essere nel range terapeutico. 79

4 Clinicamente, l emivita da sola non necessariamente stabilisce la durata dell effetto terapeutico per la maggior parte delle benzodiazepine. Visto che le benzodiazepine sono liposolubili in misura diversa, diventa importante considerare il legame delle benzodiazepine e dei loro metaboliti attivi alle proteine plasmatiche. La portata di questo legame è proporzionale alla loro liposolubilità. Il grado di legame a queste proteine varia dal 70% al 99%. La distribuzione, l esordio e la cessazione dell azione dopo una singola dose sono quindi in gran parte determinati dalla solubilità lipidica delle benzodiazepine, ma non dall emivita di eliminazione. Preparati con elevata solubilità lipidica, come il diazepam e l alprazolam, vengono assorbiti rapidamente dal tratto gastrointestinale (GI) e si distribuiscono rapidamente nel cervello per diffusione passiva lungo un gradiente di concentrazione, con un conseguente rapido inizio d azione. Tuttavia, poiché la concentrazione del farmaco aumenta nel cervello e diminuisce nel sangue, il gradiente di concentrazione s inverte e questi farmaci lasciano il cervello rapidamente, con conseguente cessazione rapida dell effetto del farmaco. Farmaci con lunga emivita di eliminazione, come il diazepam, possono rimanere nel sangue per un periodo sostanzialmente più lungo rispetto alla loro reale attività farmacologica sui recettori delle benzodiazepine poiché la concentrazione nel cervello diminuisce rapidamente sotto al livello necessario per avere un effetto apprezzabile. Al contrario, il lorazepam, che ha un emivita di eliminazione più breve del diazepam ma è meno liposolubile, dopo una singola dose ha un effetto di azione più lento perché il farmaco viene assorbito ed entra nel cervello più lentamente. Tuttavia, la durata d azione dopo una singola dose è più lunga perché ci vuole più tempo perché i livelli si riducano sotto a quelli necessari a produrre un effetto. In somministrazione cronica, alcune di queste differenze non sono così evidenti perché i livelli cerebrali sono in equilibrio con i livelli ematici di steady-state che sono maggiori e più costanti. Dosi aggiuntive comunque producono una più breve ma più rapida azione con il diazepam che con il lorazepam. Le benzodiazepine sono ampiamente distribuite nel tessuto adiposo. Come risultato, i farmaci possono persistere nel corpo dopo l interruzione più di quanto sia prevedibile dalle loro emivite di eliminazione. Inoltre, l emivita dinamica (cioè, la durata di attività sul recettore) può essere più lunga dell emivita di eliminazione. I vantaggi di farmaci a lunga emivita rispetto a quelli a breve emivita sono la necessità di dosaggi meno frequenti, minore variazione nella concentrazione plasmatica e sintomi di sospensione meno gravi. Gli svantaggi comprendono accumulo del farmaco, aumento del rischio di alterazioni psicomotorie diurne e una maggiore sedazione durante il giorno. L emivita del lorazepam, dell oxazepam, del temazepam e dell estazolam è tra le 8 e le 30 ore. L alprazolam ha un emivita di 10/15 ore e il triazolam ha l emivita più breve (2 o 3 ore) di tutte le benzodiazepine somministrate per via orale. 80

5 Insonnia di rimbalzo e amnesia anterograda sono problemi che si presentano maggiormente con i farmaci a breve emivita che con quelli a emivita lunga. Poiché la somministrazione frequente di farmaci, più che l emivita, porta ad accumulo di farmaco, il diazepam e il flurazepam si accumulano con dosaggio giornaliero, con conseguente aumento della sedazione durante il giorno. Alcune benzodiazepine (per esempio, l oxazepam) sono coniugate direttamente tramite glucuronidazione e sono escrete. La maggior parte delle benzodiazepine viene metabolizzata, prima di tutto dai CYP3A4 e CYP2C19, spesso portando alla formazione di metaboliti attivi. Questi metaboliti possono poi essere idrossilati ad altri metaboliti attivi. Per esempio, il diazepam è trasformato in desmetildiazepam, che, a sua volta, viene idrossilato a produrre oxazepam. Questi prodotti subiscono glucuronidazione a metaboliti inattivi. Diverse benzodiazepine (per esempio, il diazepam e il clordiazepossido) hanno lo stesso metabolita attivo (desmetildiazepam), che ha un emivita di eliminazione di più di 120 