La parola al Gruppo Approfondimenti Diagnostici e Terapia

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1 La parola al Gruppo Approfondimenti Diagnostici e Terapia

2 STUDIO ISTOLOGICO DEL NTCC B. Ghiringhello, S. Privitera S.C. Anatomia patologica A.S.O. OIRM-S.Anna Torino

3 The risk of false-positive histology according to the reason for colposcopy referral in cervical cancer screening: a blind revision of all histological lesions found in the NTCC trial

4 La displasia di alto grado (CIN2+) è considerata endpoint clinico in molti programmi di screening Tuttavia neanche l istologia è scevra da errori La diagnosi istologica è considerata il gold standard di qualunque altro test

5 New Technologies for Cervical Cancer (NTCC) METODO TRIAL MULTICENTRICO CONTROLLATO E RANDOMIZZATO TEST HPV (solo HR) con o senza LBC VS Citologia convenzionale

6 New Technologies for Cervical Cancer (NTCC) METODO Un test di screening con bassa specificità può essere limitato da un alto numero di falsi positivi Test di screening positivo Colposcopia + Istologia (CIN2+) Trattament o Un falso positivo istologico comporta un trattamento non necessario

7 New Technologies for Cervical Cancer (NTCC) METODO NTCC applicato al programma di screening 9 programmi di screening organizzato in 6 regioni italiane Reclutate donne Endpoint: CIN 2+ istologico Revisione in cieco dei casi con diagnosi istologica di CIN 1 e CIN 2+

8 New Technologies for Cervical Cancer (NTCC) METODO I FASE: reclutate donne BRACCIO DI CONTROLLO Pap-test convenzionale BRACCIO SPERIMENTALE LCB + TEST HPV >35 ANNI se: ASCUS+ o TEST HPV positivo COLPOSCOPIA

9 New Technologies for Cervical Cancer (NTCC) METODO I FASE: reclutate donne BRACCIO DI CONTROLLO Pap-test convenzionale BRACCIO SPERIMENTALE LCB + TEST HPV <35 ANNI se: ASCUS+ o TEST HPV positivo/negativo COLPOSCOPIA

10 New Technologies for Cervical Cancer (NTCC) METODO I FASE: reclutate donne BRACCIO DI CONTROLLO Pap-test convenzionale BRACCIO SPERIMENTALE LCB + TEST HPV <35 ANNI se: Citologia negativa e TEST HPV positivo COLPOSCOPIA Controllo annuale con citologico/hpv-test

11 BRACCIO DI CONTROLLO Pap-test convenzionale BRACCIO SPERIMENTALE LCB + TEST HPV >35 ANNI se: ASCUS+ o TEST HPV positivo <35 ANNI se: ASCUS+ o TEST HPV positivo/negativo Citologia negativa e TEST HPV positivo COLPOSCOPIA Controllo annuale con citologico/test HPV

12 New Technologies for Cervical Cancer (NTCC) METODO II FASE: reclutate donne BRACCIO DI CONTROLLO Pap-test convenzionale BRACCIO SPERIMENTALE Solo HPV TEST HPV test positivo COLPOSCOPIA Indipendentemente dall età

13 10 servizi di Anatomia Patologica Tutti i casi CIN 2-3* 12% CIN 1** DIAGOSI ISTOLOGICA su prelievi effettuati entro 1 anno dalla colposcopia (biopsia/escissione) Solo EE Età Data prelievo

14 CENTRI NTCC Unità di Patologia, Ospedale di Trento (P. Dalla Palma, D. Aldovini) Unità di Patologia, OIRM- S.Anna, Torino (B. Ghiringhello) Unità di Patologia Università di Firenze (G.L. Taddei, A.M. Buccoliero) Sezione di Anatomia Patologica M. Malpighi, Ospedale Bellaria, Università Bologna (G. Collina) Unità di Patologia, Ospedale Maggiore, Bologna (G.P. Casadei) Unità di Patologia, Presidio Ospedaliero di Faenza, AUSL Ravenna (M. Aldi) Unità di Patologia, Presidio Ospedaliero, AUSL Imola (G. Galanti) UOC di Anatomia e Istologia Patologica, Ospedale Belcolle, Viterbo (V. Gomez, G. Verrico) Unità di Patologia, Università Verona (M. Lestani) Unità di Patologia, Università Padova (E. Insacco)

