SEDATIVO-IPNOTICI e ANSIOLITICI

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1 SEDATIVO-IPNOTICI e ANSIOLITICI

2 Un composto viene definito SEDATIVO (ANSIOLITICO) quando è in grado di ridurre l ansia ed esercitare un effetto tranquillante Un composto viene definito IPNOTICO quando è in grado di provocare sonnolenza ed indurre l insorgere ed il mantenimento di uno stato di sonno

3 INSONNIA INSONNIA TRANSITORIA (alcune notti) - Stress situazionale - Variazione dei ritmi di lavoro - Cambiamento di fuso orario INSONNIA DI BREVE DURATA (da pochi giorni a 3 settimane) - Situazioni di stress protratto di tipo lavorativo o familiare - Problemi acuti di tipo medico - INSONNIA CRONICA - Patologie psichiatriche o internistiche croniche - Assunzione di farmaci o alcoolici - Disturbi primitivi del sonno (es apnee notturne) - Inadeguata igiene del sonno - Insonnia psicofisiologica

4 ANSIA Stato emotivo universale che spesso serve dal punto di vista psicobiologico, per scopi adattativi (ANSIA SITUAZIONALE)

5 High Best Performance Performance Low Low Arousal High

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7 NEUROCHIMICA DELL ANSIA ACIDO γaminobutirrico (GABA) - AGONISTI del GABA hanno effetto ansiolitico - L attivazione del sistema GABAergico si traduce in una riduzione della liberazione sinaptica di monoamine (serotonina, noradrenalina) in nuclei dell area limbica (amigdala, locus coeruleus, nuclei del raphe) NORADRENALINA - Elevati livelli di noradrenalina e dei suoi metaboliti sono associati agli stati di ansia e alle manifestazioni somatiche correlate - Lo stress acuto stimola l attività del locus coeruleus SEROTONINA - La serotonina svolge un ruolo importante nel controllo delle emozioni e della sfera emotiva - I neuroni serotoninergici localizzati nel nucleo del raphe sono strettamente connessi a quelli noradrenergici

8 CLASSIFICAZIONE PER CATEGORIE DEI DISTURBI PSICHIATRICI: INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF DISEASES (ICD-10) DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS (DSM-V)

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10 DISTURBO ATTACCHI D ANSIA DI PANICO GENERALIZZATO Consiste Ricorrenti in eventi ansia e di preoccupazioni paura o di disagio eccessive intensiche si manifestano nella maggior parte dei casi per almeno 6 Associati mesi a: - Palpitazioni Ansia - Sudorazione associata a: - Irrequietezza Tremori - Facile Dispnea affaticabilità - Difficoltà Dolore/fastidio concentrazione al petto o vuoti di memoria - Tensione Svenimento muscolare - Disturbi Paura di del impazzire sonno o di morire - Torpore o formicolio - Brividi o vampate di calore

11 ALCOL LAUDANUM VARIE ERBE BROMIDE (1853) CLORALIO IDRATO PARALDEIDE URETANO BARBITURICI (BARBITAL 1903, FENOBARBITAL 1912) BENZODIAZEPINE (CLORDIAZEPOSSIDO 1961)

12 PRESCRIZIONE DI BENZODIAZEPINE

13 MECCANISMO D AZIONE delle BENZODIAZEPINE Interazione benzodiazepine con il GABAa : Maggior entrata di ioni Cl - nel neurone postsinaptico - Si legano alla subunità α - Hanno Iperpolarizzazione maggiore affinità al recettore rispetto al GABA - Inducono un aumento della Abbassamento frequenza di apertura del potenziale del canale - di Aumentano membranala permeabilità della membrana allo ione Cl - Inibizione - Iperpolarizzazione dell invio del potenziale d azione - Inibizione neuronale Inibizione dell impulso nervoso Effetto sedativo-ipnotico

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15 CLASSIFICAZIONE delle BENZODIAZEPINE in base alla STRUTTURA CHIMICA 4 5 1,4 benzodiazepine 1,5 benzodiazepine triazolobenzodiazepine Diazepam (VALIUM) Clobazam Lorazepam (TAVOR) Oxazepam Clonazepam Flunitrazepam (ROHYPNOL) Temazepam (NORMISON) Bromazepam (LEXOTAN) Triazolam (HALCION) Alprazolam (XANAX)