ore. Il flurazepam, una benzodiazepina liposolubile usata come ipnotico che ha una breve emivita di eliminazione, ha un metabolita attivo (il desalchilflurazepam) con un emivita superiore a 100 ore. Per questa ragione la durata di azione di una benzodiazepina può non corrispondere all emivita del farmaco originale. Lo zaleplon, lo zolpidem e l eszopiclone sono strutturalmente distinti e differiscono nel loro legame alla subunità del recettore GABA. Le benzodiazepine attivano tutti e tre i siti di legame specifici sul recettore GABA, inducendo apertura dei canali al cloro e riducendo l attività neuronale e muscolare. Al contrario, lo zolpidem, lo zaleplon e l eszopiclone hanno selettività per alcune subunità del recettore GABA. Questo può spiegare i loro effetti sedativi selettivi, la relativa mancanza di attività miorilassante e di effetti anticonvulsivanti. Sono assorbiti bene e rapidamente dopo somministrazione orale, sebbene l assorbimento possa essere ritardato fino a 1 ora se è stato assunto cibo. Lo zolpidem raggiunge concentrazioni plasmatiche di picco dopo 1,6 ore e ha un emivita di 2,6 ore. Lo zaleplon raggiunge concentrazioni plasmatiche di picco in 1 ora e ha un emivita di 1 ora. Se preso subito dopo un alto contenuto di grassi o un pasto pesante, il picco è ritardato di circa 1 ora, riducendo gli effetti dell eszopiclone sull induzione del sonno. L eszopiclone si lega debolmente alle proteine plasmatiche (dal 52% al 59%). Il metabolismo rapido e la mancanza di metaboliti attivi evitano l accumulo dei farmaci Z nel plasma. 81

6 82 INDICAZIONI TERAPEUTICHE Insonnia Poiché l insonnia può essere il sintomo di un disturbo fisico o psichiatrico, i farmaci ipnotici non dovrebbero essere usati per più di 7/10 giorni consecutivi senza un approfondita indagine della causa dell insonnia. Tuttavia, in realtà, molti pazienti hanno notevole difficoltà a dormire e quindi traggono grande beneficio da un uso prolungato di questi composti. Il temazepam, il flurazepam e il triazolam sono benzodiazepine che hanno come sola indicazione l insonnia. Anche lo zolpidem, il zaleplon e l eszopiclone sono prescritti solo per questo problema. Anche se i farmaci Z non sono di solito associati a insonnia rebound dopo l interruzione del loro uso per brevi periodi, alcuni pazienti hanno aumentata difficoltà a dormire le prime notti dopo la sospensione. L uso di zolpidem, zaleplon e eszopiclone per periodi più lunghi di 1 mese non è associato alla comparsa ritardata degli effetti avversi. Non è stata osservata tolleranza a qualsiasi parametro di misura del sonno dopo somministrazione cronica di eszopiclone (6 mesi). Il flurazepam, il temazepam, il quazepam, l estazolam e il triazolam sono le benzodiazepine approvate come ipnotici. Differiscono tra loro principalmente per l emivita; il flurazepam ha l emivita più lunga, mentre il triazolam la più breve. Il flurazepam può essere associato a deterioramento cognitivo lieve e il triazolam a lieve ansia rebound e amnesia anterograda. Il temazepam o l estazolam possono essere una soluzione ragionevole per la maggior parte degli adulti. L estazolam produce rapida insorgenza del sonno e un effetto ipnotico per 6/8 ore. Anche il γ-idrossibutirrato, che è approvato per il trattamento della narcolessia e migliora il sonno a onde lente, è un agonista al recettore GABA A e si lega a specifici recettori. Ha la capacità sia di ridurre il desiderio di assumere sostanze di abuso sia d indurre dipendenza, abuso e crisi convulsive a causa della complessa attività che esercita sui sistemi dopaminergici nell area tegmentale. Disturbi d ansia Disturbo d ansia generalizzata. Le benzodiazepine sono molto efficaci per l ansia associata al disturbo d ansia generalizzata. La maggior parte delle persone deve essere trattata per un periodo specifico e relativamente breve deciso a priori. Tuttavia, poiché il disturbo d ansia generalizzata è un disturbo cronico con un alto tasso di ricorrenza, alcune persone con disturbo d ansia generalizzata possono aver bisogno di un trattamento di mantenimento a lungo termine con benzodiazepine. Disturbo di panico. L alprazolam e il clonazepam, entrambi benzodiazepine ad alta potenza, sono comunemente utilizzati per il disturbo di panico con o senza agorafobia.