15 1176 casi 812 CIN CIN 2+

16 10 patologi (1 per centro) REVISIONE ALLA CIECA DIAGNOSI UNICA (lesione più grave) 2 patologi (a caso) escludendo il patologo del centro che ha espresso la prima diagnosi Categorie diagnostiche -NEGATIVO/FLOGOSI -CIN 1 (inclusi condiloma e HPV) -CIN 2 -CIN 3 -CARCINOMA (squamoso/adk)

17 CIN % CIN 1 DIAGNOSI DEI REVISORI confronto DIAGNOSI ORIGINALE 1- ACCORDO TOTALE (3 diagnosi uguali) 2- DIAGNOSI DIVERSE, ma tutte CIN1-3- DIAGNOSI DIVERSE, ma tutte CIN UNA DIAGNOSI CIN 2+ E L ALTRA CIN 1 e viceversa (discordanza maggiore) 5-ALMENO UNA DIAGNOSI DI CARCINOMA Gruppi 2 e 3 irrilevanti per l analisi Gruppi 4 e 5 REVISIONE COLLEGIALE (microscopio multiplo) DIAGNOSI DI CONCORDANZA DIAGNOSI DI MAGGIORANZA

18 88% CIN 1 ** CIN 2-3 REVISIONE DA PARTE Di 1 di 3 patologi esperti CONCORDANZA DISCUSSIONE DEI 3 PATOLOGI CONSENSO

19 ANALISI STATISTICA 1 SPECIFICITA SENSIBILITA CIN 2+ della diagnosi originale su prelievo bioptico in corso di colposcopia e prima del trattamento GOLD STANDARD = RISULTATO DELLA REVISIONE

20 ANALISI STATISTICA 2 PROPORZIONE DI FALSI POSITIVI SU TUTTE LE DIAGNOSI DI CIN 2+ FALSO POSITIVO CIN 2+ TOTALE CIN 2+ VPP della diagnosi istologica su biopsia = 1- (CI=95%)

21 ANALISI STATISTICA RISULTATI SENSIBILITA > 97% nei diversi gruppi di diagnosi citologica/hpv SPECIFICITA 83-87% senza variazione significativa nei vari gruppi

22 ANALISI STATISTICA RISULTATI La proporzione di FALSO POSITIVO varia in base al test HPV: -citologia convenzionale ASCUS = 27% (p=0.02; CI:95%) -citologia convenzionale L-SIL+ = 8% (CI:95%) -braccio sperimentale ASCUS+ e HPV- = 67% (p=0.003; CI:95%) -braccio sperimentale ASCUS+ e HPV+ = 11% (CI:95%) senza variazione al variare del grado della lesione -pazienti con HPV+ senza citologia (II fase del trial) = 16% (CI:95%)

23 ANALISI STATISTICA RISULTATI La proporzione di FALSO POSITIVO nei vari gruppi NON E STATISTICAMENTE DIFFERENTE tra il gruppo HPV+ senza citologia e i gruppi con citologia convenzionale (p=0.4) o con il gruppo HPV+ della fase I con citologia (p=0.2)

24 ANALISI STATISTICA RISULTATI Quindi la maggiore probabilità di FALSO POSITIVO istologico si osserva nel gruppo ASCUS+/HPV- = 67% CON IL PIU BASSO VALORE PREDITTIVO POSITIVO Quindi esiste una associazione STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVA INVERSA tra il VPP dei test di screening e la probabilità di falso positivo istologico