16 CLASSIFICAZIONE delle BENZODIAZEPINE in base all EMIVITA EMIVITA LUNGA (1-4 GIORNI) - Clordiazepossido Librium - Clorazepato Transene - Diazepam Ansiolin, Valium - EMIVITA Flurazepam INTERMEDIA Flunox, (20-40h) Dalmadorm Nitrazepam Mogadon - Flunitrazepam Oxazepam Limbial Darkene, Valsera - Clonazepam Lorazepam Lorans, Rivotril Tavor - Prazepam Temazepam Euipnos, Prazene, Normison Trepidan - Bromazepam Alprazolam Frontal, Compendium, Valeans, Lexotan Xanax - delorazepam Lormetazepam Minias En -Triazolam Halcion, Songar -Midazolam Ipnovel EMIVITA BREVE O BREVISSIMA (1.5-6h)

17 CLASSIFICAZIONE delle BENZODIAZEPINE EMIVITA LUNGA: Clordiazepossido Diazepam Capostipite delle benzodiazepine con attività miorilassante, anticonvulsivante e depressive dei riflessi spinali Spettro d azione ampio, prescritto principalmente nella terapia degli stati ansiosi; rapida azione (elevata lipofilia); farmaco di I scelta negli attacchi epilettici acuti, convulsioni neonatali e febbrili in età pediatrica ( per via ev) Fluorazepam Problemi di accumulo; per molti anni è stato il farmaco di prima scelta nel trattamento dell insonnia

18 EMIVITA LUNGA: Clobazam Attività anticonvulsivante; può dare tolleranza Bromazepam Emivita di circa 12h; usato come ansiolitico, efficace anche nei disturbi ossessivocompulsivi Quazepam Attività ipnotica con scarsi effetti collaterali (rebound o hangover)

19 EMIVITA INTERMEDIA: Nitrazepam Ipnoinducente; trattamento di spasmi infantili. Può dare accumulo in caso di somministrazione ripetute (anziano) Flunitrazepam Elevata affinità recettoriale; attività ipnoinducente, anestetica. Induce un forte rilasciamento muscolare. Possibili problemi di accumulo Clonazepam Agonista parziale con attività intrinseca inferiore rispetto agli agonisti completi. Attività ansiolitica ed antiepilettico (assenze). Usato in campo psichiatrico per una possibile azione serotoninergica (attacchi di panico, disturbi ossessivo-compulsivi)

20 EMIVITA BREVE: soggetti a glucuronazione Oxazepam Assorbito più lentamente al livello gastrointestinale, scarso accumulo. Usato per il trattamento dell ansia nell anziano Lorazepam Elevata affinità per il recettore e notevole attività intrinseca. Scarso accumulo. Farmaco di I scelta nel trattamento dell ansia negli anziani e nei soggetti affetti da epatopatie

21 EMIVITA BREVE: Alprazolam Usato per il trattamento di disturbi d ansia, depressione, attacchi di panico. Triazolam Rapida azione, brevissima emivita (2-2.5h), notevole affinità recettoriale. Ha potente attività ipnotica (molto utilizzato per il trattamento dell insonnia). Dosi elevate possono indurre stati confusionali ed alterazioni della memoria.

22 FARMACOCINETICA: ASSORBIMENTO VIA DI SOMMINISTRAZIONE: - ORALE (usata per il trattamento dell ansia) - INTRAMUSCOLARE - ENDOVENOSA (usata per il trattamento dell epilessia) ASSORBIMENTO ORALE: Buon assorbimento gastroenterico, ma diversi tempi di assorbimento -DIAZEPAM, CLORAZEPAM, LORAZEPAM -TRIAZOLAM, ALPRAZOLAM, OXAZEPAM -TEMAZEPAM, PRAZEPAM Assorbimento RAPIDO Assorbimento INTERMEDIO Assorbimento LENTO