7 Anche se gli SSRI sono indicati anche per il trattamento del disturbo di panico, le benzodiazepine hanno il vantaggio di agire velocemente senza causare importanti disfunzioni sessuali e aumento di peso. Tuttavia, gli SSRI sono spesso preferiti perché curano condizioni di comorbilità frequenti, come la depressione o il disturbo ossessivo-compulsivo. Le benzodiazepine e gli SSRI possono essere somministrati insieme per trattare i sintomi di panico acuti; l uso delle benzodiazepine può essere ridotto dopo 3 o 4 settimane quando sono comparsi gli effetti terapeutici degli SSRI. Fobia sociale. Il clonazepam ha dimostrato di essere efficace nella cura della fobia sociale. Inoltre, diverse altre benzodiazepine (per esempio, il diazepam) sono state utilizzate come farmaci aggiuntivi per il trattamento della fobia sociale. Altri disturbi d ansia. Le benzodiazepine sono utilizzate per il trattamento aggiuntivo del disturbo dell adattamento con ansia, ansia patologica associata a eventi negativi (per esempio, dopo un incidente), disturbo ossessivo-compulsivo e disturbo post-traumatico da stress. Ansia associata a depressione. Pazienti depressi spesso presentano ansia grave e i farmaci antidepressivi possono inizialmente peggiorare questi sintomi. Pertanto, le benzodiazepine sono indicate per il trattamento dell ansia associata a depressione. Disturbi bipolare I e II Il clonazepam, il lorazepam e l alprazolam sono efficaci nel trattamento acuto di episodi maniacali e come coadiuvanti per la terapia di mantenimento con antipsicotici. Come coadiuvante di litio o lamotrigina, il clonazepam può indurre un aumento del tempo tra i cicli e un numero minore di episodi depressivi. Le benzodiazepine possono essere utili nei pazienti con disturbo bipolare per indurre un sonno migliore. Catatonia Il lorazepam, a volte a basse dosi (inferiori a 5 mg al giorno), e talvolta a dosi molto alte (12 mg al giorno o più), viene regolarmente usato per trattare la catatonia acuta, che è più frequentemente associata al disturbo bipolare che alla schizofrenia. Anche altre benzodiazepine si sono dimostrate utili. Tuttavia, non ci sono studi controllati validi che provino l attività delle benzodiazepine nella catatonia. La catatonia cronica non risponde al trattamento con benzodiazepine. Il trattamento definitivo è la terapia elettroconvulsivante. Acatisia I farmaci di prima linea per l acatisia sono gli antagonisti del recettore β-adrenergico. 83

8 Tuttavia, le benzodiazepine sono efficaci nel trattamento di alcuni pazienti con acatisia. 84 Malattia di Parkinson Un piccolo numero di persone con morbo di Parkinson idiopatico con bradicinesia ridotta e rigidità risponde al trattamento a lungo termine con zolpidem. Lo zolpidem somministrato alla dose di 10 mg quattro volte al giorno può essere tollerato per diversi anni senza provocare sedazione. Altre indicazioni psichiatriche Il clordiazepossido e il clorazepato vengono utilizzati per gestire i sintomi di astinenza da alcol. Le benzodiazepine (lorazepam soprattutto im) vengono utilizzate nel trattamento dell agitazione psicotica o indotta da sostanze nei reparti d emergenza. Uso del flumazenil nell overdose da benzodiazepine Il flumazenil è utilizzato per revertire gli effetti psicomotori negativi, amnesici e sedativi degli agonisti dei recettori delle benzodiazepine, tra cui benzodiazepine, zolpidem e zaleplon. Il flumazenil viene somministrato ev e ha un emivita di 7/15 minuti. Gli effetti indesiderati più comuni del flumazenil sono nausea, vomito, vertigini, agitazione, labilità emotiva, vasodilatazione