25 ANALISI STATISTICA DISCUSSIONE La SPECIFICITA del 98% fa riferimento soltanto al numero di pazienti che realmente sono state sottoposte a biopsia. Questo valore potrebbe essere più alto se si fa riferimento a tutto il II livello cioè al fatto che una parte di pazienti sottoposte a colposcopia non sono state sottoposte a biopsia e quindi sono verosimilmente da ritenere VERI NEGATIVI per CIN 2+

26 ANALISI STATISTICA DISCUSSIONE La SENSIBILITA è relativamente bassa se comparata con altri studi Ciò è legato in parte al fatto che sono state confrontate le diagnosi pre-trattamento con quelle relative al trattamento (conizzazione/isterectomia) e di conseguenza può essere ricondotto non solo ad un errore diagnostico del patologo ma anche ad una non corretta localizzazione della biopsia

27 ANALISI STATISTICA DISCUSSIONE L ISTOLOGIA è considerato ENDPOINT clinico di qualunque nuova tecnologia, tuttavia ha scarsa correlazione per: -inaccuratezza della biopsia (biopsia effettuata fuori della sede della lesione) -scarsa riproducibilità diagnostica tra patologi -Siegler (1956): 50% delle diagnosi di CIN di alto grado errate -Robertson (1989): K= 0.46 per H-SIL vs H-SIL -Stoler (2001): K= Park (1999) e Parker (2002) K= 0.8

28 ANALISI STATISTICA DISCUSSIONE CONSEGUENZA DELLA REVISIONE 1% di CIN 1 istologico è diventato CIN 2+ IMPATTO MINIMO in quanto la paziente è comunque sottoposta a follow up 20% di CIN 2+ istologico è diventato CIN 1

29 Cytology Normal ASCUS L-SIL+ None Biopsy 302 Biopsy 392 None After review No review 169 (2 CIN2) Reviewed 133 Colposcopic byopsy CIN 1 CIN 2+ total CIN CIN total After review No review 188 (14 CIN2) Reviewed 204 Colposcopic byopsy CIN 1 CIN 2+ total CIN CIN total Biopsy 255 Biopsy 123 Biopsy 257 Biopsy 787 HPV Negative Positive After review No review 162 (1 CIN2) Reviewed 93 Colposcopic byopsy CIN 1 CIN 2+ total CIN CIN total After review After review No review 60 (1 CIN2) Reviewed 63 Colposcopic byopsy CIN 1 CIN 2+ total CIN CIN total No review 138 (0 CIN2) Biopsy 182 Reviewed 44 Colposcopic byopsy CIN 1 CIN 2+ total CIN CIN total After review After review No review 79 (2 CIN2) Reviewed 178 Colposcopic byopsy CIN 1 CIN 2+ total CIN CIN total No review 98 (0 CIN2) Biopsy 137 Reviewed 39 Colposcopic byopsy CIN 1 CIN 2+ total CIN CIN total After review No review 413 (12 CIN2) Reviewed 374 Colposcopic byopsy CIN 1 CIN 2+ total CIN CIN total

30 Table. Number of biopsies and CIN2+ after revision, Sensitivity, Specificity and Probability of unnecessary treatment according to the HPV and cytology results that referred the woman for colposcopy. Cytology and HPV results HPV result Cytology result Number of biopsies N of cases reviewed N of CIN2+ after review Sensitivity (%) 95% CI Specificity (%) 95% CI Probability that the CIN2+ diagnosis was false (%) 95% CI no HPV test overall , , , ASCUS , , , L-SIL , , , HPV+ no test , , , overall HPV+cytology , , , cytology normal , , , ASCUS , , , L-SIL , , , HPV- overall ,7-98, , ASCUS ,0-99, ,5 - L-SIL ,0-97, ,8 -

31 CONCLUSIONI IN UN PROGRAMMA DI SCREENING IL BASSO VPP DELLE CATEGORIE DIAGNOSTICHE INVIATE ALLA COLPOSCOPIA HA DELLE CONSEGUENZE COSTI TRATTAMENTO NON NECESSARIO CARICO DI LAVORO COLPOSCOPIA

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