23 FARMACOCINETICA: METABOLISMO

24 FARMACOCINETICA: METABOLISMO - METABOLISMO DI FASE I Formazione di metaboliti ATTIVI DIAZEPAM 14-70h (un suo metabolita è attivo fino a 200h) NITRAZEPAM 15-30h LORAZEPAM 8-24h TEMAZEPAM 3-25h OXAZEPAM 3-25h TRIAZOLAM 2.5h Emivita lunga Emivita breve Emivita molto breve (effetto rebound) - METABOLISMO DI FASE II GLUCURONAZIONE Formazione di metaboliti INATTIVI (idrofili) che vengono eliminati tramite urine

25 dose ANSIOLITICO IPNOTICO ANTICONVULSIVANTE MIORILASSANTE PREANESTETICO

26 INDICAZIONI TERAPEUTICHE delle BENZODIAZEPINE - INSONNIA - ANSIA - EPILESSIA - PREMEDICAZIONE in anestesia - SEDAZIONE per l esecuzione di manovre diagnostiche o terapeutiche - Induzione/bilanciamento dell ANESTESIA BILANCIATA (midazolam) - DISSEFEUAZIONE da alcool - Rilasciamento,muscolare nella SPASTICITA di origine centrale (spasticità non cronica perché se no si ha tolleranza)

27 EFFETTI AVVERSI DELLE BENZODIAZEPINE - Ridotte performances di tipo cognitivo e psicomotorio (aumentato tempo di reazione e mancata coordinazione dei movimenti) - Hangover (sedazione residua diurna) - Amnesia anterograda ATTENZIONE a: - IN CASO Bambini DI OVERDOSE per effetti paradossi - Flumazenil Anziani - Donne in gravidanza - Coassunzione di etanolo potenzia effetti

28 PROBLEMI DELLA TERAPIA CRONICA CON BENZODIAZEPINE - TOLLERANZA - DIPENDENZA si manifesta con sindrome di astinenza (ansia, insonnia, irritabilità nausea, cefalea, palpitazioni, tremori, sudorazione ed in casi gravi anche convulsioni) - EFFETTO REBOUND in seguito a sospensione brusca

29 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE BENZODIAZEPINE + ALCOOL Potente azione sinergica: le benzodiazepine potenziano l effetto deprimente indotto dall alcool - Casi lievi - Casi gravi - Alcolismo cronico Compromissioni performances psicomotorie Depressione respiratoria e cardiocircolatoria che può portare a morte Tolleranza alle benzodiazepine

30 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE BENZODIAZEPINE + FARMACI DEPRIMENTI (es barbiturici) Azione sinergica simile a quella dell alcool - Aumento dell entrata di ioni Cl - - Prolungamento del tempo di apertura del canale - Potenziamento dell azione e degli effetti tossici dei barbiturici (depressione respiratoria bulbare) =Kq6oNcd3d-U

31 ANSIOLITICI NON BENZODIAZEPINICI BUSPIRONE: agonista parziale dei recettori 5HT1A. Agisce sui sistemi serotoninergici, dopaminergici e noradrenergici, ma NON GABAergici (quindi non ha azione anticonvulsivante e miorilassante). Non dà sindrome di astinenza. No in pazienti epilettici perché può abbassare la soglia delle convulsioni FUORI COMMERCIO IN ITALIA COME SPECIELITA

32 ANSIOLITICI NON BENZODIAZEPINICI L ansia può essere effetto secondario della depressione SEROTONIN-NORADRENALINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRI) Venlafaxina Nel trattamento di disturbo d ansia generalizzata (GAD), disturbi ossessivocompulsivi, attacchi di panico, PTSD, disordine di ansia sociale (SAD)

33 NUOVI AGONISTI DEL GABAa NIOTAL NOTTEM STILNOX (ZOLPIDEM) SONATA ZALEPLON (ZALEPLON) - No struttura benzodiazepinica - Selettivi delle subunità α1, scarsa per α2 e α3 e α5 - Buona efficacia come ipnoinduttori - Brevissima emivita (da assumere appena prima di coricarsi) - Poca tolleranza e dipendenza - Inducono amnesia anterograda