cutanea, dolore al sito di iniezione, affaticamento, visione alterata e mal di testa. Il più grave e comune effetto collaterale associato all uso di flumazenil è l aggravarsi delle convulsioni, effetto che si verifica con particolare frequenza in persone con disturbi convulsivi, in coloro che sono fisicamente dipendenti dalle benzodiazepine e in coloro che hanno ingerito grandi quantità di benzodiazepine. Il flumazenil da solo può compromettere il recupero della memoria. Durante il trattamento con flumazenil, le convulsioni o le aritmie cardiache indotte dai triciclici possono apparire e produrre un esito fatale. Il flumazenil non risolve gli effetti di etanolo, barbiturici o oppioidi. Per la gestione iniziale di un sovradosaggio di benzodiazepine noto o sospetto, il dosaggio iniziale raccomandato di flumazenil è di 0,2 mg (2 ml) somministrato ev in più di 30 secondi. Se lo stato di coscienza desiderato non si ottiene dopo 30 secondi, può essere somministrata un ulteriore dose di 0,3 mg (3 ml). Ulteriori dosi di 0,5 mg (5 ml) possono essere somministrate a intervalli di 30 secondi/1 minuto fino a una dose cumulativa di 3 mg. Prima della somministrazione del farmaco bisognerebbe mettere in atto alcune pratiche quali accesso sicuro delle vie aeree ed ev. Le persone dovrebbero essere risvegliate gradualmente. La maggior parte delle persone in overdose di benzodiazepine risponde a una dose cumulativa da 1 a 3 mg di flumazenil; dosi superiori a 3 mg di flumazenil non producono effetti aggiuntivi sicuri. Se una persona non ha risposto 5 minuti dopo la ricezione di una dose cumulativa di 5 mg di flumazenil, la prin-

9 cipale causa di sedazione non è probabilmente dovuta ad agonisti del recettore delle benzodiazepine ed è improbabile che somministrare ancora flumazenil possa avere un effetto. La sedazione può ripresentarsi nell 1/3% delle persone trattate con flumazenil. Può essere prevenuta o trattata somministrando ripetute dosi di flumazenil a intervalli di 20 minuti. Per il trattamento ripetuto, non bisognerebbe mai somministrare più di 1 mg (dato come 0,5 mg al minuto) e non più di 3 mg in un ora. PRECAUZIONI E REAZIONI AVVERSE Il più comune effetto collaterale delle benzodiazepine è la sonnolenza, che si verifica in circa il 10% delle persone. A causa di questo effetto negativo, le persone dovrebbero essere avvisate di essere caute durante la guida o l utilizzo di macchinari pericolosi. La sonnolenza può essere presente durante il giorno dopo l uso di una benzodiazepina per l insonnia della notte precedente, la cosiddetta sedazione residua diurna. Alcune persone sviluppano anche atassia (meno del 2%) e vertigini (meno dell 1%). Questi sintomi possono provocare cadute e fratture dell anca, soprattutto nelle persone anziane. Gli effetti avversi più gravi delle benzodiazepine si verificano quando si assumono contemporaneamente altre sostanze ad attività sedativa, come alcol. Queste combinazioni possono causare marcata sonnolenza, disinibizione o anche depressione respiratoria. Raramente provocano deficit cognitivi lievi che possono compromettere le prestazioni lavorative. Le benzodiazepine ad alta potenza, in particolare triazolam, possono provocare amnesia anterograda. Un aumento paradosso dell aggressività è stato osservato in persone con preesistenti danni cerebrali. Le reazioni allergiche a questi farmaci sono rare, ma alcuni studi riportano eruzioni cutanee maculo-papulose e prurito generalizzato. I sintomi d intossicazione da benzodiazepine includono confusione, difficoltà di parola, atassia, sonnolenza, dispnea e iporiflessia. L uso del triazolam è stato al centro di un caso mediatico a causa di una presunta associazione con gravi manifestazioni comportamentali di aggressività. Pertanto, si consiglia di usarlo per non più di 10 giorni nel trattamento dell insonnia e che i medici valutino attentamente la comparsa di qualsiasi pensiero anormale o di cambiamenti comportamentali nelle persone. Il triazolam è stato vietato in Gran Bretagna nel Lo zolpidem è stato associato a comportamenti automatici e amnesia. Soggetti con malattie epatiche e anziani sono particolarmente suscettibili agli effetti collaterali e alla tossicità delle benzodiazepine, tra cui coma epatico, soprattutto quando i farmaci vengono somministrati ripetutamente o in dosi elevate. Le benzodiazepine possono causare compromissione della respirazione 85

10 nelle persone con patologie polmonari croniche ostruttive e apnea del sonno. L alprazolam può stimolare l appetito e causare aumento di peso. Le benzodiazepine devono essere usate con cautela da persone con una storia di abuso di sostanze, disturbi cognitivi, malattie renali, malattie epatiche, porfiria, depressione del sistema nervoso centrale o miastenia gravis. Alcuni dati indicano che le benzodiazepine sono teratogene; pertanto, sono sconsigliate in gravidanza. Inoltre, l uso di benzodiazepine nel terzo trimestre può indurre sindrome da astinenza nei neonati. I farmaci sono secreti nel latte materno in concentrazioni sufficienti ad avere un effetto sui neonati. L uso di benzodiazepine può causare dispnea, bradicardia e sonnolenza nei lattanti. Lo zolpidem e lo zaleplon sono generalmente ben tollerati. Lo zolpidem alla dose di 10 mg al giorno e dosaggi di zaleplon superiori a 10 mg al giorno inducono in un limitato numero di persone vertigini, sonnolenza, dispepsia e diarrea. Lo zolpidem e lo zaleplon sono secreti nel latte materno e sono quindi controindicati in madri che allattano. Il dosaggio di zolpidem e zaleplon deve essere ridotto in persone anziane e con insufficienza epatica. In rari casi, lo zolpidem può causare allucinazioni e cambiamenti comportamentali. La co-somministrazione di zolpidem e di SSRI può prolungare la durata delle allucinazioni in pazienti sensibili. L eszopiclone mostra una relazione dose-risposta negli adulti anziani per gli effetti collaterali quali dolore, secchezza delle fauci e sapore sgradevole. 86 Tolleranza, dipendenza e astinenza Quando le benzodiazepine sono utilizzate in dosi moderate per brevi periodi (1-2 settimane), di solito non provocano effetti di tolleranza, dipendenza o di astinenza significativi. Le benzodiazepine a breve durata d azione (per esempio, il triazolam) possono essere un eccezione a questa regola perché alcune persone hanno segnalato una maggiore ansia il giorno dopo l assunzione di una singola dose di farmaco. Alcune persone riferiscono anche una tolleranza per gli effetti ansiolitici delle benzodiazepine e richiedono un aumento della dose per la remissione clinica dei sintomi. La comparsa di una sindrome di astinenza, chiamata anche sindrome da sospensione, dipende da quanto tempo viene assunta la benzodiazepina, dal dosaggio e dall emivita del composto. La sindrome di astinenza è associata ad ansia, nervosismo, sudorazione, agitazione, irritabilità, stanchezza, sensazione di testa vuota, tremore, insonnia e debolezza (Tabella 8-2). L interruzione improvvisa delle benzodiazepine, in particolare quelle con emivita breve, è associata a gravi sintomi di astinenza, che possono includere depressione, paranoia, delirio e convulsioni. Questi gravi sintomi si presentano più facilmente (90% dei pazienti) se il flumazenil viene utilizzato per una rapida inversione degli effetti degli agonisti dei recettori delle benzodiazepine. Lo sviluppo di una grave sindrome di astinenza si osserva solo nelle persone che hanno assunto alti dosaggi per lunghi periodi. Lo sviluppo della sindrome

11 Tabella 8-2 Sintomi e segni della sindrome di astinenza alle benzodiazepine Ansia Irritabilità Insonnia Iperacusia Nausea Difficoltà di concentrazione Tremore Depersonalizzazione Iperestesia Mioclono Confusione Convulsioni può essere ritardato di 1 o 2 settimane in persone che hanno assunto benzodiazepine con emivita lunga. L alprazolam sembra essere particolarmente associato a una sindrome di astinenza rapida e grave e deve quindi essere diminuito gradualmente. Quando il farmaco deve essere interrotto, la dose deve essere diminuita lentamente (25% a settimana); in caso contrario, è probabile una ricorrenza o un esacerbarsi dei sintomi. Per la buona riuscita dell interruzione delle benzodiazepine è utile monitorare eventuali sintomi di astinenza (possibilmente con una scala di valutazione standardizzata) e fornire sostegno psicologico. L uso concomitante di carbamazepina durante l interruzione delle benzodiazepine consente una sospensione più rapida e meglio tollerata rispetto alla sola riduzione graduale. L intervallo di dosaggio della carbamazepina utilizzato per agevolare la sospensione è di 400/500 mg al giorno. Alcuni medici segnalano particolari difficoltà nel sospendere l alprazolam, soprattutto in persone che hanno ricevuto dosaggi elevati per lunghi periodi. Lo zolpidem e lo zaleplon possono produrre una sindrome di astinenza lieve della durata di 1 giorno dopo l uso prolungato di alti dosaggi terapeutici. Raramente, una persona che prende zolpidem alla dose giornaliera di 30/40 mg al giorno può interrompere bruscamente senza sviluppare sintomi di astinenza per 4 o più giorni. Non è stata osservata tolleranza agli effetti sedativi di zolpidem e zaleplon. INTERAZIONE TRA FARMACI L interazione più comune e potenzialmente grave degli agonisti del recettore delle benzodiazepine è rappresentata da eccessiva sedazione e depressione respiratoria che si verificano quando le benzodiazepine, lo zolpidem o lo zaleplon sono somministrati in concomitanza con altri deprimenti del SNC, come alcol, barbiturici, triciclici e farmaci tetraciclici, antagonisti del recettore della dopamina, oppioidi e antistaminici. Quando si co-somministrano con litio, antipsicotici e clonazepam si possono sviluppare atassia e disartria. La combinazione di benzodiazepine e clozapina può causare delirio e dovrebbe essere evitata. La cimetidina, il disulfiram, l isoniazide, gli estrogeni e i contraccettivi orali aumentano le concentrazioni plasmatiche di diazepam, clordiazepossido, 87

12 clorazepato e flurazepam. La cimetidina aumenta le concentrazioni plasmatiche di zaleplon. Inoltre, l uso di antiacidi può ridurre l assorbimento gastrointestinale delle benzodiazepine. Le concentrazioni plasmatiche di triazolam e alprazolam sono aumentate fino a diventare potenzialmente tossiche da nefazodone e fluvoxamina. Se co-somministrato con il nefazodone, il dosaggio di triazolam deve essere ridotto del 75% e il dosaggio di alprazolam del 50%. Preparazioni a base di piante di kava, pubblicizzate come tranquillanti naturali, sono in grado di potenziare l azione di agonisti dei recettori delle benzodiazepine attraverso l iperattivazione sinergica dei recettori GABA. La carbamazepina può ridurre la concentrazione plasmatica di alprazolam. Gli antiacidi e il cibo possono diminuire le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine e il fumo può aumentarne il metabolismo. La rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e il fenobarbital aumentano significativamente il metabolismo di zaleplon. Le benzodiazepine possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina e digossina. Gli SSRI possono prolungare e aggravare le allucinazoni indotte dallo zolpidem. Si sono verificati decessi quando il lorazepram è somministrato con olanzapina per via parenterale. Gli enzimi CYP3A4 e CYP2E1 sono coinvolti nel metabolismo dell eszopiclone, che però non ha mostrato alcun potenziale inibitorio sul CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in epatociti umani crioconservati. La somministrazione concomitante di 3 mg di eszopiclone a soggetti trattati con 400 mg di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, determina un aumento di 2,2 volte dell esposizione all eszopiclone. INTERFERENZE CON TEST DI LABORATORIO Non sono conosciute interferenze di laboratorio associate all uso delle benzodiazepine, di zolpidem e di zaleplon. 88 DOSAGGI E LINEE GUIDA CLINICHE La decisione di curare una persona ansiosa con le benzodiazepine deve essere considerata con attenzione. Dovrebbero essere escluse cause mediche che provocano ansia (per esempio, disfunzioni della tiroide, dipendenza da caffeina e la prescrizione di farmaci). L uso di benzodiazepine dovrebbe essere iniziato a basso dosaggio e la persona dovrebbe essere avvertita riguardo le loro proprietà sedative e il loro potenziale di abuso. All inizio della terapia bisogna fare una stima della sua durata e la necessità di continuare la terapia deve essere rivalutata almeno mensilmente a causa dei problemi associati all uso a lungo termine. Tuttavia, alcune persone con disturbi d ansia non rispondono a trattamenti diversi dalle benzodiazepine a lungo termine.

13 Le benzodiazepine sono disponibili in una vasta gamma di formulazioni. Il clonazepam è disponibile in una formulazione per via orale che ne facilita l uso in pazienti che hanno difficoltà a ingoiare pillole. L alprazolam è disponibile in una forma a rilascio prolungato, che riduce la frequenza di somministrazione. Alcune benzodiazepine sono più potenti di altre per cui un composto richiede un dosaggio relativamente piccolo rispetto a un altro composto per ottenere lo stesso effetto. Per esempio, il clonazepam richiede 0,25 mg per raggiungere lo stesso effetto terapeutico di 5 mg di diazepam; quindi, il clonazepam è considerato una benzodiazepina ad alta potenza. Viceversa, l oxazepam ha un dosaggio equivalente approssimativamente di 15 mg ed è un farmaco a bassa potenza. Lo zaleplon è disponibile in capsule da 5 e 10 mg. Una singola dose di 10 mg è la dose usuale per adulti. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 20 mg se tollerato. Una singola dose di zaleplon dovrebbe indurre 4 ore di sonno con alterazioni residue minime. Per le persone di età superiore a 65 anni o persone con insufficienza epatica, si consiglia una dose iniziale di 5 mg. L eszopiclone (dove il farmaco è commercializzato) è disponibile in compresse da 1, 2 e 3 mg. La dose iniziale non dovrebbe superare 1 mg in pazienti con grave insufficienza epatica o quelli che prendono potenti inibitori del CYP3A4. Il dosaggio raccomandato per migliorare l inizio del sonno o del suo mantenimento è di 2 o 3 mg per i pazienti adulti (età anni) e 2 mg per pazienti più anziani (età 65 anni e più). La dose di 1 mg è per indurre il sonno in pazienti adulti il cui problema principale è la difficoltà ad addormentarsi. 89